Патент на изобретение №2162699
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ВОДНО-ДИСПЕРСНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИВЕРМЕКТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКТО- И ЭНДОПАРАЗИТОЗОВ
(57) Реферат: Изобретение относится к области ветеринарии и медицины. Препарат содержит в качестве растворителя воду, диметиламид или пропиленгликоль, или глицероформаль как сорастворитель, поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатно-цитратный буфер и дополнительно витамин Е (токоферол) при следующем содержании компонентов (мас.%): активнодействующее вещество – 0,1-7,5; сорастворитель – 10-60; мицеллообразующий агент (ПАВ) – 4-20; консервант – 0,5-2,0; фосфатно-цитратный буфер рН 6-7 – до 0,9, витамин Е – 0,7-7,0, вода дистиллированная – остальное. Создана лекарственная форма ивермектина, удобная в применении, нетоксичная в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, достаточной для полного излечения после однократной инъекции препарата. 2 табл. Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения эндо- и эктопаразитозов. Ивермектин – 22,23-дигидро производное авермектина B1, макроциклического лактона, который получают микробиологическим синтезом. Известны безводные инъекционные лекарственные формы ивермектина (Ivermectin& Abamectm.WC Campbell eds. Springer Verlag., 1989), содержащие в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирролидон, при следующих соотношениях компонентов, мас.%: Ивермектин или авермектин – 0,1-7,5 Пропиленгликоль – 50-90 Глицероформаль – 10-50 Поливинилпирролидон – 0-5 Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывают раздражение и опухоль в месте инъекции, являются токсичными (присутствие неводных растворителей и преципитация ивермектина в тканях организма). К тому же курс лечения большинства паразитозов данными лекарственными формами ивермектина всегда состоит не менее чем из двух инъекций препарата, так как после одной инъекции эффективная концентрация ивермектина в тканях организма поддерживается в течение 7-9 дней, а этого недостаточно для полного выздоровления. Полный курс развития большинства паразитов при оптимальных условиях составляет 14-20 дней, препарат не действует на яйца паразитов (Ф. А. Волков, В.А. Апалькин. Ивермектины в ветеринарии, Новосибирск, 1995). Прототипом данного изобретения является патент США N 4389397, МПК A 61 K 31/70, “Раствор ивермектина в воде”. В этом патенте заявлена стабилизированная водная (мицеллярная) лекарственная форма авермектина или ивермектина в концентрации от 0,1% до 7,5% вес/объем, содержащая следующие вспомогательные компоненты: – поверхностно-активное вещество – твин 80 или полиоксоэтиленсорбит моностеарат или полиоксоэтиленсорбит моноизостеарат в концентрации от 0,5% до 25% вес/объем; – сорастворитель (стабилизатор действующего вещества) – глицероформаль или глицерин, или пропиленгликоль в концентрации от 10% до 60% вес/объем; – консервант – бензиловый спирт или парабен в концентрации от 1% до 5% вес/объем. Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией ивермектина в крови в первые часы после введения. По эффективной концентрации эта лекарственная форма идентична препарату с неводными растворителями. Задача данного изобретения – создание лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, нетоксичной в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, достаточной для полного излечения после однократной инъекции препарата. Сущность изобретения заключается в том, что водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина или авермектина для лечения экто- и эндопаразитов, содержащая в качестве растворителя воду, диметиламид или пропиленгликоль, или глицероформаль как сорастворитель, поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатно-цитратный буфер, дополнительно содержит витамин E (токоферол) при следующем содержании компонентов (мас.%): Активнодействующее вещество – 0,1 – 7,5 Сорастворитель – 10 – 60 Мицеллообразующий агент (ПАВ) – 4 – 20 Консервант – 0,5 – 2,0 Фосфатно-цитратный буфер pH 6-7 – до 0,9 Витамин E – 0,7 – 7,0 Вода дистиллированная – Остальное Исследования метаболизма ивермектина в организме показали, что его деградация осуществляется монооксигеназной системой печени, после чего окисленные продукты в виде коньюгатов выводятся почками. (Ivermectin&Abamectin. WC Campbell eds. Springer Verlag., 1989). Этот процесс приводит к быстрому уменьшению эффективной концентрации ивермектина в организме и соответственно неполному излечению. Мы предполагаем, что скорость деградации ивермектина, переведенного в водно-дисперсную (мицеллярную) форму в печени, можно уменьшить путем введения токоферола (витамина E). Это явление использовано нами в данном изобретении. Способ приготовления Сорастворитель, ивермектин или авермектин, ПАВ, витамин E перемешивают до полного растворения при температуре 30 – 50oC. К полученному раствору добавляют буфер pH 6-7 c рассчитанным количеством воды. После полного смешения проводят контроль pH, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару. В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества (субстанции): Авермектин Ala и Alb; Авермектин Bla и Blb; Ивермектин (22,23-дигидро авермектин Bla и Blb); Мильбемицин. Примеры соотношений компонентов в мицеллярной лекарственной форме ивермектина. Во всех примерах ивермектин можно заменить вышеназванными субстанциями без изменения физико-химических и фармакологических свойств препарата. Пример N 1 Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов, мас.% Ивермектин – 1,0 Диметилацетамид – 40,0 Солютол – 14,0 Бензиловый спирт – 1,0 Витамин E – 4,0 Фосфатно-цитратный буфер, pH 6,5 – 0,09 Вода дистиллированная – Остальное Пример N 2 Приведена рецептура с максимальным количеством сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов, мас.%: Ивермектин или авермектин – 1,0 Диметилацетамид – 60,0 Солютол – 4,0 Бензиловый спирт – 0,5 Витамин E – 0,7 Фосфатно-цитратный буфер, pH 6,5 – 0,12 Вода дистиллированная – Остальное Увеличение количества сорастворителя до 60% влечет за собой уменьшение таких компонентов, как ПАВ, консервант и витамин E, ввиду неустойчивости водной дисперсии. При дальнейшем увеличении количества сорастворителя или увеличении других вышеназванных компонентов происходит разрушение мицелл (водной дисперсии) и расслоение жидкости. Пример N 3 Приведена рецептура с минимальным количеством сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов, мас.%: Ивермектин или авермектин – 1,0 Диметилацетамид – 10,0 Солютол – 20,0 Бензиловый спирт – 2,0 Витамин E – 7,0 Фосфатно-цитратный буфер, pH 6,5 – 0,2 Вода дистиллированная – Остальное В этом случае добавляют максимальное количество ПАВ, консерванта и антиоксиданта, т.к. при меньшем количестве этих компонентов водная дисперсия также становится неустойчивой. С другой стороны, дальнейшее увеличение вышеназванных компонентов приводит к резкому повышению вязкости лекарственной формы и, как следствие, невозможности проведения инъекций. Проведенные испытания показали, что уменьшение или увеличение компонентов в рецептуре приводит к качественному изменению свойств лекарственной формы. Проведены эксперименты с использованием в качестве ПАВ, сорастворителя и консерванта других перечисленных ранее веществ при тех же процентных соотношениях. При этом достигались практически идентичные результаты. Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность, влияние на организм повышенных доз препарата, а также время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы при эндо- и эктопаразитозах сельскохозяйственных животных по сравнению с прототипом и аналогом (см. табл. 1 и 2). Варианты заявленной лекарственной формы удобнее в применении, чем прототип и аналог – их можно вводить внутримышечно, что менее трудоемко, особенно у овец. При введении как подкожно, так и внутримышечно они не вызывают раздражения и местной реакции тканей. Терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы по сравнению с прототипом и аналогом при различных эндо- и эктопаразитозах крупного рогатого скота выше на 41,1-50,5%; овец – на 36,6-43,4% соответственно. Таким образом для достижения максимального терапевтического эффекта при однократном введении необходимо использовать дозу 1,5 мл на 50 кг веса тела. При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений в отличие от известных. Формула изобретения
Ивермектин или авермектин – 0,1 – 7,5 Сорастворитель – 10 – 60 Мицеллообразующий агент (ПАВ) – 4 – 20 Консервант – 0,5 – 2,0 Фосфатно-цитратный буфер pH – До 0,9 Витамин Е – 0,7 – 7,0 Вода дистиллированная – Остальное РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
