Патент на изобретение №2346945

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОЦИКЛИЛМЕТИЛБЕНЗАМИДОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ

(57) Реферат:

Описывается соединение общей формулы (I), в которой R обозначает атом водорода или винильную группу; n равно 1, Х обозначает группу формулы СН или атом азота, R₁ обозначает либо фенильную или нафтильную группу, либо циклогексильную группу, либо гетероарильную группу, R₂ обозначает либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и групп трифторметильной, алкильной, алкоксильной, фенилокси, гидрокси или группы общей формулы -NR₄R₅, SO₂NR₄R₅, или группы формулы -OCF₂O-, каждая из групп R₄ и R₅ обозначает атом водорода или алкильную группу, а также способ получения соединения общей формулы (I), лекарственное средство, фармацевтическая композиция. Соединения обладают особой активностью в качестве специфических ингибиторов переносчиков глицина GlyT1 и/или GlyT2 и поэтому находят применение в терапии различных заболеваний. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”(Salmo trutta) red blood cells. – J. Membr Biol. 1997 Jan 15; 155(2):113-9. BRUNNER H., BAUR M.A. Alpha-amino acid derivatives by enantioselective decarboxylation. – EUR. J. ORG. CHEM., 01.08.2003, p.2854-2862. RU 2172739 C2, 27.08.2001.

Объектом настоящего изобретения являются производные N-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии.

Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I)

в которой

R обозначает атом водорода или винильную группу;

n обозначает 0 или 1 или 2, если R обозначает атом водорода и n обозначает 1, если R обозначает винильную группу;

Х обозначает группу формулы СН или атом азота, если R обозначает атом водорода, и Х обозначает группу формулы СН, если R обозначает винильную группу;

R₁ обозначает или фенильную или нафтильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, групп (С₁-С₆)-алкильной, гидрокси и (С₁-С₆)-алкоксильной, прямых или разветвленных, трифторметильной группы, либо циклогексильную группу, либо гетероарильную группу, выбранную из групп тиенила, пиридинила, оксазолила, фуранила, тиазолила, хинолеинила и изохинолеинила;

R₂ обозначает либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и групп трифторметильной, (С₁-С₆)-алкильной, (С₁-С₆)-алкоксильной, тиенильной, фенилокси, гидрокси, меркапто, тио(С₁-С₆)-алкильной, циано или группы общей формулы -NR₄R₅, SO₂NR₄R₅, -SO₂-(С₁-С₆)-алкил, -SO₂-фенил, -CONR₄R₅, -COOR₇, -CO-(С₁-С₆)-алкил, -CO- фенил, -NHCOR₈, -NHSO₂-(С₁-С₆)-алкил, -NHSO₂-фенил и -NHSO₂NR₄R₅ или группы формулы -OCF₂O-, связанной с положениями 2 и 3 фенильной группы;

причем группы (С₁-С₆)-алкильная, (С₁-С₆)-алкоксильная, -SO₂-(С₁-С₆)-алкильная, -CO-(С₁-С₆)-алкильная и -NHSO₂-(С₁-С₆)-алкильная возможно замещены одной или несколькими группами R₃;

группы фенильная, -SO₂-фенильная, -CO-фенильная и -NHSO₂-фенильная возможно замещены группой R₆;

R₃ обозначает атом галогена, группу фенильную, (С₁-С₆)-алкоксильную, -NR₄R₅;

R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С₁-С₆)-алкильную группу или R₄ и R₅ образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл или морфолиновый цикл;

R₆ обозначает атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, группу циано, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)-алкильную или (С₁-С₆)-алкоксильную,

R₇ обозначает атом водорода или (С₁-С₆)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами R₃, или фенильную группу, возможно замещенную группой R_6;

R₈ обозначает (С₁-С₆)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами R₃, или (С₁-С₆)-алкоксильную группу, или фенильную группу, возможно замещенную группой R₆.

Из соединений общей формулы (I) выделяют ряд подгрупп предпочтительных соединений:

Группа 1: соединения конфигурации трео и общей формулы (I), в которой n обозначает 0 или 1;

Группа 2: соединения группы 1, в формуле которых Х обозначает группу формулы СН;

Группа 3: соединения группы 2, в формуле которых R обозначает атом водорода;

Группа 4: соединения группы 3, в формуле которых n обозначает 1;

Группа 5: соединения группы 4, в формуле которых R₁ обозначает возможно замещенную фенильную группу.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров. Таким образом, они могут иметь форму энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению. Более конкретно соединения формулы (I), в которых R=Н, могут иметь форму диастереоизомеров трео ((1S, 2S) и (1R,2R)) или эритро ((1S, 2S) и (1R,2R)), или чистых энантиомеров, или смеси таких изомеров.

Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения с кислотами относятся к изобретению.

Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, используемые, например, для очистки или получения соединений формулы (I), также относятся к изобретению. Соединения формулы (I) могут также быть в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также относятся к изобретению.

Соединения согласно изобретению обладают особой активностью в качестве специфических ингибиторов переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2.

Соединения формулы (I) можно получить способом, показанным на следующей схеме 1.

Схема 1

Согласно схеме 1 приводят во взаимодействие диамин общей формулы (II), в которой n, X, R и R₁ те же, которые определены выше, и активированную кислоту или хлорид кислоты общей формулы (III), в которой Y обозначает группу nucleofuge, такую как атом галогена, и R₂ тот же, который определен выше, применяя методы, известные специалисту.

Диамины общей формулы (II), в которой R=Н и n, X и R₁ те же, которые определены выше, можно получить способом, показанным на следующей схеме 2.

Схема 2

Приводят во взаимодействие кетон общей формулы (IV), в которой n, X и R₁ те же, которые определены выше, и бензилоксигидроксиламинхлоргидрат при температуре кипения пиридина с обратным холодильником и получают оксим общей формулы (IV).

Обе формы Z и E оксима можно разделить известными специалисту методами, такими как хроматография на колонке с силикагелем.

Оксим (V) предпочтительно в форме Z хлоргидрата, затем восстанавливают при температуре кипячения тетрагидрофурана с обратным холодильником с помощью двойного гидрида алюминия и лития для получения диамина общей формулы (II), главным образом трео.

Путем восстановления формы E оксима общей формулы (V) получают смесь диамина (II) в форме двух диастереоизимеров (трео/эритро).

Диастереоизимеры трео и эритро можно разделить известными специалисту методами, такими как хроматография на колонке с силикагелем.

Другой вариант получения диаминов общей формулы (II), в которой R и R₁ те же, которые определены выше, n равно 1 и Х обозначает СН, показан на следующей схеме 3.

Схема 3

Спирты общей формулы (VI) превращают в амины реакцией Mitsunobu по методу, описанному в Bull. Soc. Chim. Belg. (106), 1997, 77-84 и в Tetrahedron: Asymmetry, (6), 1995, 1699-1702.

Кроме того, хиральные соединения общей формулы (I), соответствующие энантиомерам (1R,2R) или (1S,2S) диастереоизомера трео и энантиомерам (1R,2R) или (1S,2S) диастереоизомера эритро, можно также получить либо разделением рацемических соединений высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) на хиральной колонке, либо из хирального амина, полученного или расщеплением рацемического амина общей формулы (II) с использованием хиральной кислоты, такой как винная кислота, камфоросерная кислота, дибензоилвинная кислота, N-ацетиллейцина, путем фракционной перекристаллизации и предпочтительно соли диастереоизомера в растворе типа спирта, либо энантиоселективным синтезом из хирального эритро или трео-спирта с использованием способа, аналогичного представленному на схеме 3. Хиральные спирты можно получить способом, аналогичным описанному в Tetrahedron (55), 1999, 2795-2810). В случае, если R обозначает винильную группу и R₁ обозначает хинолеинильную группу, диамин общей формулы (II) можно получить по схеме 3, используя соответствующие коммерческие хиральные спирты.

Рацемический кетон общей формулы (IV) можно получить либо депротонированием активированного комплекса циклических соединенных мостиковой связью аминов и взаимодействием с электрофилом, таким как сложный эфир или амид Вайнреба по методу, аналогичному описанному в Chem.Commun., 1999, 1927-1928, либо взаимодействием органометаллического соединения со сложным этиловым эфиром 2-хинуклединовой кислоты по методу, аналогичному описанному в J.Med.Chem., 1980, 180-184, либо окислением соответствующего спирта, полученного различными способами, аналогичными описанным в J.Org.Chem., 50, 1985, 29-31 и Chem.Comm., 1999, 1927-1929, оксидантами, известными специалисту, такими как диоксид магния или система оксалилхлорид -диметилсульфоксид.

Спирты общей формулы (VI) можно также получить восстановлением соответствующих кетонов общей формулы (IV) в условиях, известных специалисту.

Кислоты и хлориды общей формулы (III) являются коммерчески доступными или их получают способами, аналогичными тем, которые известны специалисту.

Например, 4-амино-3-хлор-5-трифторметилобензойную кислоту можно получить хлорированием 4-амино-5-трифторметилобензойной кислоты с сульфурилхлоридом в хлорированном растворе, таком как хлороформ, способом, аналогичным описанному в Arzeim.Forsch., 34, 11а, (1984), 1668-1679.

2,6-дихлор-3-трифторметилобензойную кислоту можно получить способами, аналогичными описанным в US3 823 134.

Бензойные кислоты, являющиеся производными сулфонамидов, можно получить способами, аналогичными описанным в патентах DE-2436263, BE-620741, DE-1158957, US-3112337, GB-915259, US-3203987, DE-642758, EP-68700, FR-2396757, DE-2734270 и в J.Pharm.Pharmacol. (1962), 14, 679-685.

Метахлорсульфоновые кислоты можно получить способом, аналогичным описанным в J.Chem.Soc.(С), (1968), 13, и в патентах US-2273444, DE-19929076, EP-0556674.

Хлорсульфонилирование в положении орто или пара можно провести исходя из соли диазония способом, аналогичным описанному в патенте US-3663615 с использованием 4-амино-3-хлорбензойной кислоты.

Сульфонамиды получают взаимодействием хлорсульфоновых производных в присутствии избытка амина в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре или при температуре кипячения с обратным холодильником.

Вторичные сульфонамиды можно метилировать способом, аналогичным описанному в патенте ВЕ-620741.

Первичные сульфонамиды можно приводить во взаимодействие с изоцианатом в растворе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как карбонат калия.

Некоторые сульфоксидные производные бензойных кислот описаны в патентах DE-2056912, DE-2901170 и DE-3953476 или их можно получить способами, аналогичными описанным в патенте BE-872585 и в J.Org.Chem. (1991), 56(1), 4976-4977.

Производные бензойных кислот общей формулы (III), в которой R₂ обозначает алкильную разветвленную группу, можно получить способами, аналогичными описанным в патенте US-4879426 Syn.Lett.(1996), 473-474 и J.Med.Chem.(2001), 44, 1085-1098.

Производные бензойных кислот бифенильного типа можно получить способами, известными специалисту.

Наконец, карбонилированные бензойные кислоты можно синтезировать способами, аналогичными описанным в патентах US-3725417 и GB-913100 и в Chem.Pharm.Bull., (1988), 36(9), 3462-3467 и J.Labelled Comp.Radiopharm., (1997), 39(6), 501-508.

Сложные эфиры или амиды можно вводить путем прямого карбонилирования сильным основанием в пара-положение кислоты в условиях, описанных в Tetrahedron Lett., (2000), 41, 3157-3160.

Наконец, цианопроизводные бензойных кислот типа бифенила получают путем нагревания кислоты или галогенированного сложного бензойного эфира в присутствии цианида калия, катализатора типа палладия тетракистрифенилфосфина в растворителе типа тетрагидрофурана способом, аналогичным описанному в J.Org.Chem. (1967) 62, 25, 8634-8639.

Другие кислоты и хлориды кислот общей формулы (III) можно получить способами, аналогичными описанным в патентах EP-0556672, US-3801636 и в J.Chem.Soc., (1927), 25, Chem.Pharm.Bull., (1992), 1789-1792, Aust.J.Chem., (1984), 1938-1950 и J.O.C., (1980), 527.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение нескольких соединений согласно изобретению. Элементарные микроанализы и спектры I.R. и ЯМР и ВЭЖХ на хиральной колонке подтверждают энантиомерные структуры и чистоту полученных соединений.

Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам, указанным в первой колонке таблицы, приведенной далее.

В названиях соединений дефис “-” является частью слова, а дефис “_” служит для сокращения в конце строчки, если сокращения нет, его не следует заменять ни обычным дефисом, ни пробелом.

Пример 1 (Соединение №3)

Трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 1:1

1.1.(Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрат.

В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,2 г (9,35 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанона (Chem.Commun., 1999, 1927-1928) и 3 г (18,69 ммоль) бензилоксигидроксиламинхлоргидрата в 50 мл пиридина и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 20 часов.

После выпаривания растворителей при пониженном давлении остаток разбавляют водой и хлороформом, отделяют водную фазу и экстрагируют хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.

Получают 0,5 г фракции, соответствующей (Е)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксима и 2,25 г другой фракции, соответствующей (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата

Точка плавления 195-197°С.

1.2.Трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амин

В трехгорлую колбу, объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота вводят 1,3 г (34,32 ммоля) двойного гидрида алюминия и лития, суспендированного в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют порциями 2,2 г (6,16 ммоль) (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата и нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов.

После охлаждения раствор подвергают гидролизу при 0°С, используя последовательно 1,3 мл воды, затем 1,3 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,9 мл воды. Фильтруют гетерогенную смесь на целите®, концентрируют фильтрат при пониженном давлении, затем остаток разбавляют 1Н-серной кислотой и хлороформом. Отделяют органическую фазу и водную фазу подщелачивают аммиаком. Дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают 1,25 г трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амина в виде масла, которое кристаллизуется и которое используют как таковое на следующей стадии.

Точка плавления: 120-140°С.

1.3.Трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 1:1

В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,51 г (2,12 ммоль) хлорида 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты в растворе в 5 мл хлороформа в присутствии 0,29 г (2,12 ммоль) карбоната калия при 0°С и вливают раствор 0,42 г (1,93 ммоль) трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амина в растворе в 5 мл хлороформа и смесь встряхивают в течение 6 часов при комнатной температуре.

Проводят гидролиз с использованием воды, разбавляют хлороформом, затем отделяют водную фазу и экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.

Получают 0,18 г маслянистого продукта.

Последний растворяют в нескольких мл пропан-2-ола, добавляют 6 мл раствора 0,1 н. соляной кислоты в пропан-2-оле и концентрируют смесь при пониженном давлении для уменьшения объема растворителя. После измельчения получают 0,15 г хлоргидрата в виде твердого вещества.

Точка плавления: 257-262°С.

Пример 2 (Соединение №4)

Трео-2,6-дихлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 1:1

В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,36 г (1,38 ммоль) 2,6-дихлор-3-трифторметилбензойной кислоты, 0,187 г (1,38 ммоль) гидроксибензотриазола, 0,264 г (1,38 ммоль) 1-[3-диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидахлоргидрата в растворе в 5 мл хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Проводят гидролиз с использованием воды, разбавляют хлороформом, затем отделяют водную фазу и экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.

Получают 0,37 г маслянистого продукта.

Последний растворяют в нескольких мл пропан-2-ола, добавляют 20 мл раствора 0,1 н. соляной кислоты в пропан-2-оле и концентрируют смесь при пониженном давлении для уменьшения объема растворителя. После измельчения получают 0,35 г хлоргидрата в виде твердого вещества.

Точка плавления: 270-273°С.

Пример 3 (Соединение № 14)

2-хлор-N-(89S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 2:1

3.1. 89S-цинхонан-9-амин

В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота вводят 0,74 г (2,5 ммоль) 89S-цинхонан-9-ола (цинхонидин) и 0,79 г (3 ммоля) трифенилфосфина, суспендированного в 15 мл тетрагидрофурана, и добавляют 3,5 мл раствора 0,9 М кислоты hydrazoique в бензоле (3 ммоля). В этот раствор вводят по каплям раствор 0,55 мл (2,75 ммоль) диизопропилкабодиимида в 1,5 мл тетрагидрофурана и нагревают до 40°С в течение 16 часов.

Добавляют 0,65 г (2,5 ммоль) трифенилфосфина и встряхивают в течение 30 мин, вводят 0,5 мл воды и встряхивают еще в течение 6 часов.

Проводят гидролиз с помощью 1 н. соляной кислоты и разбавляют хлороформом. Подщелачивают водную фазу аммиаком и несколько раз экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 0,97 г оранжевого масла, содержащего 89S-цинхонан-9-амин, которое используют без обработки на следующей стадии.

3.2. 2-хлор-N-(89S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамидхлоргидрат 2:1

Способом, описанным в примере 1.3, используя в качестве исходных веществ 0,97 г (3,3 ммоль) 89S-цинхонан-9-амина, 0,84 г (3,4 ммоль) 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и 0,5 г (3,63 ммоль) карбоната калия, получают 0,360 г масла, которое растворяют в 30 мл 1 н. соляной кислоты. Водную фазу экстрагируют хлороформом, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Таким образом получают 0,26 г хлоргидрата в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 185-205°С; [_D ²⁵=-5,4 (c=0,986, МеОН).

Пример 4 (Соединение № 17)

2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1

4.1 (1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амин- D-тартрат

Растворяют 9,4 г (43,45 ммоль) трео-[1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амина в 150 мл этанола. Вливают раствор 6,52 г (43,45 ммоль) D-винной кислоты в растворе в 200 мл этанола. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток вводят в 500 мл раствора этанола и воды (9/1), затем нагревают до растворения. После 3 последовательных перекристаллизаций получают 5,39 г (1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амин-D-тартрата.

Точка плавления: 125-135°С;

[_D ²⁵=-46,1 (c=0,616, МеОН).

4.2. 2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1

В колбу, объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 3,33 г (12,02 ммоль) хлорида 2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты в растворе в 30 мл хлороформа в присутствии 1,82 г (13,22 ммоль) карбоната калия при 0°С и вливают раствор 2,6 г (12,02 ммоль) (1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амина (полученного путем подщелачивания соли, описанной в 4.1, с последующим экстрагированием) в растворе в 40 мл хлороформа и встряхивают смесь при комнатной температуре в течение 6 часов.

Проводят гидролиз с использованием воды, разбавляют хлороформом, затем отделяют водную фазу и экстрагируют ее хлороформом. Промывают объединенные органические фазы, сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола.

Получают 5,4 г маслянистого продукта.

Последний растворяют в нескольких мл хлороформа, добавляют 600 мл раствора простого эфира, насыщенного соляной кислотой, и концентрируют смесь при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют в этилацетате. Таким образом получают 4,7 г 2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрата.

Точка плавления: 264-268°С;

[_D ²⁵=+61,1° (c=0,32, МеОН).

Пример 5 (Соединение №26)

Трео-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1.

5.1 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанол

В трехгорлую колбу объемом 100 мл в атмосфере аргона вводят 1,11 г (10 ммоль) хинуклидина в 40 мл сухого тетрагидрофурана при 0°С. Вводят по каплям 1,33 мл (10,5 ммоль) комплекса простой эфир-трифторид бора и встряхивают при 0°С в течение 30 минут (раствор А). Параллельно в трехгорлую колбу объемом 250 мл в атмосфере аргона вводят 2,47 г (22 ммоль) сухого терциобутилата калия в 60 мл сухого терагидрофурана. Охлаждают до -70°С и вливают по каплям 22 мл 1М раствора втор-бутиллития в смесь циклогексан/гексан (22 ммоль), поддерживая температуру ниже -60°С (раствор В). После окончания введения раствор А вводят в раствор В, в условиях поддержания температуры примерно -70°С. Перемешивают в течение 2 часов.

В трехгорлую колбу объемо1м 50 мл в атмосфере аргона вводят 2,36 мл (22 ммоль) дистиллированного 4-фторбензальдегида в растворе в 20 мл тетрагидрофурана при -70°С. Раствор В вводят в условиях поддержания температуры примерно -70°С. Полученный раствор оставляют на 30 мин при -70°С, затем температура поднимается до -20°С. Затем проводят гидролиз с использованием раствора 10%-ной соляной кислоты. Экстрагируют простым эфиром, затем водную фазу обрабатывают и подщелачивают аммиаком. Эктсрагируют хлороформом, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола. Таким образом получают 0,53 г 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фторфенил)метанола в виде желтоватого твердого вещества.

Точка плавления: 69-70°С.

5.2 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фторфенил)метанон

В трехгорлую колбу объемом 250 мл в атмосфере азота вводят 1,3 мл диметилсульфоксида в 40 мл тетрагидрофурана при -70°С, добавляют по каплям 0,9 мл оксалилхлорида (11 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Вводят по каплям раствор 1 г (4,6 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фторфенил)метанола в 40 мл тетрагидрофурана. Через 30 мин вводят 4 мл (27,6 ммоль) триэтиламина при -70°С. Реакционную смесь затем встряхивают при -70°С в течение 30 минут, при 0°С в течение 30 минут, затем в течение 1 часа при комнатной температуре.

Смесь опрокидывают в раствор аммиака, затем экстрагируют несколько раз хлороформом. Органические фазы сушат на сульфате натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола. Таким образом получают 1 г 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанона.

Точка плавления: 68-69°С.

5.3. (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрат.

По методу, описанному в примере 1.1, из 1,17 г (5 ммоль) кетона получают 1,4 г (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата после измельчения в простом эфире остатка, полученного после реакционной обработке.

Точка плавления: 202-203°С.

5.4 Трео 1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанамин.

По методу, описанному в примере 1.2 из 1,47 г (4,54 ммоль) (Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксимхлоргидрата получают 1 г 1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанамина трео (избыток диастереоизомера, de=90%).

5.5 N-[(S)-(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамидхлоргидрат 1:1

По методу, описанному в примере 1.3, из 0,39 г (1,66 ммоль) трео 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанамина, 0,5 г (1,83 ммоль) хлорида 2,6-дихлор-3-трифторметилбензойной кислоты, 0,25 г (1,83 ммоль) карбоната калия, получают после очистки хроматографией 0,79 г трео N-[1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамида в виде масла, которое превращают в соль с помощью раствора газообразной соляной кислоты в простом этиловом эфире.

Точка плавления: 290-291°С.

Другие соединения получают по методам, описанным в примерах 1, 2 и 5 их других функционализированных альдегидов.

На нижеследующей таблице 1 приведены химические структуры нескольких соединений согласно изобретению.

В колонке “R”, -СН-СН₂ обозначает винильную группу, в колонке “R₁” С₆Н₅ обозначает фенильную группу и 4-С₉Н₆N обозначает группу хинолеин-4-ила. В колонке “соль” обозначает соединение в основном состоянии, “HCL” обозначает хлоргидрат и “tfa” обозначает трифторацетат.

Соединения 14, 19-23, 24, представленные на таблице, находятся в форме хлоргидрата или дихлоргидрата (см. таблицу), сольватированного одной или несколькими молекулами воды.

Соединения 15 и 16 на таблице образуют пару энантиомеров, которые разделены препаративной ВЭЖХ с использованием колонки CHIRALCEL® AD 20 мкм и в качестве растворителя – смеси изогексан/пропан-2-ол 95/5, тоже относится к соединениям 17 и 18.

В таблице 2 приведены физические свойства, точки плавления и ротационные возможности соединений, представленных на таблице, “(d)” обозначает точку плавления с разложением.

Таблица 1
№	R1	R	Х	n	R2	Соль	Стереохимия
1	С6Н5	Н	СН	1	3-SO2N(CH3)2,4-Cl	–	трео (1R,2R;1S,2S)
2	С6Н5	Н	СН	1	2-Cl,5-CF3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
3	С6Н5	Н	СН	1	2-Cl,3-CF3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
4	С6Н5	Н	СН	1	2,6-(Cl)2,3-CF3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
5	С6Н5	Н	СН	1	2-Cl,3-CF3,6-F	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
6	С6Н5	Н	СН	1	2-Cl,3-CH3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
7	С6Н5	Н	СН	1	2,4,6-(Cl)3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
8	С6Н5	Н	СН	1	2-Cl,3-CF3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
9	С6Н5	Н	СН	1	2,6-(Cl)2	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
10	С6Н5	Н	СН	1	2,5-(CF)2	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)
11	С6Н5	Н	СН	1	2-F, 3-Cl, 6-CF3	HCl	трео (1R,2R;1S,2S)

Таблица 2
№	F (°C)	[] 25 (°)
1	233-235	–
2	267-269	–
3	257-262	–
4	270-273	–
5	315-316	–
6	319-320	–
7	>300	–
8	281-283	–
9	359-361	–
10	281-283	–
11	347-349	–
12	311-313	–
13	316-318	–
14	185-205	-5,4 (c=0,986; MeOH)
15	196-197	-51,3 (c=1,03; MeOH)
16	214-215	+48,2 (c=0,618; MeOH)
17	264-268°C	+61,1 (c=0,32; MeOH)
18	265-268	-58,9 (c=0,3; MeOH)
19	207-208	–
20	214-215	–
21	210-211	–
22	215-217	–
23	210-212	–
24	336-339	–
25	271-273	–
26	290-291	–
27	317-318	–
28	314-315	–
29	315-316	–
30	215-230	–
31	210-220	–
№	F (°C)	[] 25 (°)
32	238-330	–
33	275-330
34	338-344
35	295-300	+55,2 (c=0,3; MeOH)
36	287-291
37	>300
38	232-234
39	289-291
40	124-126
41	154-156
42	254-256
43	280-282
44	162-164	+87,4 (c=0,32; MeOH)
45	275-277	+43,8 (c=0,32; MeOH)
46	191-193	+42,4 (c=0,32; MeOH)
47	234-236	+53,2 (c=0,30; MeOH)
48	297-299	+21,3 (c=0,31; MeOH)
49	284-286	+68,6 (c=0,32; MeOH)
50	244-246	+41,1 (c=0,30; MeOH)
51	194-196	+73,9 (c=0,29; MeOH)
52	105-108	+26,7 (c=0,30; MeOH)
53	169-171	+82,3 (c=0,30; MeOH)
54	298-300	+46,6 (c=0,31; MeOH)
55	213-215	+75,9 (c=0,30; MeOH)
56	331-333	+67,9 (c=0,31; MeOH)
57	295-297	+79,4 (c=0,30; MeOH)
58	244-246	+16,1 (c=0,30; MeOH)
59	282-284	+26,4 (c=0,31; MeOH)
60	235-237	+116,6 (c=0,29; MeOH)
61	278-280	+14,2 (c=0,30; MeOH)
62	264-266	+40,5 (c=0,30; MeOH)
63	128-130	+61,9 (c=0,32; MeOH)
64	185-187	+81,9 (c=0,30; MeOH)
№	F (°C)	[] 25 (°)
65	329-331	+45,9 (c=0,29; MeOH)
66	242-244	+8,4 (c=0,31; MeOH)
67	284-286	–
68		–
69	291-293	–

Соединения согласно изобретению подвергли серии фармакологических исследований, которые показали, что они представляют интерес в качестве веществ, обладающих терапевтическим эффектом.

Исследование транспорта глицина в клетках SK-N-MC с экспрессией нативного человеческого переносчика glyt1.

Захват [¹⁴С]глицина исследовали в клетках SK-N-MC (нейроэпителиальные клетки человека), с экспрессией нативного человеческого переносчика glyt 1 путем измерения инкорпорированного радиоактивного вещества в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения. Клетки культивировали в монослое в течение 48 часов в планшетах, предварительно обработанных 0,02% фибронектином. В день проведения эксперимента культуральную среду удалили и клетки промыли буферным раствором Krebs-HEPES ([4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) с рН 7,4. Через 10 мин с начала предварительного инкубирования при 37°С в присутствии буферного раствора (контрольный образец) или тестируемого соединения в разных концентрациях или 10 мМ глицина (определение неспецифического захвата), ввели затем 10 мкм [¹⁴С]глицина (специфическая активность 112 mCi/ммоль). Инкубирование продолжалось в течение 10 мин при 37°С и реакцию остановили путем 2 промываний буферным раствором Krebs-HEPES с рН 7,4. Инкорпорированное в клетки радиоактивное вещество оценивали после добавления 100 мкм жидкого мерцающего вещества и перемешивания в течение 1 часа. Вычисление провели с помощью счетчика Microbeta Tri-lux^tm. Эффективность соединения определили с помощью CI₅₀, концентрация соединения, понижающая специфический захват глицина на 50%, которую определяли по разности инкорпорированной радиоактивности контрольного образца и образца, получившего глицин в концентрации 10 мМ.

В этом тесте наиболее активные соединения согласно, изобретению, имеют CI₅₀ порядка 0,001-10 мкм.

Индивидуальные результаты по нескольким соединениям следующие (CI₅₀ в мкм):

Соединение №3 0,017

Соединение №4 0,004

Соединение №14 0,07

Соединение №17 0,001

Соединение №26 0,07

Исследование ex vivo ингибиторной активности соединения в отношении захвата [¹⁴С]глицина гомогенатом клеток коры головного мозга мыши.

Увеличивающиеся дозы исследуемого соединения вводят перорально (получены путем измельчения тестируемой молекулы в ступке в 0,5%-ном растворе Tween/Methocel^TM в дистиллированной воде) или интраперитонеально (растворение тестируемой молекулы в физиологической сыворотке или получение путем измельчения в ступке в 0,5%-ном растворе Tween/Methcel^TM в воде в зависимости от растворимости молекулы) самцам мышей OF1 Iffa Crédo, весом от 20 до 25 г в день эксперимента. Контрольную группу обрабатывают наполнителем. Дозы в мг/кг, способ введения и время обработки определяют в зависимости от исследуемой молекулы.

После эвтаназии путем отсечения головы животных в определенное время после введения, кору головного мозга каждого животного быстро изымают на льду, взвешивают и хранят при 4°С или замораживают при -80°С (в обоих случаях образцы хранят максимум в течение 1 дня). Каждый образец гомогенизируют в буферном растворе Krebs-HEPES при рН 7,4 из расчета 10 мл/г ткани. 20 мкм каждого гомогената инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре в присутствии 10 мМ L-аланина и буферного раствора. Неспецифический захват определяют введением 10 мМ глицина в контрольную группу. Реакцию останавливают фильтрованием в вакууме и оставшуюся радиоактивность определяют по твердому мерцающему материалу путем подсчета с помощью счетчика Microbeta Tri-lux^TM.

Ингибитор захвата [¹⁴С]глицина понижает количество радиолигандов, инкорпорированных в каждый гомогенат.

Активность соединения оценивают по его DE₅₀, дозе которая ингибирует на 50% захват [¹⁴С]глицина по отношению к контрольной группе.

Обладающие наибольшей активностью соединения согласно изобретению в этом тесте имеют DE₅₀ от 0,1 до 5 мг/кг при интраперитонеальном введении или при пероральном введении.

Исследование транспорта глицина в гомогенате спинного мозга мыши

Захват [¹⁴С]глицина переносчиком glyt 2 исследуют в гомогенате спинного мозга мыши путем измерения радиоактивности, инкорпорированной в присутствии или в отсутствии исследуемого соединения.

После эвтаназии животных (самцы мышей OF1 Iffa Crédo, весом от 20 до 25 г в день эксперимента) спинной мозг каждого животного быстро изымают, взвешивают и хранят на льду. Образцы гомогенизируют в буферном растворе Krebes-HEPES ([4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота), рН 7,4 из расчета 25 мл/г ткани. 50 мкл гомогената предварительно инкубируют в течение 10 мин при 25°С в присутствии буферного раствора Krebes-HEPES, рН 7,4 и исследуемого соединения в разных концентрациях, или 10 мМ глицина для определения неспецифического захвата. Затем вводят [¹⁴С]глицин (специфическая активность=112мCi/ммоль) в течение 10 мин при 25°С с конечной концентрацией 10 мкм. Реакцию останавливают путем фильтрования в вакууме и радиоактивность определяют по твердому мерцающему материалу путем подсчета с помощью счетчика Microbeta Tri-lux^TM.

Активность соединения оценивают по концентрации CI₅₀, способной ингибировать на 50% специфический захват глицина, определяемой разностью радиоактивности, инкорпорированной в контрольную группу и группу, получившую глицин в концентрации 10 мМ.

Обладающие наибольшей активностью соединения согласно изобретению в этом тесте имеют CI₅₀ порядка от 0,02 до 10 мкМ.

CI₅₀ соединения № 17 составляет 0,69 мкМ.

Результаты опытных испытаний, проведенных по соединениям согласно изобретению общей формулы (I), показывают, что они являются ингибиторами переносчиков глицина glyt 1, присутствующих главным образом в головном мозге, и переносчиков глицина glyt 2, присутствующих главным образом в спинном мозге.

Соединения согласно изобретению можно, таким образом, использовать для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, являющихся ингибиторами переносчиками глицина glyt 1 и/или glyt 2.

Таким образом, в соответствии с другим аспектом объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или гидрата, или сольвата соединения формулы (I).

Соединения согласно изобретению можно использовать, в частности, для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией, психозов, в частности шизофрении (дефицитарная форма и продуктивная форма), и острых или хронических экстрапирамидальных симптомов, вызванных нейролептиками, для лечения различных форм тревожных состояний, панических атак, фобий, обсессивно-компульсивных расстройств, для лечения различных форм депрессии, включая психотическую депрессию, для лечения нарушений, связанных со злоупотреблением алкоголем или алкогольной зависимостью, расстройств полового поведения, нарушений приема пищи и для лечения мигрени.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно использовать для лечения болезненных мышечных судорог в ревматологии и при острой спинномозговой патологии, для лечения спастических судорожных состояний спинномозгового или церебрального происхождения, для симптоматического лечения острых и подострых болей от слабой до умеренной интенсивности, для лечения интенсивных и/или хронических болей, нейрогенных болей и упорных болей, для лечения болезни Паркинсона и симптомов Паркинсона нейродегенеративного происхождения или вызванных нейролептиками, для лечения генерализованной первичной и вторичной парциальной эпилепсии с простой или сложной симптоматикой, смешаных форм и других эпилептических синдромов в дополнение к другому антиэпилептическому лечению, или в монотерапии для лечения апноэ во сне и для нейрозащиты.

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в виде основания или соли, или фармацевтически приемлемого сольвата, и в смеси, в случае необходимости, с одним или несколькими приемлемыми эксципиентами.

Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой или желаемым способом введения.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также быть предназначены для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного применения, интратрахеального, интраназального, чрезкозного, ректального, внутриглазного введения.

Лекарственные формы могут, например, представлять собой таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии для перорального введения или для инъекций, пластыри чрескожного действия, суппозитории. Для местного применения можно использовать мази, лосьоны, примочки для глаз.

В качестве примера единичная форма для введения соединения согласно изобретению в форме таблеток может содержать следующие компоненты:

Соединение согласно изобретению 50,0 мг

Маннит 223,75 мг

Натриевая кроскарамелоза 6,0 мг

Кукурузный крахмал 15,0 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг

Стеарат магния 3,0 мг

Указанные разовые формы вводят таким образом, чтобы обеспечить суточную дозу от 0,01 до 20 мг активного вещества на кг массы тела в зависимости от галеновой формы.

В отдельных случаях следует уменьшить или увеличить дозировку; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. В соответствии с обычной практикой, дозировку для каждого пациента определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной чувствительности указанного пациента.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу лечения вышеуказанных патологий, которая включает в себя введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, или сольватов.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I)

в которой R обозначает атом водорода или винильную группу;

n обозначает 0 или 1 или 2, если R обозначает атом водорода и n обозначает 1, если R обозначает винильную группу;

Х обозначает группу формулы СН или атом азота, если R обозначает атом водорода, и Х обозначает группу формулы СН, если R обозначает винильную группу;

R₁ обозначает либо фенильную или нафтильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, (С₁-С₆)-алкильной, гидрокси и (С₁-С₆)-алкоксильной групп, линейных или разветвленных, либо циклогексильную группу, либо гетероарильную группу, выбранную из тиенила, пиридинила, хинолинила;

R₂ обозначает либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и трифторметильной, (C₁-С₆)-алкильной, (С₁-С₆)-алкоксильной, фенилокси, гидрокси групп или группы общей формулы -NR₄R₅, SO₂NR₄R₅ или группы формулы -OCF₂O-, связанной с положениями 2 и 3 фенильной группы;

R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C₁-С₆)-алкильную группу;

в виде свободного основания или соли присоединения с кислотой, гидрата или сольвата.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет конфигурацию трео.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Х обозначает группу формулы СН.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R обозначает атом водорода.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R₁ обозначает возможно замещенную фенильную группу.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:

трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид;

трео-2-хлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;

трео-2,6-дихлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид;

трео-2,6-дихлор-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;

2-хлор-N-(8,9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамид;

2-хлор-N-(8,9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;

2,6-дихлор-N-[(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамид;

2,6-дихлор-N[(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]-3-(трифторметил)бензамид гидрохлорид;

трео-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамид;

трео-N-[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метил]-2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензамид гидрохлорид.

7. Лекарственное средство для ингибирования переносчиков глицина GlyT1 и/или GlyT2, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по любому из пп.1-6.

8. Фармацевтическая композиция для ингибирования переносчиков глицина GlyT1 и/или GlyT2, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-6, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

9. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что диамин общей формулы (II)

в которой n, R и R₁ имеют значения, определенные в п.1, вводят в реакцию с активированной кислотой или соединением общей формулы (III)

в которой Y обозначает удаляемую группу.

10. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что удаляемой группой является галоген.

11. Способ получения соединения по п.9, отличающийся тем, что он включает соединение, выбранное из следующих соединений:

(Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метанон 0-бензилоксим гидрохлорид;

трео-[1-азабицикло[2.2.2.]окт-2-ил(фенил)метил]амин;

трео-2-хлор-N[(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)фенилметил]амин гидрохлорид;

8,9S-цинхонан-9-амин;

2-хлор-N-(8,9S-цинхонан-9-ил)-3-трифторметилбензамид гидрохлорид;

(1S)-[(2S)(1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(фенил)метил]амин-D-тартрат;

1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил(4-фторфенил)метанол;

1-азабицикло [2.2.2] окт-2-ил(фторфенил)метанон;

(Z)-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанон 0-бензилоксим гидрохлорид;

трео-1-азабицикло[2.2.2]окт-ил(4-фторфенил)метанамин.

12. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений поведения, связанных с дименцией, психозов, различных форм тревожных состояний, панических атак, фобий, абсессивно-компульсивных расстройств, различных форм депрессии, нарушений, связанных со злоупотреблением алкоголем или алкогольной зависимостью, расстройств полового поведения, нарушений приема пищи, и для лечения мигрени.

13. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения судорог, боли, болезни паркинсона и симптомов Паркинсона, эпилепсии, смешанных форм и других эпилептических симптомов, в сочетании с другим противоэпилептическим лечением или в монотерапии, апноэ во сне и для нейрозащиты.