Патент на изобретение №2348616
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) НОВЫЕ ПИПЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ХЕМОКИНОВ (CCR)
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O)2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН2S(O)2(С1-4алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил, С1-4фторалкил, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, C1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2(С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О)2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH2CO2H или ОСН2СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF3, SCF3, нитро, S(С1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(С1-4алкил)2, NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O)2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям формулы (I), к способу получения соединений по любому из п.п.1-12, а также к фармацевтической композиции. Технический результат – получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов (CCR). 4 н. и 12 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, C1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил и R3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из: 2-оксотиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(О)2С(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксооксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН2S(O)2(С1-4алкил) по положению 4; 1H-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил, С1-4фторалкил, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2(С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу CH2S(O)2(C1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1Н-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН2CO2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу CO2Н, СН2CO2Н или OCH2CO2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(C1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2NH(С1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С1-4алкокси, С1-4фторалкилом, OCF3, SCF3, нитро, S(C1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(C1-4алкил)2, NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O)2(С1-4алкил); или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя из галогена, циано или С1-4алкила. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним хлоро или метилом и возможно дополнительно замещенный фторо. 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R1 представляет собой 3,4-дихлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 3-метил-2,4-дихлорфенил, 2-метил-3,4-дихлорфенил или 2-метил-3-хлор-4-цианофенил. 5. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 представляет собой водород. 6. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 имеет гетероциклильное кольцо, которое представляет собой фурил, тиенил, пирролил, 2,5-дигидропирролил, тиазолил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил. 7. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 имеет гетероциклильное кольцо, которое возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2NH(С1-4алкил). 8. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 представляет собой: 2-оксооксазол-5-ил, имеющий С1-4фторалкил, фенильную группу или гетероциклильную группу по положению 4, причем фенильное и гетероциклильное кольцо возможно замещены, как изложено в п.1; 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, имеющий С1-4алкил, С1-4фторалкил, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил или С1-4фторалкил), N(С1-4алкил)S(O)2(C1-4алкил) или фенильную группу по положению 5; или 6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ил, имеющий С1-4фторалкил или циано по положению 2 или положению 5. 9. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 представляет собой: 2-оксотиазол-5-ил, имеющий CF3 или C2F5 по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, имеющий CF3, C2F5, SCF3, SCH2CF3 или SC2F5 no положению 5; или 6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ил, имеющий CF3 или C2F5 по положению 2. 10. Соединение формулы (I) по п.9, где R3 представляет собой 2-оксо-тиазол-5-ил, имеющий CF3 или C2F5 по положению 4, или его фармацевтически приемлемая соль. 11. Соединение формулы (I) по п.1, где 2-гидроксигруппа имеет стереохимию, показанную ниже:
12. Соединение формулы (I), которое представляет собой: N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; 5-Бром-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2,3-дигидро-2-оксо-4-(трифторметил)-5-тиазолкарбоксамид; N-{(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2S)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; 5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; 5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; 5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; 5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2,6-диоксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид; 5-Циано-2-циклопропил-N-[(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил]-1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинкарбоксамид; 5-Циано-2-циклопропил-N-[(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-З-метилфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил]-1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинкарбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-[(метилсульфонил)амино]-4-(трифторметил)никотинамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-[(2,2,2-трифторэтил)тио]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; 4-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-амино)-карбонил]-1-нафтойную кислоту; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(4-Хлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; [5-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]-2-оксо-4-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил]уксусную кислоту; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2S)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2S)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-изопропил-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(пентафторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(метилтио)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-[метил(метилсульфонил)амино]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид; N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид; 2-Хлор-5-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]бензойную кислоту; 4-Хлор-3-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]бензойную кислоту; 4-Хлор-3-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)-2-оксоэтокси]бензойную кислоту; {2-Хлор-5-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]фенокси}уксусную кислоту; 3-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)-2-оксоэтокси]бензойную кислоту, или {3-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]фенокси}уксусную кислоту; или его фармацевтически приемлемая соль. 13. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где R1 и R2 являются такими, как определено в п.1, с соединением формулы (III)
где L1 представляет собой уходящую группу и R3 является таким, как определено в п.1, в присутствии основания, возможно в присутствии агента сочетания. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов (CCR), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель для него. 15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12 для применения в лечении болезненных состояний, опосредованных рецептором CCR3. 16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для применения в лечении болезненных состояний, опосредованных рецептором CCR3.
|
||||||||||||||||||||||||||
