Патент на изобретение №2349919

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕСТЕНОЗА СТЕНТОВ В КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЯХ В РАННИЕ СРОКИ ПОСЛЕ ЭНДОВАСКУЛЯРНОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, ангиологии, кардиохирургии, реабилитологии. Для осуществления способа прогнозирования рестеноза стентов в коронарных артериях в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда оценивают иммунный воспалительный ответ путем определения динамики экспрессии цитокина ИЛ-1. Для этого определяют его концентрацию до и через сутки после стентирования. И при повышении в крови уровня ИЛ-1 через сутки после эндоваскулярной реваскуляризации на 25% прогнозируют рестеноз стентов в коронарных артериях. Предлагаемый способ позволяет прогнозировать развитие рестеноза внутри стента на ранних стадиях прогрессирования заболевания. 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”after coronary angioplasty on heart rate variability responses. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2002 Apr.; 7 (2), p.106-130. PMID: 12049681 [PubMed – indexed for MEDLINE]. ZHANG Q et al Neointimal hyperplasia persists at six months after sirolimus-eluting stent implantation in diabetic porcine. Cardiovasc Diabetol. 2007 Jun 5; 6: 16. PMID: 17550588 [PubMed – indexed for MEDLINE].

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, ангиологии, кардиохирургии, реабилитологии, трансплантологии.

Известен способ диагностики рестеноза коронарных стентов у больных, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию миокарда, со стабильным течением ИБС до вмешательства, основанный на изучении концентрации провоспалительных (ИЛ-6, ФНО) и антивоспалительного (ИЛ-10) цитокинов до операции и через 9 мес после нее на фоне терапии неселективными -адреноблокаторами, плавиксом, аспирином и статинами (симвастатин, аторвастатин) [1].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и по достигаемому клинико-ангиологическому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является то, что он не дает возможности определения предикторов развития пролиферативной обструкции стента (рестеноза) в ранние сроки после вмешательства, развившейся на основе иммунной воспалительной реакции гиперчувствительного типа.

Задача изобретения – оценка динамики пре- и постпроцедуральных уровней в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО для улучшения стратификации риска коронарного рестеноза у больных ИБС через сутки после успешного стентирования венечных артерий.

Поставленная задача решается путем ранней диагностики высокой экспрессии и динамики концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1 перед стентированием и дополнительно через сутки после эндоваскулярного вмешательства на фоне терапии ₁₁₂-адреноблокатором нового поколения акридилолом (с дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами), аспирином, плавиксом и статинами. Рестеноз стентов в коронарных артериях прогнозируют в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации при повышении в крови через 24 часа уровня ИЛ-1 на 25% (р=0,04) (таблица). Изменение концентрации других исследованных цитокинов – ИЛ-6 и ФНО, оцененное через сутки после вмешательства, достоверно не позволяет характеризовать наступление конечной точки исследования: развитие рестеноза стентов коронарных артерий.

Новым в предлагаемом способе является определение особенностей динамики иммунного воспалительного ответа с оценкой реакции гиперчувствительного типа по экспрессии провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО) в крови у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда через сутки после успешного вмешательства, на основании чего прогнозируют рестенозирование коронарных стентов.

Предложенный способ прогнозирования рестеноза внутри коронарных стентов основан на том, что на фоне имеющейся гиперцитокинемии, отражающей хроническое иммунное воспаление при атеросклерозе, и вследствие нарушения целостности эндотелия в период проведения ангиопластики и/или стентирования целевой стенозированной коронарной артерии, развивается местная реакция на повреждение, активизирующая персистирующее воспаление, при котором усиливается экспрессия цитокинов, иммунокомпетентных клеток, включая моноциты, макрофаги, эндотелиоциты, Т-лимфоциты [2, 3]. Роль медиаторов воспаления в патогенезе стенозирующего коронарного атеросклероза активно обсуждается среди кардиологов, кардиохирургов и патофизиологов. При этом конкретные механизмы атеросклеротического поражения коронарного русла остаются недостаточно ясными, хотя в эксперименте доказано, что в момент стентирования КА происходит значительное увеличение продукции локального ИЛ-1, ассоциируемого с развитием гиперплазии неоинтимы и чрезмерной активизацией неоинтимального апоптоза и последующей гиперпролиферации внутри стента [4, 5]. Все это стимулирует у некоторых больных развитие клеточно-пролиферативных реакций как в локусе имплантированного стента непосредственно после вмешательства, так и системного характера по типу реакции гиперчувствительного типа, развивающейся в отдаленные сроки после эндоваскулярной реваскуляризации, тем самым, повышая риск развития коронарного рестеноза [6].

Таким образом, динамика концентрации в крови провоспалительного цитокина ИЛ-1, оцененная через 24 часа после стентирования коронарных артерий в комбинации с клинико-ангиологическим мониторингом состояния коронарного кровообращения, может являться ранним предиктором проявления клинических признаков рестеноза внутри стента. Это позволяет подойти к решению следующих задач:

– оценить степень риска рестеноза внутри стента еще на ранних стадиях после процедуры эндоваскулярной реваскуляризации и назначить соответствующую профилактическую терапию, направленную на ингибирование воспалительного гиперчувствительного иммунного ответа;

– оценить динамику развития и характер коронарной недостаточности с помощью неинвазивного метода диагностики;

– оптимизировать тактику длительного проспективного наблюдения за больными, подвергшимися инвазивным вмешательствам на коронарных артериях, за счет ранней диагностики иммунологических маркеров повышенного риска развития рестенозов.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.

Исходя из вышеизложенного следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”. Способ осуществляется следующим образом.

Концентрацию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО определяют исходно перед стентированием и дополнительно через сутки после вмешательства. Рестеноз стентов в коронарных артериях прогнозируют при повышении в крови через сутки после эндоваскулярной реваскуляризации уровня ИЛ-1 на 25% (р=0,04). Динамика уровней ИЛ-6 и ФНО при этом не является значимой.

Анализ проводился проспективно на последовательно формируемой выборке пациентов: все пациенты (n=68), включенные в исследование через 12-24 мес после стентирования, были рандомизированы в 2 группы. В 1-ю группу (n=30) вошли пациенты с рецидивом стенокардии на момент контрольного обследования, во 2-ю группу – 38 больных ИБС без рецидива коронарной недостаточности. В свою очередь, группа больных с рецидивом стенокардии была разделена на 2 подгруппы. Подгруппу 1а составили 18 больных с ангиографически документированным рестенозом в месте ранее имплантированного стента, 1б (n=12) – пациенты, причиной рецидива стенокардии у которых являлось прогрессирование атеросклероза в нативных (ранее интактных) коронарных артериях.

Рестенозом считали стеноз внутри или по краям стента >50%. Сужения другой локализации, ставшие гемодинамически значимыми к контрольному сроку наблюдения, рассматривали как прогрессирование атеросклероза, не связанное с ранее выполненным стентированием целевой КА.

Критериями исключения из исследования были: острый инфаркт миокарда и последующие 7 дней его течения, атеросклеротическое поражение основного ствола ЛКА, ФВ ЛЖ менее 25%, хроническая застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (креатинин >180 ммоль/л); стойкая неврологическая симптоматика после ОНМК.

Все пациенты до вмешательства и в последующие 3 мес после него получали аспирин в дозе 250 мг/сут в сочетании с плавиксом 250 мг/сут, современный ₁₁₂-адреноблокатор акридилол в средней дозе 25 мг/сут. Холестеринснижающая терапия симвастатином в дозе 10-20 мг назначалась всем обследуемым.

Содержание провоспалительных цитокинов в венозной крови натощак определяли иммуноферментным методом с использованием диагностических тест-систем фирм «Протеиновый контур» и «Цитокин» Россия препроцедурально (исходно), через 1 сутки и при контрольном обследовании после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Нормальными, согласно рекомендациям фирм-производителей данных тест-систем, уровни цитокинов считались: ИЛ-1 <50 нг/мл, ИЛ-6 <5 нг/мл, ФНО <50 нг/мл. Концентрация ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО исследовалась с помощью иммуноферментного анализатора АИФЦ-6001С.

Исходно уровень ИЛ-1 по группам колебался от 12,5 до 171,9 нг/мл и составил 25,0, 25,0 и 27,13 нг/мл соответственно (таблица). Через 24 часа концентрация ИЛ-1 в группе с рестенозом на 25% превышала исходный уровень (р=0,04), тогда как в 1б и 2 группах он изменился на (+17,6%) и (-7,9%) соответственно не достоверно. Концентрация в крови ИЛ-6 и ФНО на этапах наблюдения не имела значительных межгрупповых различий.

Статистический анализ полученных данных проводили при помощи пакета программ STATISTICA for Windows 5.0 (StstSoft, Inc.). Количественные данные представлены в виде Медианы (Me), а также верхнего и нижнего квартилей (LQ; UQ).

ПРИМЕР

Больной О., 50 л., (история болезни №2555) обследован в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, 27.01.01 г. по поводу стенозирующего коронарного атеросклероза (ПКА 2 стеноза в ср/3 70 и 75%) успешно выполнено стентирование (стент VC_BX) стенозированной ПКА без остаточного стенозирования. Исходно уровень ИЛ-1 достигал 177 нкг/мл,

Таблица Динамика показателей цитокинов на этапах проспективного наблюдения (через сутки и через 18 мес.после вмешательства) у больных 1а (с рестенозом стента), 1б (без ангиографического рестеноза) и 2-й (без рецидива стенокардии) групп

Показатель, нкг/мл

1а группа (n=16) рестеноз стента

1б группа (n=12) прогрессирование атеросклероза

2 группа (n=34) без рецидива стенокардии

абс.

%

абс.

%

абс.

%

1-2

1-3

2-3

1-2

1-3

2-3

1-2

1-3

2-3

ИЛ-1

исх.

1

25,0 (6,59; 76,31)

+25*

25,0 (12,5; 50,31)

+17,6

27,13 (12,5; 50,0)

-7,9

через 24 ч

2

31,25 (12,5; 309,6)

+33,3

29,4 (12,5; 37,5)

-10,6

25,0 (12,5; 37,04)

-25,6

через 18 мес

3

37,5 (12,5; 313,0)

+20

22,34 (6,4; 59,69)

-24

20,18 (4,21; 47,36)

-19,3

ИЛ-6

исх.

1

12,5 (9,99; 20,5)

-4

18,75 (3,808; 25,95)

-29,3

12,0 (5,43; 23,5)

-35,5

через 24 ч

2

12,0 (1,55; 15,81)

+56,8 х*

13,25 (0,38; 19,5)

-12,5

7,74 (4,38; 13,5)

-59,6 xx

через 18 мес

3

19,16 (6,089; 31,94)

+59,7

16,4*# (9,84; 20,75)

+23,7

4,85 (2,76; 13,3)

-37,3

ФНО

исх.

1

88,47 (47,57; 209,1)

-27,4

73,18 (20,25; 146,4)

-26,9

50,22 (30,95;98,59)

+4,1

через 24 ч

2

64,22 (45,68; 189,9)

+10*

53,52 (0,07; 121,7)

+58#*

52,29 (31,22; 118,4)

-17,1

через 18 мес

3

97,29 (40,89; 317,9)

+51,5

115,65 (35,51; 124,1)

+116

41,65 (19,23; 83,0)

-20,3

Примечание: достоверность различий * – между группами 1 и 2 (р<0,05); # – между 1а и 1б группами (р<0,05); * – внутригрупповые различия

через 24 ч после процедуры возрос на 86,9% (до 330,9 нкг/мл). При этом концентрация в крови ИЛ-6 и ФНО через сутки после стентирования достоверно не изменялась. После выполнения вмешательства отмечалось улучшение самочувствия. Рецидив стенокардии имел место через 14 мес после вмешательства. Повторное обследование в апреле 2002 г. При анализе уровня провоспалительных цитокинов отмечено повышение ИЛ-1 на 76,8%, ИЛ-6 на 37,9%, а ФНО на 45,8%. По данным контрольной коронарографии выявлено сужения просвета стента ПКА до 70%, по поводу чего осуществлялась успешная баллонная ангиопластика стента, прогрессирования коронарного атеросклероза не отмечено.

Больной Т., 46 л., история болезни №3088. 15.06.04 г. По поводу однососудистого атеросклеротического поражения (ПНА пр/3 75%) выполнена баллонная ангиопластика и стентирование (Cypher) без резидуального стеноза. Исходно концентрация в крови ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО составляла 29,7, 3,2 и 46,8 нкг/мл. Через 24 ч было отмечено снижение уровней исследуемых цитокинов на 3,4, 46,9 и 28,8% соответственно. Через 11 мес после вмешательства пациент был госпитализирован в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН с целью контрольного обследования в связи с наличием нетипичного болевого синдрома в прекардиальной обл. Признаков рестенозирования стента или прогрессирования атеросклероза при повторной ангиографии не диагностировано. Также не отмечалось и значимой динамики цитокинов: ИЛ-1 составил 22,4 (-24,6%) нкг/мл, ИЛ-6 – 3,3 (+3%) нкг/мл, ФНО – 35 (-25,2%) нкг/мл.

Предлагаемый способ применен у 68 пациентов и позволяет выявить признаки прогрессирования коронарного атеросклероза и рестеноза внутри стента у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, путем изучения изменений динамики концентрации медиаторов воспаления в крови уже через сутки после вмешательства.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Наумов В.Г., Сумароков А.Б., Ежов М.В. и соавт. Показатели хронического воспаления у больных ишемической болезнью сердца при развитии рестеноза в коронарном стенте. Кардиология 2005: 1; 14-17.

2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for 1990s. Nature 1993; 362: 801-809.

3. Schillinger M., Exner M., Mlekusch W et al. Acute-phase response after stent implantation in the carotid artery: association with 6-month in-stent restenosis. Radiology 2003; 227: 516-21.

4. Gyongyosi M., Sperker W., Csonka C. et al. Inhibition of interleukin-1 convertase is associated with decrease of neointimal hyperplasia after coronary artery stenting in pigs. Molecular and Cellular Biochemistry 2003; 249: 39-43.

5. Cooke J.P., Oka R.K. Does leptin cause vascular disease? Circulation 2002; 106: 1904-5.

6. Spagnolly L.G., Bonanno E., Mauriello A. et al. Multicenter inflammation in epicardial coronary artery of patients dying of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1579-1588.

Формула изобретения

Способ прогнозирования рестеноза стентов в коронарных артериях после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, включающий определение цитокинов в крови до и после операции, отличающийся тем, что определяют динамику экспрессии цитокина ИЛ-1, путем определения его концентрации до и через сутки после стентирования, и при повышении в крови уровня ИЛ-1 через сутки после эндоваскулярной реваскуляризации на 25% прогнозируют рестеноз стентов в коронарных артериях.