Патент на изобретение №2348625

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2348625

(13)

(51) МПК

C07D333/38 (2006.01)
C07D409/12 (2006.01)
A61K31/381 (2006.01)
A61P35/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 08.09.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2005122447/04, 15.12.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

15.12.2003

(30) Конвенционный приоритет:

16.12.2002 EP 02028038.4

(43) Дата публикации заявки: 27.05.2006

(46) Опубликовано: 10.03.2009

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
US, 5369108, 29.11.1994. WO, 01/38322, 31.05.2001.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

18.07.2005

(86) Заявка PCT:

EP 03/14235 (15.12.2003)

(87) Публикация PCT:

WO 2004/054999 (01.07.2004)

Адрес для переписки:

101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. № 11

(72) Автор(ы):

ГРОССМАНН Адельберт (DE),
ХЕРТИНГ Франк (DE),
КЁРНЕР Маттиас (DE),
КЮНКЕЛЕ Клаус-Петер (DE),
ЛИМБЕРГ Аня (DE),
МУНДИГЛЬ Олаф (DE),
ТИБЕС Ульрих (DE)

(73) Патентообладатель(и):

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

(54) ЭНАНТИОМЕРЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОФЕНГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГДАЦ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к энантиомерам производных тиофенгидроксамовой кислоты общей формулы I и их физиологически приемлемым солям.

в которой Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, выбранную из тиофена, морфолина, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 раза галогеном, фенилом, алкилом, -О-алкилом, -ОН; R1 означает водород, фенил или алкил; R1 совместно с Ar-группой образует тетрагидронафталиновый или индановый цикл; R2 представляет собой водород или алкил; и их физиологически приемлемые соли. Соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов гистондезацетилазы (ГДАЦ) при получении лекарственного средства для лечения новообразований гемопоэтической и лимфатической системы. 2 н. и 27 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. (R)- и (S)-Энантиомеры соединений формулы I

в которой

Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, выбранную из тиофена, морфолина, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 раза галогеном, фенилом, алкилом, -О-алкилом, -ОН;

R1 означает водород, фенил или алкил либо

R1 совместно с Ar-группой образует тетрагидронафталиновый или индановый цикл;

R2 представляет собой водород или алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

2. (R)- и (S)-Энантиомеры по п.1, в которых

Ar означает арильную или тиофен-2-иловую группу, необязательно замещенную 1 или 2 раза галогеном, фенилом, алкилом, -О-алкилом, -ОН;

R1 представляет собой водород или алкил, R2 представляет собой алкил или водород;

и их физиологически приемлемые соли.

3. (R)-Энантиомеры по п.1 или 2, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-тиофен-2-ил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(5-метил-тиофен-2-ил)-этил]-амид} или

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-бифенил-4-ил-этил)-амид].

4. (S)-Энантиомер по п.1 или 2, представляющие собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-тиофен-2-ил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(5-метил-тиофен-2-ил)-этил]-амид} или

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-бифенил-4-ил-этил)-амид].

5. (R)- или (S)-Энантиомеры по п.1 или 2, в которых

Ar представляет собой фенил, один раз замещенный галогеном, алкилом, -О-алкилом, -ОН;

R1 представляет собой водород или алкил;

R2 представляет собой водород;

и их физиологически приемлемые соли.

6. (R)-Энантиомеры по п.5, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-р-толил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-фтор-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-хлор-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-бром-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(3-метокси-фенил)-этил]-амид},

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(4-метокси-фенил)-этил]-амид},

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-амид},

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-трет-бутил-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-амид},

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(3-амино-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(2-амино-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-этил-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-этокси-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-карбамоил-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид, или

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-({1-[4-(3-метил-бутилкарбамоил)-фенил]-этил}-амид).

7. (S)-Энантиомеры по п.5, представляющие собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-р-толил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-фтор-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-хлор-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-бром-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(3-метокси-фенил)-этил]-амид},

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(4-метокси-фенил)-этил]-амид},

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-амид},

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-трет-бутил-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-амид},

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(3-амино-фенил)-этил]-амид} 5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(2-амино-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-этил-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-этокси-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-карбамоил-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид или

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-({1-[4-(3-метил-бутилкарбамоил)-фенил]-этил}-амид).

8. (R)- и (S)-Энантиомеры по п.1 или 2, в которых

Ar представляет собой фенил;

R1 представляет собой фенил или алкил,

R2 представляет собой водород или алкил; и их физиологически приемлемые соли.

9. (R)-Энантиомер по п.8, представляющий собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-этил)-амид].

10. (R)-Энантиомеры по п.8, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-пропил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-гидрокси-1-фенил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(3-гидрокси-1-фенил-пропил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-метокси-1-фенил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-[(2-диметиламино-1-фенил-этил)-амид]5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-2-пирролидин-1-ил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-морфолин-4-ил-1-фенил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-[(1,2-дифенил-этил)-амид]5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-пентил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-бутил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-метил-1-фенил-пропил)-амид] или

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(3-метил-1-фенил-бутил)-амид].

11. (S)-энантиомер по п.8, представляющий собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-этил)-амид].

12. (S)-Энантиомеры по п.8, представляющие собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-пропил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-гидрокси-1-фенил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(3-гидрокси-1-фенил-пропил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-метокси-1-фенил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-[(2-диметиламино-1-фенил-этил)-амид]5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-2-пирролидин-1-ил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-морфолин-4-ил-1-фенил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-[(1,2-дифенил-этил)-амид]5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-пентил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фенил-бутил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(2-метил-1-фенил-пропил)-амид] или

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(3-метил-1-фенил-бутил)-амид].

13. (R)- и (S)-Энантиомеры по п.1 или 2, в которых Ar представляет собой нафтил;

R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

14. (R)-Энантиомеры по п.13, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-нафталин-1-ил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-нафталин-2-ил-этил)-амид].

15. (S)-Энантиомеры по п.13, представляющие собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-нафталин-1-ил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-нафталин-2-ил-этил)-амид].

16. Соединение по п.1, в котором

Ar и R1 совместно образуют тетрагидронафталинил или инданил,

R2 представляет собой водород;

и их физиологически приемлемые соли.

17. (R)-Энантиомеры по п.16, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-индан-1-иламид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-амид].

18. (S)-Энантиомеры по п.16, представляющие собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-индан-1-иламид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-амид].

19. Соединение по п.1, в котором

Ar представляет собой

гетероарильную группу, выбранную из тиофена, морфолина, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 раза галогеном, фенилом, алкилом, -О-алкилом, -ОН;

R1 представляет собой водород, фенил или алкил или

R1 совместно с Ar-группой формирует тетрагидронафталиновый или индановый цикл;

R2 представляет собой водород или алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

20. Соединение по п.19, в котором Ar представляет собой

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

21. Соединение по п.19, в котором

Ar представляет собой бензофуран-2-ил; изоксазол-3-ил; фуран-2-ил, которые могут быть незамещенными или замещенным 1 или 2 раза фенилом или алкилом;

R1 представляет собой водород и

R2 представляет собой алкил;

и их физиологически приемлемые соли.

22. (R)-Энантиомеры по п.21, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-[(1-бензофуран-2-ил-этил)-амид]5-гидроксиамид,

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(5-фенил-изоксазол-3-ил)-этил]-амид},

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-пиридин-2-ил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фуран-2-ил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-пиридин-3-ил-этил)-амид],

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-этил]-амид} или

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-пиридин-4-ил-этил)-амид].

23. (S)-Энантиомеры по п.21, представляющие собой

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-[(1-бензофуран-2-ил-этил)-амид]5-гидроксиамид,

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(5-фенил-изоксазол-3-ил)-этил]-амид},

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-пиридин-2-ил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-фуран-2-ил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-пиридин-3-ил-этил)-амид],

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-{[1-(1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-этил]-амид} или

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-гидроксиамид 5-[(1-пиридин-4-ил-этил)-амид].

24. (R)- и (S)-Энантиомеры по п.1, представляющие собой

(R)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{ [1 -(4-фенокси-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид и

(S)-тиофен-2,5-дикарбоновая кислота 2-{[1-(4-фенокси-фенил)-этил]-амид}5-гидроксиамид.

25. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении гистондезацетилазы, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-24 в качестве активных ингредиентов вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами.

26. Лекарственное средство по п.25 для ингибирования пролиферации опухолевых клеток посредством индукции ацетилирования гистонов в опухолевой клетке.

27. Лекарственное средство по п.25 для лечения рака.

28. Лекарственное средство по п.25 для лечения новообразований гемопоэтической и лимфатической системы.

29. Лекарственное средство по п.25 для лечения рака толстой кишки, молочной железы, легкого, простаты, прямой кишки, желудка, мочевого пузыря, поджелудочной железы или яичников.

Categories: BD_2348000-2348999