|
(21), (22) Заявка: 2006130686/04, 31.01.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
31.01.2005
(30) Конвенционный приоритет:
02.02.2004 SE 0400208-5
(43) Дата публикации заявки: 10.03.2008
(46) Опубликовано: 10.03.2009
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске:
WO 03068743 А1, 21.08.2003. WO 0162728 А1, 30.08.2001. WO 0162729 А1, 30.08.2001. WO 0220484 А1, 14.03.2002. WO 0230899 А1, 18.04.2002. RU 2089547 С1, 10.09.1997.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
04.09.2006
(86) Заявка PCT:
SE 2005/000110 (31.01.2005)
(87) Публикация PCT:
WO 2005/073192 (11.08.2005)
Адрес для переписки:
191036, Санкт-Петербург, а/я 24, “НЕВИНПАТ”, пат.пов. А.В.Поликарпову
|
(72) Автор(ы):
АЛЬКАРАЗ Лилиан (GB), КЕЙДЖ Питер (GB), ФЕРБЕР Марк (GB), КИНЧИН Элизабет (GB), ЛУКХЕРСТ Кристофер (GB), РИГБИ Эрон (GB)
(73) Патентообладатель(и):
АстраЗенека АБ (SE)
|
(54) НОВЫЕ ПИПЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ХЕМОКИНОВ (CCR)
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O)2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН2S(O)2(С1-4алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил, С1-4фторалкил, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, C1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2(С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О)2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH2CO2H или ОСН2СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF3, SCF3, нитро, S(С1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(С1-4алкил)2, NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O)2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям формулы (I), к способу получения соединений по любому из п.п.1-12, а также к фармацевтической композиции. Технический результат – получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов (CCR). 4 н. и 12 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                              
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)

где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, C1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом;
R2 представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил и
R3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из:
2-оксотиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(О)2С(С1-4алкил) по положению 4;
2-оксооксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН2S(O)2(С1-4алкил) по положению 4;
1H-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил, С1-4фторалкил, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2(С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу CH2S(O)2(C1-4алкил) по положению 5;
4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2;
2,6-диоксо-1Н-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца;
6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца;
6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН2CO2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца;
2Н-тетразол-5-ила;
группу CO2Н, СН2CO2Н или OCH2CO2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или
группу NHS(O)2(C1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце;
или, где возможно, их таутомер;
там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2NH(С1-4алкил);
там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С1-4алкокси, С1-4фторалкилом, OCF3, SCF3, нитро, S(C1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(C1-4алкил)2, NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O)2(С1-4алкил);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя из галогена, циано или С1-4алкила.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним хлоро или метилом и возможно дополнительно замещенный фторо.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R1 представляет собой 3,4-дихлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 3-метил-2,4-дихлорфенил, 2-метил-3,4-дихлорфенил или 2-метил-3-хлор-4-цианофенил.
5. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 представляет собой водород.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 имеет гетероциклильное кольцо, которое представляет собой фурил, тиенил, пирролил, 2,5-дигидропирролил, тиазолил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, пиридинил или пиримидинил.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 имеет гетероциклильное кольцо, которое возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O)2(С1-4алкил) или S(O)2NH(С1-4алкил).
8. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 представляет собой:
2-оксооксазол-5-ил, имеющий С1-4фторалкил, фенильную группу или гетероциклильную группу по положению 4, причем фенильное и гетероциклильное кольцо возможно замещены, как изложено в п.1;
1Н-1,2,3-триазол-4-ил, имеющий С1-4алкил, С1-4фторалкил, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил или С1-4фторалкил), N(С1-4алкил)S(O)2(C1-4алкил) или фенильную группу по положению 5; или
6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ил, имеющий С1-4фторалкил или циано по положению 2 или положению 5.
9. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 представляет собой:
2-оксотиазол-5-ил, имеющий CF3 или C2F5 по положению 4;
1Н-1,2,3-триазол-4-ил, имеющий CF3, C2F5, SCF3, SCH2CF3 или SC2F5 no положению 5; или
6-оксо-1H-1,6-дигидропиридин-3-ил, имеющий CF3 или C2F5 по положению 2.
10. Соединение формулы (I) по п.9, где R3 представляет собой 2-оксо-тиазол-5-ил, имеющий CF3 или C2F5 по положению 4, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение формулы (I) по п.1, где 2-гидроксигруппа имеет стереохимию, показанную ниже:

12. Соединение формулы (I), которое представляет собой:
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-Бром-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2,3-дигидро-2-оксо-4-(трифторметил)-5-тиазолкарбоксамид;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2S)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(трифторметил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-Циано-N-{(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2,6-диоксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид;
5-Циано-2-циклопропил-N-[(2R)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил]-1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинкарбоксамид;
5-Циано-2-циклопропил-N-[(2R)-3-[4-(2,4-дихлор-З-метилфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил]-1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинкарбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-[(метилсульфонил)амино]-4-(трифторметил)никотинамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-[(2,2,2-трифторэтил)тио]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
4-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-амино)-карбонил]-1-нафтойную кислоту;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(4-Хлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
[5-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]-2-оксо-4-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил]уксусную кислоту;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2S)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-N-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2S)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-изопропил-N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-6-оксо-2-(пентафторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(метилтио)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-оксазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-[метил(метилсульфонил)амино]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-циано-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-{(2R)-3-[4-(3-Хлор-4-цианофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-5-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
2-Хлор-5-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]бензойную кислоту;
4-Хлор-3-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]бензойную кислоту;
4-Хлор-3-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)-2-оксоэтокси]бензойную кислоту;
{2-Хлор-5-[({(2R)-3-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]фенокси}уксусную кислоту;
3-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)-2-оксоэтокси]бензойную кислоту, или
{3-[({(2R)-3-[4-(3,4-Дихлор-2-метилфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]фенокси}уксусную кислоту;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий взаимодействие соединения формулы (II)

где R1 и R2 являются такими, как определено в п.1,
с соединением формулы (III)

где L1 представляет собой уходящую группу и R3 является таким, как определено в п.1,
в присутствии основания, возможно в присутствии агента сочетания.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов (CCR), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель для него.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12 для применения в лечении болезненных состояний, опосредованных рецептором CCR3.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для применения в лечении болезненных состояний, опосредованных рецептором CCR3.
|
|