Патент на изобретение №2346938

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям:

где R¹ выбран из С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, тетрагидропиранил-С_1-6алкила и тетрагидропиранила, где указанные С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, тетрагидропиранил-С_1-6алкил и тетрагидропиранил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила; R² представляет собой С_1-10алкил, где указанный С_1-10алкил, использованный в определении R², возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила; R³ выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и ,возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила, амино, С_1-6алкокси; или R³ представляет собой 2-аминоэтокси-этил или (2-гидроксиэтил)амино-этил; каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой С_1-10алкил; и R⁴ выбран из -Н и С_1-10алкила. Изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы, к применению соединений по любому из пп.1-5, к фармацевтической композиции и к способу получения соединений формулы I. Технический результат – получение новых биологически активных соединений, обладающих селективной в отношении рецепторов CB₁ агонистической активностью. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Область изобретения

Изобретение относится к терапевтическим соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам их производства и к их применениям. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть эффективны при лечении боли, рака, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера, тревожных расстройств, желудочно-кишечных расстройств и/или сердечно-сосудистых расстройств.

2. Обсуждение релевантной технологии

Устранение боли является важной областью исследования в течение многих лет. Хорошо известно, что лиганды рецептора каннабиноида (например, рецептора CB₁, рецептора CB₂), включая агонисты, антагонисты и обратные агонисты, приводят к облегчению боли в ряде животных моделей посредством взаимодействия с рецепторами CB₁ и/или СВ₂. В целом рецепторы СВ₁ локализованы преимущественно в центральной нервной системе, тогда как рецепторы СВ₂ локализованы главным образом на периферии и главным образом ограничены клетками и тканями, имеющими происхождение от иммунной системы.

Хотя агонисты рецепторов CB₁, такие как ⁹-тетрагидроканнабинол (⁹-ТНС) и анадамид, полезны в моделях антиноцицепции у животных, они имеют тенденцию вызывать нежелательные побочные эффекты в отношении ЦНС, например, психически активные побочные эффекты, потенциальную возможность злоупотребления, лекарственную зависимость и толерантность и т.д. Известно, что эти нежелательные побочные эффекты опосредованы рецепторами CB₁, локализованными в ЦНС. Однако существует ряд данных, позволяющих предположить, что агонисты СВ₁, действующие на периферические сайты или обладающие ограниченным воздействием на ЦНС, могут устранять боль у людей или животных при значительно улучшенном общем профиле in vivo.

Следовательно, существует необходимость в новых лигандах рецепторов CB₁, таких как агонисты, которые могут быть полезны при устранении боли или лечении других родственных симптомов или заболеваний при сниженных или минимальных нежелательных побочных эффектах в отношении ЦНС.

Описание воплощений

В настоящем изобретении предложены лиганды рецепторов CB₁, которые могут быть полезны при лечении боли и/или других родственных симптомов или заболеваний.

Если не указано иное в пределах данного описания, номенклатура, используемая в данном описании, как правило, следует примерам и правилам, установленным в Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, которая включена здесь путем ссылок для ее примерных названий химической структуры и правил по названию химических структур.

“Рецепторы CB₁/CB₂” означают рецепторы CB₁ и/или СВ₂.

Термин “C_m-n” или “группа С_m-n“, используемый отдельно или в виде префикса, относится к любой группе, имеющей число атомов углерода от m до n.

Термин “углеводород”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к любой структуре, содержащей только атомы углерода и водорода вплоть до 14 атомов углерода. Термин “углеводородный радикал” или “гидрокарбил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к любой структуре как результату удаления одного или более чем одного атома водорода из углеводорода.

Термин “алкил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентным прямоцепочечным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до примерно 12 атомов углерода. Если не указано иное, “алкил” в целом включает как насыщенный алкил, так и ненасыщенный алкил.

Термин “алкилен”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентным прямоцепочечным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до примерно 12 атомов углерода, которые служат для связи двух структур вместе.

Термин “алкенил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащему по меньшей мере от 2 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин “алкинил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащему по меньшей мере от 2 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин “циклоалкил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному содержащему кольцо углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере от 3 вплоть до примерно 12 атомов углерода. “Циклоалкил” включает как моноциклические, так и полициклические углеводородные структуры. Полициклическая углеводородная структура включает неконденсированные, конденсированные или связанные мостиковой связью кольца.

Термин “циклоалкенил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному содержащему кольцо углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащему по меньшей мере от 3 вплоть до примерно 12 атомов углерода. “Циклоалкенил” включает как моноциклические, так и полициклические углеводородные структуры. Полициклическая углеводородная структура включает неконденсированные, конденсированные или связанные мостиковой связью кольца.

Термин “циклоалкинил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к одновалентному содержащему кольцо углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащему от примерно 7 вплоть до примерно 12 атомов углерода.

Термин “арил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к углеводородному радикалу, имеющему одно или более чем одно полиненасыщенное углеродное кольцо, имеющее ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона) и содержащее от 5 вплоть до примерно 14 атомов углерода, где этот радикал находится на атоме углерода ароматического кольца.

Термин “неароматическая группа” или “неароматический”, используемый отдельно, в виде суффикса или в виде префикса, относится к химической группе или радикалу, который не содержит кольцо, имеющее ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона).

Термин “арилен”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему одно или более чем одно полиненасыщенное углеродное кольцо, имеющее ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона) и содержащее от 5 вплоть до примерно 14 атомов углерода, который служит для связи двух структур вместе.

Термин “гетероцикл”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к содержащей кольцо структуре или молекуле, имеющей один или более чем один поливалентный гетероатом, независимо выбранный из N, О, Р и S, в виде части кольцевой структуры и включающей по меньшей мере 3 и вплоть до примерно 20 атомов в кольце (кольцах). Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным, содержащим одну или более чем одну двойную связь, и гетероцикл может содержать более чем одно кольцо. Когда гетероцикл содержит более чем одно кольцо, эти кольца могут быть конденсированными или неконденсированными. Конденсированные кольца, как правило, относятся по меньшей мере к двум кольцам, имеющим два общих атома. Гетероцикл может иметь ароматический характер или может не иметь ароматический характер.

Термин “гетероалкил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалу, образованному в результате замещения одного или более чем одного атома углерода алкила одним или более чем одним гетероатомом, выбранным из N, О, Р и S.

Термин “гетероароматический”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к содержащей кольцо структуре или молекуле, имеющей один или более чем один поливалентный гетероатом, независимо выбранный из N, О, Р и S, в виде части кольцевой структуры и включающей по меньшей мере 3 и вплоть до примерно 20 атомов в кольце (кольцах), где эта содержащая кольцо структура или молекула имеет ароматический характер (например, 4n+2 делокализованных электрона).

Термин “гетероциклическая группа”, “гетероциклическая группировка”, “гетероциклический” или “гетероцикло”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалу, образованному от гетероцикла путем удаления из него одного или более чем одного атома водорода.

Термин “гетероциклил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалу, образованному от гетероцикла путем удаления по меньшей мере одного атома водорода из атома углерода кольца гетероцикла.

Термин “гетероциклилен”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к двухвалентному радикалу, образованному от гетероцикла путем удаления из него двух атомов водорода, который служит для связи двух структур вместе.

Термин “гетероарил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилу, имеющему ароматический характер, где радикал гетероциклила находится на атоме углерода ароматического кольца гетероциклила. Гетероарил может содержать в себе как ароматические, так и неароматические кольца. Эти кольца могут быть конденсированы или иначе связаны вместе.

Термин “гетероциклоалкил”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилу, который не имеет ароматический характер.

Термин “гетероарилен”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилену, имеющему ароматический характер.

Термин “гетероциклоалкилен”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к гетероциклилену, который не имеет ароматический характер.

Термин “шестичленный”, используемый в виде префикса, относится к группе, имеющей кольцо, которое содержит шесть кольцевых атомов.

Термин “пятичленный”, используемый в виде префикса, относится к группе, имеющей кольцо, которое содержит пять кольцевых атомов.

Гетероарил с пятичленным кольцом представляет собой гетероарил с кольцом, имеющим пять кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из N, О и S.

Примерными гетероарилами с пятичленными кольцами являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

Гетероарил с шестичленным кольцом представляет собой гетероарил с кольцом, имеющим шесть кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из N, О и S.

Примерными гетероарилами с шестичленными кольцами являются пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.

Термин “замещенный”, используемый в виде префикса, относится к структуре, молекуле или группе, где один или более чем один атом водорода замещен одной или более чем одной С_1-12углеводородной группой или одной или более чем одной химической группой, содержащей один или более чем один гетероатом, выбранный из N, О, S, F, CI, Br, I и Р. Примерные химические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, включают гетероциклил, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃Н, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -ОН, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R, оксо (=O), имино (=NR), тио (=S) и оксимино (=N-OR), где каждый “R” представляет собой С_1-12гидрокарбил. Например, замещенный фенил может относиться к нитрофенилу, пиридилфенилу, метоксифенилу, хлорфенилу, аминофенилу и т.д., где нитро, пиридил, метокси, хлоро и аминогруппы могут замещать любой подходящий атом водорода на фенильном кольце.

Термин “замещенный”, используемый в виде суффикса первой структуры, молекулы или группы с последующим одним или более чем одним названием химической группы, относится ко второй структуре, молекуле или группе, которая является результатом замещения одного или более чем одного атома водорода первой структуры, молекулы или группы одной или более чем одной названной химической группой. Например, “фенил, замещенный нитро” относится к нитрофенилу.

Термин “возможно замещенный” относится к обеим группам, структурам или молекулам, тем, которые замещены, и к тем, которые не замещены.

Гетероцикл включает, например, моноциклические гетероциклы, такие как: азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, диоксолан, сульфолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофан, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, тиопиран, 2,3-дигидропиран, тетрагидропиран, 1,4-дигидропиридин, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, диоксан, гомопиперидин, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин, гомопиперазин, 1,3-диоксепан,4,7-дигидро-1,3-диоксепин и гексаметиленоксид.

Кроме того, гетероцикл включает ароматические гетероциклы, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тиофен, фуран, фуразан, пиррол, имидазол, тиазол, оксазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тиадиазол и 1,3,4-оксадиазол.

Кроме того, гетероцикл охватывает полицикпические гетероциклы, например, индол, индолин, изоиндолин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, 1,4-бензодиоксан, кумарин, дигидрокумарин, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, изобензофуран, хромен, хроман, изохроман, ксантен, феноксатиин, тиантрен, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, фенантридин, перимидин, фенантролин, феназин, фенотиазин, феноксазин, 1,2-бензизоксазол, бензотиофен, бензоксазол, бензтиазол, бензимидазол, бензтриазол, тиоксантин, карбазол, карболин, акридин, пиролизидин и хинолизидин.

В дополнение к полициклическим гетероциклам, описанным выше, гетероцикл включает полициклические гетероциклы, где конденсация колец между двумя или более чем двумя кольцами включает более чем одну связь, общую для обоих колец, и более чем два атома, общих для обоих колец. Примеры таких мостиковых гетероциклов включают хинуклидин, диазабицикло[2.2.1]гептан и 7-оксабицикло[2.2.1]гептан.

Гетероциклил включает, например, моноциклические гетероциклилы, такие как: азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, диоксоланил, сульфоланил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофанил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, 2,3-дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,4-дигидропиридинил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, диоксанил, гомопиперидинил, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепинил, гомопиперазинил, 1,3-диоксепанил, 4,7-дигидро-1,3-диоксепинил и гексаметиленоксидил. Кроме того, гетероцикпил включает ароматические гетероциклилы или гетероарил, например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, фуразанил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

Кроме того, гетероциклил охватывает полициклические гетероциклилы (включая как ароматические, так и неароматические), например, индолил, индолинил, изоиндолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-бензодиоксанил, кумаринил, дигидрокумаринил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроменил, хроманил, изохроманил, ксантенил, феноксатиинил, тиантренил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, фенантридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, бензтриазолил, тиоксантинил, карбазолил, карболинил, акридинил, пиролизидинил и хинолизидинил.

В дополнение к полициклическим гетероциклилам, описанным выше, гетероциклил включает полициклические гетероциклилы, где конденсация колец между двумя или более чем двумя кольцами включает более чем одну связь, общую для обоих колец, и более чем два атома, общих для обоих колец. Примеры таких мостиковых гетероциклилов включают хинуклидинил, диазабицикло[2.2.1]гептил и 7-оксабицикло[2.2.1]гептил.

Термин “алкокси”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -O-R, где -R выбран из углеводородного радикала. Примерные алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, циклопропилметокси, аллилокси и пропаргилокси.

Термин “арилокси”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -OAr, где -Ar представляет собой арил.

Термин “гетероарилокси”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -OAr’, где -Ar’ представляет собой гетероарил.

Термин “амин” или “амино”, используемый отдельно или в виде суффикса или префикса, относится к радикалам общей формулы -NRR’, где R и R’ независимо выбраны из атома водорода или углеводородного радикала.

“Ацил”, используемый отдельно, в виде суффикса или префикса, означает -C(=O)-R, где -R представляет собой возможно замещенный гидрокарбил, атом водорода, амино или алкокси. Ацильные группы включают, например, ацетил, пропионил, бензоил, фенилацетил, карбоэтокси и диметилкарбамоил.

Галоген включают фтор, хлор, бром и йод.

“Галогенированный”, используемый как префикс группы, означает, что один или более чем один атом водорода на этой группе замещен одним или более чем одним атомом галогена.

“KT” или “кт” означает комнатную температуру.

Первая кольцевая группа, “конденсированная” со второй кольцевой группой, означает, что первое кольцо и второе кольцо имеют по меньшей мере два общих атома между ними.

“Связь”, “связанный” или ” связывающий”, если не указано иное, означает ковалентно связанный или сшитый.

Когда первая группа, структура или атом “соединены прямой связью” со второй группой, структурой или атомом, по меньшей мере один атом первой группы, структуры или атома образует химическую связь по меньшей мере с одним атомом второй группы, структуры или атома.

“Насыщенный атом углерода” означает атом углерода в структуре, молекуле или группе, где все связи, соединенные с этим атомом углерода, представляют собой простые связи. Иными словами, отсутствуют двойные или тройные связи, соединенные с этим атомом углерода, и этот атом углерода, как правило, принимает атомную орбитальную гибридизацию sp³.

“Ненасыщенный атом углерода” означает атом углерода в структуре, молекуле или группе, где по меньшей мере одна связь, соединенная с этим атомом углерода, не представляют собой простую связь. Иными словами, существует по меньшей мере одна двойная или тройная связь, соединенная с этим атомом углерода, и этот атом углерода, как правило, принимает атомную орбитальную гибридизацию sp или sp².

В одном аспекте в воплощении изобретения предложено соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль, диастереомеры, энантиомеры или их смеси:

где

R¹ выбран из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, R⁵R⁶N-С_1-6алкила, R⁵O-С_1-6алкила, R⁵С(=О)N(R⁶)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NS(=O)₂-C_1-6алкила, R⁵CS(=O)₂N (-R⁶)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C_1-6алкила, C_6-10арил-С_1-6алкила, С_6-10арил-С(=O)-С_1-6алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С(=О)-С_1-6алкила, C_1-10гидрокарбиламино, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, С_6-10арила, С_6-10арил-С(=O)-, С_3-10циклоалкила, С_4-8циклоалкенила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-; где указанные C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, C_6-10арил-С_1-6алкил, С_6-10арил-С(=O)-С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкил, C_1-10гидрокарбиламино, С_6-10арил, С_6-10арил-С(=O)-, С_3-10циклоалкил, C_4-8циклоалкенил, С_3-6гетероциклил или С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкил-C_1-6алкила, С_4-8циклоалкенила, R⁵R⁶N-, С_3-5гетероарила, С_6-10арила и С_3-6гетероциклоалкила, где указанные С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил, С_3-5гетероарил, С_6-10арил или С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из -Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила и двухвалентной С_1-6 группы, которая вместе с другой двухвалентной группой R⁵, R⁶ или R⁷ образует часть кольца;

R³ выбран из -Н, C_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-C_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкила, , и возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из C_1-6алкила, галогена, амино и С_1-6алкокси;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, C_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклила, С_6-10арила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_6-10арил-С_1-6алкила и двухвалентной C_1-6 группы, которая вместе с другой двухвалентной группой, выбранной из R⁸ и R⁹, образует часть кольца, где указанные C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_6-10арил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_6-10арил-С_1-6алкил или двухвалентная C_1-6 группа возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴ выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила и С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила.

В другом воплощении изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, фенил-С_1-4алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклил-C_1-4алкила, С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_4-6циклоалкенила; где указанные C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, С_6-10арил, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-6гетероциклил и С_4-6циклоалкенил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенила, С_3-5гетероарила, R⁵R⁶N- и фенила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил, С_3-5гетероарил, R⁵R⁶N- и фенил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R³ выбран из -Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила, С_3-6гетероциклоалкила, и , возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила и галогена;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил и двухвалентная С_1-6группа, которая вместе с другой двухвалентной группой, выбранной из R⁸ и R⁹, образуют часть кольца, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил и С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил или двухвалентная С_1-6группа возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н и С_1-3алкила.

В следующем воплощении изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, фенил-С_1-4алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкила, С_6-10арила, С_3-10циклоалкила и С_4-6циклоалкенила; где указанные С_1-6алкил, C_2-6алкенил, фенил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкил, С_6-10арил, С_3-10циклоалкил и С_4-6циклоалкенил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила и С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил и С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R³ выбран из С_2-5алкила, С_3-6гетероциклоалкила, и , возможно замещенных одним или более чем одним C-_1-6алкилом;

где указанный С_3-6гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота, и радикал С_3-6гетероциклоалкила находится по меньшей мере на одном кольцевом атоме азота, и каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, С_1-6алкила, морфолинил-С_1-3алкила, пирролидинил-С_1-3алкила и пиперидинил-С_1-3алкила, где указанные C_1-6алкил, морфолинил-С_1-3алкил, пирролидинил-С_1-3алкил и пиперидинил-С_1-3алкил возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н и C_1-3алкила.

В следующем воплощении изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ выбран из циклогексилметила, циклопентилметила, циклобутилметила, циклопропилметила, циклогексилэтила, циклопентилэтила, 4,4-дифторциклогексилметила, тетрагидропиранилметила, тетрагидропиранилэтила, тетрагидрофуранилметила, 1-пиперидинилэтила, N-метил-2-пиперидинилметила;

R² выбран из трет-бутила, н-бутила, 2-метил-2-бутила, изопентила, 2-метокси-2-пропила, 2-гидроксил-пропила, трифторметила, 1,1-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, 1-метил-пропила, 1,1-диметил-пропила, 1,1-диметил-3-бутен-1-ила, этила и 2-пропила;

R³ представляет собой С_3-5алкил и где R⁴, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из -Н и С_1-3алкила.

Должно быть понятно, что, когда соединения по настоящему изобретению содержат один или более чем один хиральный центр, соединения по изобретению могут существовать и быть выделены в виде энантиомерных или диастереомерных форм или в виде рацемической смеси. Настоящее изобретение включает любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы или их смеси соединения формулы I. Оптически активные формы соединения по изобретению могут быть получены, например, путем хирального хроматографического разделения рацемата, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем асимметрического синтеза на основании методик, описанных здесь ниже.

Должно быть также понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров, например, Е и Z изомеров алкенов. Настоящее изобретение включает любой геометрический изомер соединения формулы I. Должно быть также понятно, что настоящее изобретение охватывает таутомеры соединений формулы I.

Должно быть также понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в сольватированных, например, в гидратированных, так и в несольватированных формах. Должно быть также понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы соединений формулы I.

В пределах объема изобретения также находятся соли соединений формулы I. Как правило, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, например, путем взаимодействия по существу основного соединения, например, алкиламина, с подходящей кислотой, например, HCl или уксусной кислотой, с получением физиологически приемлемого аниона. Может быть также возможно получить соль щелочного металла (такого как натрий, калий или литий) или щелочно-земельного металла (например, кальция) путем обработки соединения по настоящему изобретению, имеющего пригодно кислотный протон, такого как карбоновая кислота или фенол, одним эквивалентом гидроксида или алкоксида (такого как этоксид или метоксид) щелочного металла или щелочно-земельного металла, либо пригодно основным органическим амином (таким как холин или меглумин) в водной среде с последующими общепринятыми методиками очистки.

В одном воплощении соединение приведенной выше формулы I можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в частности, в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Теперь авторы изобретения обнаружили, что соединения по изобретению обладают активностью в качестве фармацевтических агентов, в частности, в качестве модуляторов или лигандов, таких как агонисты, частичные агонисты, обратные агонисты или антагонисты рецепторов CB₁. Более конкретно, соединения по изобретению проявляют активность в качестве агониста рецепторов CB₁ и полезны в терапии, в частности, для облегчения различных болевых состояний, таких как хроническая боль, невропатическая боль, острая боль, боль при раке, боль, вызванная ревматоидным артритом, мигрень, висцеральная боль и т.д. Этот перечень, однако, не следует интерпретировать как исчерпывающий. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны при других болезненных состояниях, при которых присутствует или в которые вовлечена дисфункция рецепторов СВ₁. Кроме того, соединения по изобретению могут применяться для лечения рака, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера, тревожных расстройств, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств.

Соединения по изобретению полезны в качестве иммуномодуляторов, особенно для аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для кожных трансплантатов, трансплантатов органов и подобных хирургических нужд, для коллагеновых болезней, различных аллергий, для применения в качестве противоопухолевых агентов и противовирусных агентов.

Соединения по изобретению полезны при болезненных состояниях, где дегенерация или дисфункция рецепторов каннабиноида присутствует или вовлечена в данное состояние. В данном случае может быть вовлечено применение меченных изотопами вариантов соединений по изобретению в диагностических методиках и применениях визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Соединения по изобретению полезны для лечения диареи, депрессии, тревоги и расстройств, связанных со стрессом, таких как посттравматические стрессовые расстройства, паническое расстройство, общее тревожное расстройство, социальная фобия и обсессивно-компульсивное расстройство, недержания мочи, преждевременной эякуляции, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных расстройств, например, запора, функциональных желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженной кишки и функциональной диспепсии, болезни Паркинсона и других двигательных расстройств, травматического повреждения головного мозга, удара, кардиопротекции после инфаркта миокарда, повреждения спинного мозга и лекарственной зависимости, включая лечение злоупотребления алкоголем, никотином, опиоидами и другими лекарствами, а также для расстройств симпатической нервной системы, например, гипертензии.

Соединения по изобретению полезны в качестве аналгезирующего агента для применения во время общей анестезии и при ведении регулируемой анестезии. Комбинации агентов с различными свойствами часто применяют для достижения баланса эффектов, необходимых для поддержания состояния анестезии (например, амнезии, аналгезии, мышечной релаксации и седативного эффекта). В данную комбинацию включены ингаляционные анестетики, снотворные средства, анксиолитики, нервно-мышечные блокаторы и опиоиды.

Также в пределах объема изобретения находится применение любых соединений, соответствующих приведенной выше формуле I, для производства лекарства для лечения любого из состояний, обсужденных выше.

Следующим аспектом изобретения является способ лечения субъекта, страдающего любым из состояний, обсужденных выше, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения согласно приведенной выше формуле I.

Таким образом, в изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено здесь выше, для применения в терапии.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено здесь выше, в производстве лекарства для применения в терапии.

В контексте настоящего описания термин «терапия» также включает «профилактику», если нет конкретных указаний на противоположное. Термин «терапевтический» и «терапевтически» следует истолковывать аналогично. Термин «терапия» в контексте настоящего изобретения дополнительно охватывает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению для смягчения либо уже существующего болезненного состояния, острого или хронического, либо рецидивирующего состояния. Это определение также охватывает профилактические терапии для предупреждения рецидивирующих состояний и непрерывную терапию хронических расстройств.

Соединения по настоящему изобретению полезны в терапии, в частности, для терапии различных болевых состояний, включая, но не ограничиваясь ими: острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, боль в спине, боль при раке и висцеральную боль.

При применении для терапии теплокровного животного, такого как человек, соединение по изобретению можно вводить в форме общепринятой фармацевтической композиции любым путем, включая пероральный, внутримышечный, подкожный, местный, интраназальный, внутрибрюшинный, инграторакальный, внутривенный, эпидуральный, подоболочечный, интрацеребровентрикулярный и путем инъекции в суставы.

В одном воплощении изобретения путь введения может быть пероральным, внутривенным или внутримышечным.

Дозировка будет зависеть от пути введения, от тяжести заболевания, от возраста и массы пациента и от других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуального режима и уровня дозировки, наиболее подходящих для конкретного пациента.

Для изготовления фармацевтических композиций из соединений по данному изобретению инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории.

Твердым носителем может быть одно или более чем одно вещество, которое может также действовать как разбавитель, корригирующий агент, солюбилизирующий агент, смазывающий агент, суспендирующий агент, связующий агент или разрыхлитель для таблеток; оно может также представлять собой инкапсулирующий материал.

В порошках носитель может представлять собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным соединением по изобретению или активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в подходящих пропорциях, и придают желаемую компактную форму и размер.

Для изготовления композиций в виде суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, сначала плавят, и активный ингредиент диспергируют в нем путем, например, перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь заливают в формы удобного размера и дают возможность охладиться и затвердеть.

Пригодными носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактоза, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное.

В термин «композиция» также следует включать препарат активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который, таким образом, находится в сочетании с ним. Подобным образом, включены крахмальные облатки.

Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут применяться в качестве твердых лекарственных форм, пригодных для перорального введения.

Композиции жидких форм включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, растворы активных соединений в стерильной воде или в водном пропиленгликоле могут представлять собой жидкие препараты, пригодные для парентерального введения. Препараты жидких композиций можно также готовить в растворе в водном растворе полиэтиленгликоля.

Водные растворы для перорального введения можно готовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригирующих агентов, стабилизаторов и загущающих агентов по желанию. Водные суспензии для перорального применения можно готовить путем дисперсии тонко измельченного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как натуральные и синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие агенты, известные в области фармацевтических препаратов.

В зависимости от режима введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно включать от 0,05% до 99% мас./мас. (процентов по массе), более предпочтительно от 0,10 до 50% мас./мас. соединения по изобретению, где все проценты по массе основаны на суммарной композиции.

Терапевтически эффективное количество для практики настоящего изобретения может определить путем использования известных критериев, включая возраст, массу и ответ индивидуального пациента, и интерпретировать в контексте заболевания, которое нужно лечить или предупреждать, обычный специалист в данной области техники.

В пределах объема изобретения находится применение любого соединения формулы I, как определено выше, для производства лекарства.

В пределах объема изобретения также находится применение любого соединения формулы I для производства лекарства для терапии боли.

Дополнительно предложено применение любого соединения формулы I для производства лекарства для терапии различных болевых состояний, включая, но не ограничиваясь ими: острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, боль в спине, боль при раке и висцеральную боль.

Следующим аспектом изобретения является способ терапии субъекта, страдающего любым из состояний, обсужденных выше, при котором пациенту, нуждающемуся в такой терапии, вводят эффективное количество соединения согласно приведенной выше формуле I.

Дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

В частности, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, для терапии, более конкретно для терапии боли.

Далее предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, для применения при любом из состояний, обсужденных выше.

Другим аспектом изобретения является способ получения соединений по настоящему изобретению.

В одном воплощении способ по изобретению представляет собой способ получения соединения формулы I,

при котором подвергают взаимодействию соединение формулы II

с соединением R²COX в присутствии основания, такого как алкиламин, и возможно реагента сочетания, такого как HATU, EDC, с последующей обработкой кислотой, такой как АсОН,

где

Х выбран из Cl, Br, F и ОН;

R¹ выбран из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, R⁵R⁶N-С_1-6алкила, R⁵O-С_1-6алкила, R⁵C(=O)N(-R⁶)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NS(=O)₂-C_1-6алкила, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-С_1-6алкила, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C_1-6алкила, С_6-10арил-С_1-6алкила, С_6-10арил-С(=O)-С_1-6алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, C_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С(=O)-C_1-6алкила, C_1-10гидрокарбиламино, R⁵R⁶N-, R⁵O-; R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, С_6-10арила, С_6-10арил-С(=O)-, С_3-10циклоалкила, С_4-8циклоалкенила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-; где указанные С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, C_6-10арил-С_1-6алкил, С_6-10арил-С(=O)-С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкил, C₁–₁₀гидрокарбиламино, С_6-10арил, С_6-10арил-С(=O)-, С_3-10циклоалкил, C_4-8циклоалкенил, С_3-6гетероциклил и С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкил-C_1-6алкила, С_4-8циклоалкенила, R⁵R⁶N-, С_3-5гетероарила, С_6-10арила и С_3-6гетероциклоалкила, где указанные C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкил, С_4-8циклоалкенил, С_3-5гетероарил, С_6-10арил или С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из -Н, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила и двухвалентной C_1-6группы, которая вместе с другой двухвалентной группой R⁵, R⁶ или R⁷ образует часть кольца;

R³ выбран из -Н, C_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкила, , и , возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила, галогена, амино и С_1-6алкокси;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклила, С_6-10арила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_6-10арил-С_1-6алкила и двухвалентной C_1-6 группы, которая вместе с другой двухвалентной группой, выбранной из R⁸ и R⁹, образует часть кольца, где указанные С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-10циклоалкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил, С_6-10арил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_6-10арил-С_1-6алкил или двухвалентная C_1-6группа возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴ выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_3-10циклоалкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила и С_4-8циклоалкенил-С_1-6алкила.

В частности, способ по изобретению представляет собой способ получения соединения формулы I, где

Х выбран из Cl, Br, F и ОН;

R¹ выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, фенил-С_1-4алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкила, С_6-10арила, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкила, С_3-10циклоалкила и С_4-6циклоалкенила; где указанные С_1-6алкил, С_2-6алкенил, фенил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, С_4-6циклоалкенил-С_1-4алкил, C_6-10арил, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил и С_4-6циклоалкенил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, циано, нитро, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_3-6циклоалкила и С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, где указанные C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-6циклоалкил и С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R³ выбран из -Н, С_2-5алкила, С_3-6гетероциклоалкила, и , возможно замещенных одним или более чем одним С_1-6алкилом;

где указанный С_3-6гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота, и радикал С_3-6гетероциклоалкила находится по меньшей мере на одном кольцевом атоме азота, и каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из -Н, С_1-6алкила, морфолинил-С_1-3алкила, пирролидинил-С_1-3алкила и пиперидинил-С_1-3алкила, где указанные С_1-6алкил, морфолинил-С_1-3алкил, пирролидинил-С_1-3алкил и пиперидинил-С_1-3алкил возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н и С_1-3алкила.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также получены согласно синтетическим путям, как изображено на Схеме 1.

Оценка биологической активности

Связывание рецепторов hCB₁ и hCB₂

Мембраны с рецептором CB₁ человека от Receptor Biology (hCB₁) или с рецептором СВ₂ человека от BioSignal (hCB₂) оттаивают при 37°С, пропускают 3 раза через иглу с тупым концом калибра 25, разводят в буфере связывания каннабиноида (50 мМ Трис, 2,5 мМ ЭДТА, 5 мМ MgCl₂ и 0,5 мг/мл БСА, свободного от жирных кислот, рН 7,4), и аликвоты, содержащие соответствующее количество белка, распределяют в 96-луночные планшеты. IC₅₀ соединений по изобретению при hCB₁ и hCB₂ оценивают на основании кривой доза-ответ по 10 точкам, построенной с ³H-CP55,940 при счете от 20000 до 25000 распадов в минуту на лунку (0,17-0,21 нМ) в конечном объеме 300 мкл. Суммарное и неспецифичное связывание определяют в отсутствие и в присутствии 0,2 мкМ HU210 соответственно. Планшеты встряхивают на вортексе и инкубируют в течение 60 минут при комнатной температуре, фильтруют через Unifilters GF/B (предварительно замоченные в 0,1% полиэтиленимине) с харвестером Tomtec или Packard, используя 3 мл отмывочного буфера (50 мМ Трис, 5 мМ MgCl₂, 0,5 мг БСА, рН 7,0). Фильтры высушивают в течение 1 часа при 55°С. Радиоактивность (имп/мин) считают в TopCount (Packard) после добавления 65 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости MS-20.

Связывание GTPS hCB₁ и hCB₂

Мембраны с рецептором CB₁ человека от Receptor Biology (hCB₁) или с рецептором СВ₂ человека от BioSignal (hCB₂) оттаивают при 37°С, пропускают 3 раза через иглу с тупым концом калибра 25 и разводят в буфере связывания GTPS (50 мМ ГЭПЭС, 20 мМ NaOH, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 5 мМ MgCl₂, рН 7,4, 0,1% БСА). ЕС₅₀ и E_max соединений по изобретению оценивают на основании кривых доза-ответ по 10 точкам, построенным в 300 мкл с соответствующим количеством мембранного белка и 100000-130000 распадов в минуту GTP³⁵S на лунку (0,11-0,14 нМ). Базальное и максимальное стимулированное связывание определяют в отсутствие и в присутствии 1 мкМ (hCB₂) или 10 мкМ (hCB₁) Win 55,212-2 соответственно. Мембраны предварительно инкубируют в течение 5 минут с 56,25 мкМ (hCB₂) или 112,5 мкМ (hCB₁) ГДФ, после чего распределяют по планшетам (конечная концентрация ГДФ 15 мкМ (hCB₂) или 30 мкМ (hCB₁)). Планшеты встряхивают на вортексе и инкубируют в течение 60 минут при комнатной температуре, фильтруют через Unifilters GF/B (предварительно замоченные в воде) с харвестером Tomtec или Packard, используя 3 мл отмывочного буфера (50 мМ Трис, 5 мМ MgCl₂, 50 мМ NaCl, рН 7,0). Фильтры высушивают в течение 1 часа при 55°С. Радиоактивность (имп/мин) считают в TopCount (Packard) после добавления 65 мкл/лунка сцинтилляционной жидкости MS-20. Исследования обратных антагонистов проводят таким же путем, за исключением того, что (а) кривую доза-ответ агониста строят в присутствии постоянной концентрации антагониста или (б) кривую доза-ответ антагониста строят в присутствии постоянной концентрации агониста.

На основании вышеописанных анализов определяют константу диссоциации (Ki) для конкретного соединения по изобретению по отношению к конкретному рецептору, используя следующее уравнение:

Ki=IC₅₀/(H[rad]/Kd),

где IC₅₀ представляет собой концентрацию соединения по изобретению, при которой наблюдалось 50% вытеснение;

[rad] представляет собой концентрацию стандартного или сравнительного радиоактивного лиганда в данный момент и

Kd представляет собой константу диссоциации радиоактивного лиганда по отношению к конкретному рецептору.

Используя вышеупомянутые анализы, измеренная Ki по отношению к рецепторам CB₁ человека для большинства соединений по изобретению находится в интервале 5-25 нМ. Измеренная Ki по отношению к рецепторам СВ₂ человека для большинства соединений по изобретению находится в интервале примерно 0,7-3,5 нМ. Измеренная ЕС₅₀ по отношению к рецепторам CB₁ человека для большинства соединений по изобретению находится в интервале примерно 24-84 нМ. Измеренная E_max по отношению к рецепторам CB₁ человека для большинства соединений по изобретению находится в интервале примерно 105-116%.

Примеры

Далее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих Примеров, в которых описаны способы, с помощью которых можно получить, очистить, проанализировать и протестировать на биологическую активность соединения по настоящему изобретению, и которые не следует рассматривать как ограничивающие изобретение.

Пример 1

N-[2-трет-Бутил-1-(циклогексилметил)-1H-бензимидазол-5-ил]-N,N’,N’-триметилсульфамид

Стадия А. N-[2-трет-Бутил-1-(циклогексилметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N,N’,N’-триметилсульфамид

2-трет-Бутил-1-(циклогексилметил)-N-метил-1Н-бензимидазол-5-амин (40 мг, 0,133 ммоль) (для его получения см. описанные ниже стадии В, С, D, Е и F) и диметилсульфамоилхлорид (0,020 мл, 0,173 ммоль) перемешивали в 3 мл дихлорметана, содержащего каталитическое количество DMAP, в течение ночи при кт. Растворитель выпаривали. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 20-80% СН₃CN/H₂О, а затем лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 36 мг (52%); ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.22 (m, 5Н), 1.62 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 3.29 (s, 3Н), 4.44 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.64 (dd, J=9.08, 2.05 Гц, 1H), 7.78 (d, J=1.95 Гц, 1H), 7.90 (d, J=8.98 Гц, 1H); MS (ESI) (M+H)⁺407.3; Анал. Вычислено для C₂₁H₃₄N₄O₂S+1,3 ТФУ+0,3 Н₂O: С, 50.60; Н, 6.46; N, 10.00. Обнаружено: С, 50.64; Н, 6.47; N,10.15.

Стадия В. Метил(4-фтор-3-нитрофенил)карбамат

Метилхлорформиат (13,2 мл, 170,2 ммоль) добавляли по каплям к холодному (0°С) раствору 4-фтор-3-нитроанилина (24,15 г, 154,7 ммоль) и DIPEA (35 мл, 201 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем этот раствор разбавляли 200 мл дихлорметана и промывали 2М HCl, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Растворитель концентрировали, и продукт непосредственно использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 35,5 г (99%); ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 3.81 (s, 3Н), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59 Гц, 1H), 8,17 (dd, J=6.35, 2.64 Гц, 1H).

Стадия С. Метил-{4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}-карбамат

Метил(4-фтор-3-нитрофенил)карбамат (1,00 г, 4,67 ммоль) и циклогексилметиламин (0,730 мл, 5,60 ммоль) перемешивали в EtOH (20 мл), содержащем TEA (1,0 мл, 7,00 ммоль), при 75°С в течение 24 ч. Растворитель концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 5% раствором KHSO₄, насыщенным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 4:1/hex:EtOAc на силикагеле. Выход: 1,05 г (73%); ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.04 (ddd, J=24.02, 12.11, 2.93 Гц, 2Н), 1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J=6.44, 5.66 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.37 Гц, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J=2.54 Гц, 1H), 8.09 (m, 1H).

Стадия D. Метил-{3-амино-4-[(циклогексилметил)амино]-фенил}карбамат

Метил{4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}карбамат (1,05 г, 3,42 ммоль) растворяли в 30 мл EtOAc, содержащего каталитическое количество 10% Pd/C. Этот раствор встряхивали в аппарате для гидрогенизации Парра в атмосфере Н₂ (40 фунт/кв. дюйм (275,79 кПа)) при кт в течение ночи. Раствор фильтровали через целит, и растворитель выпаривали. Продукт непосредственно использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 950 мг (99%). MS (ESI) (M+H)⁺ 277,9.

Стадия Е. Метил-[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1H-бензимидазол-5-ил]карбамат

Метил-{3-амино-4-[(циклогексилметил)амино]фенил}карбамат (950 мг, 3,43 ммоль) и DMAP (100 мг, 0,858 ммоль) растворяли в 25 мл дихлорметана. Добавляли по каплям триметилацетилхлорид (0,460 мл, 3,77 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали. Остаток делили на две части, и каждую из них растворяли в 3 мл ледяной АсОН в герметично закрытой пробирке. Растворы нагревали при 150°С, используя микроволновой аппарат Personal Chemistry Smith Synthesizer, в течение трех интервалов по 30 мин (3×30 мин). Содержимое двух пробирок объединяли, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 3:1/дихлорметан: диэтиловый эфир. Выход: 656 мг (56%); ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.08 (m, 2Н), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2Н), 1.73 (dd, J=5.96, 3.22 Гц, 2Н), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J=7.42 Гц, 2Н), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.79 Гц, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.76 Гц, 1H).

Стадия F. 2-трет-Бутил-1-(циклогексилметил)-N-метил-1Н-бензимидазол-5-амин

Метил-[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]карбамат (650 мг, 1,89 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ при 0°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям 1 М HCl/эфир (2,65 мл, 2,65 ммоль), и раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем медленно добавляли LiAlH₄ (360 мг, 9,45 ммоль), и раствор перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасили при 0°С добавлением МеОН (5 мл), а затем воды (10 мл). Раствор разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Растворитель выпаривали, и продукт использовали непосредственно для Стадии А без дальнейшей очистки. Выход: 544 мг (96%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.08 (s, 2Н), 1.17 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.64 (m, 2Н), 1.67 (m, 2Н), 1.72 (m, 2Н), 2.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.06 (d, J=7.62 Гц, 2Н), 6.60 (dd, J=8.69, 2.25 Гц, 1H), 7.00 (d, J=1.76 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.59 Гц, 1H).

Пример 2

N-[2-трет-Бутил-1-(циклогексилметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N,N’-диэтил-N’-метилсульфамид

Раствор диэтиламина (0,103 мл, 1,00 ммоль) в 1 мл дихлорметана и TEA (0,140 мл, 1,00 ммоль) последовательно добавляли к холодному (0°С) раствору SO₂Cl₂ (0,160 мл, 2,00 ммоль) в дихлорметане (1 мл) в атмосфере азота. Затем этот раствор перемешивали при кт в течение 3 ч. Раствор промывали 5% раствором KHSO₄, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Растворитель концентрировали. Затем остаток растворяли в 1 мл дихлорметана, и к этому раствору добавляли по каплям 2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-метил-1Н-бензимидазол-5-амин (25 мг, 0,0835 ммоль) и DMAP (каталитическое количество) в 1 мл дихлорметана. Этот раствор перемешивали при кт в течение 24 ч. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 30-80% СН₃CN/H₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 15 мг (33%); ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.13 (t, J=7.13 Гц, 6Н), 1.24 (m, 5Н), 1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 3.30 (m, 4H), 4.46 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.61 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1H), 7.78 (d, J=1.95 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.98 Гц, 1H); MS (ESI) (M+H)⁺ 435.2.

Анал. Вычислено для C₂₃H₃₈N₄O₂S+1,2 ТФУ+0,8 Н₂O: С, 52.07; Н, 7.02; N, 9.56. Обнаружено: С, 52.00; Н, 7.01; N, 9.55.

Пример 3

N’-[1-(Циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N,N-диметил-сульфамид

Стадия А. N’-[1-(Циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N,N-диметил-сульфамид

DMAP (80,1 мг, 0,65 ммоль) добавляли к раствору 1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-амина (69,5 мг, 0,18 ммоль) (для получения см. приведенные ниже стадии В, С, D, Е и F) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С, после чего добавляли диметилсульфонилхлорид (22 мкл, 28,7 мг, 0,20 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч, а затем гасили МеОН (2 мл). После выпаривания растворителя остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали водным раствором NaCl (10 мл) и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания остаток очищали СДЖХ (жидкостной хроматографией среднего давления) (гексаны/EtOAc 1:1 в качестве элюента на силикагеле) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (56,2 мг, 76%), которое превращали в белое твердое вещество в виде соли ТФУ. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 0.84 (t, J=7.52 Гц, 3 Н), 1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.66 (s, 6 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 2.01 (q, J=7.55 Гц, 2H), 2.11 (m, 1 H), 2.82 (s, 6 Н), 4.44 (d, J=7.81 Гц, 2 H), 7.37 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1 H), 7.69 (d, J=2.15 Гц, 1 H), 7.84 (d, J=8.98 Гц, 1 Н); MS (ESI) (M+H)⁺: 407,3. Анал. Вычислено для C₂₁H₃₄N₄O₂S+1,0 ТФУ+0,2Н₂О: С,52.70; Н, 6.81; N, 10.69. Обнаружено: С, 52.70; Н, 6.66; N, 10.45.

Стадия В. N-(4-Фтор-3-нитрофенил)ацетамид

4-Фтор-3-нитро-анилин (45,0 г, 288,2 ммоль) добавляли порциями к уксусному ангидриду (150 мл) при комнатной температуре. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Белое твердое вещество собирали и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (42,0 г, 70%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 2.23 (s, 3Н), 7.26 (m, 1H), 7.50 (s broad, 1H), 7.87 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Гц, 1Н).

Стадия С. N-{4-[(Циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}ацетамид

Циклогексилметиламин (2,86 мл, 2,49 г, 22,0 ммоль) добавляли к смеси N-(4-фтор-3-нитрофенил)ацетамида (3,96 г, 20,0 ммоль) и карбоната натрия (4,66 г, 44 ммоль) в EtOH (50 мл) при комнатной температуре. Эту реакционную смесь нагревали в течение 48 ч при 60°С и разбавляли Н₂О (800 мл). Полученное в результате твердое вещество осаждали и собирали с получением желаемого продукта (6,60 г, 100%). MS (ESI) (М+Н)⁺: 292,32.

Стадия D. N-{3-Амино-4-[(циклогексилметил)амино]фенил}ацетамид

Вышеописанный сырой продукт N-{4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}ацетамид (6,60 г) подвергали гидрогенизации в этилацетате (3,00 мл), катализируемой 10% Pd/C (0,5 г) при 20-30 фунт/кв. дюйм (137,89-206,84 кПа) H₂ в шейкере Парра в течение 4,5 ч при комнатной температуре. После фильтрования через целит и концентрирования получили 5,08 г (97%) ярко-красного твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.00 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64 Гц, 2H), 3.37 (s broad, 3H), 6.56 (d, J=8.40 Гц, 1Н), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Гц, 1Н), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (d, J=2.34 Гц, 1H). MS (ESI) (M+H)⁺: 262.31.

Стадия Е. N-[1-(Циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]ацетамид

DMAP (0,65 г, 5,3 ммоль) добавляли к суспензии N-{3-амино-4-[(циклогексилметил)амино]фенил}ацетамида (2,09 г, 8,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -10°С с последующим добавлением 2,2-диметилбутирилхлорида (1,51 г, 11,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя получили 4,14 г коричневого твердого вещества, которое соответствовало желаемому продукту сочетания A. MS (ESI) (М+Н)⁺=360,07.

308,1 мг вышеописанного сырого продукта А растворяли в 1,2-дихлорэтане (5 мл) в пробирке с тефлоновой крышкой. Этот сосуд облучали в микроволновой печи в течение 3 ч при 170°С.После выпаривания растворителя остаток растворяли в EtOAc (100 мл), промывали 2 н. водным раствором NaOH (10 мл), насыщенным водным раствором NaCl (10 мл) и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания остаток очищали СДЖХ (гексаны/EtOAc 1:1 в качестве элюента на силикагеле) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (111,0 мг, 55%), которое превращали в белое твердое вещество в виде соли ТФУ. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 0.84 (t, J=7.52 Гц, 3Н), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.42 Гц, 2Н), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3Н), 4.44 (d, J=7.81 Гц, 2H), 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Гц, 1H), 7.84 (d, J=9.18 Гц, 1H), 8.44 (d, J=1.76 Гц, 1 Н). MS (ESI) (M+H)⁺: 342,05.

Стадия F. 1-(Циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-амин

N-[1-(Циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1H-бензимидазол-5-ил]ацетамид (110,0 мг, 0,32 ммоль) растворяли в EtOH (3 мл) и 2 н. HCl (2 мл) в пробирке с тефлоновой крышкой. Этот сосуд облучали в микроволновой печи в течение 45 мин при 120°С. После выпаривания растворителя получили соединение, указанное в заголовке, в виде серо-белого твердого вещества (117,8 мг, 100%). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 0.87 (t, J=7.52 Гц, 3Н), 1.27 (m, 5H), 1.66 (m, 3Н), 1.71 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (q, J=7.42 Гц, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.66 (dd, J=8.79, 1.56 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=1.76 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=8.79 Гц, 1Н); MS (ESI) (M+H)⁺: 300,05.

Пример 4

N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилбутан-1-сульфонамид

Стадия А. N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилбутан-1-сульфонамид

2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1H-бензимидазол-5-амин (для получения см. приведенные ниже стадии В, С, D, E и F) (38 мг, 0,126 ммоль) и 1-бутансульфонилхлорид (0,025 мл, 0,189 ммоль) перемешивали в 3 мл ДХМ, содержащего каталитическое количество DMAP, при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали, и продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-60% СН₃CN/Н₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 39 мг (58%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄): 0.88-0.94 (m, J=7.42, 7.42 Гц, 3Н), 1.43 (dq, J=15.06, 7.41 Гц, 2H), 1.53-1.59 (m, 2Н,) 1.59-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1Н), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.35 (dt, J=11.52, 2.73 Гц, 2H), 3.40 (s, 3Н), 3.93 (d, J=3.12 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=3.71 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=7.42 Гц, 2H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=1.56 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=8.98 Гц, 1Н); MS (ESI) (M+H)⁺ 422,2. Анал. Вычислено для C₂₂H₃₅N₃O₃S+1,3 ТФУ+1,2 Н₂O: С, 49.96; Н, 6.60; N, 7.10. Обнаружено: С, 49.98; Н, 6.67; N, 6.83.

Стадия В: Метил(4-фтор-3-нитрофенил)карбамат

Метилхлорформиат (13,2 мл, 170,2 ммоль) добавляли по каплям к холодному (0°С) раствору 4-фтор-3-нитроанилина (24,15 г, 154,7 ммоль) и DIPEA (35 мл, 201 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем этот раствор разбавляли 200 мл дихлорметана и промывали 2М HCl, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Растворитель концентрировали, и продукт непосредственно использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 35,5 г (99%); ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 3.81 (s, 3Н), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59 Гц, 1H), 8,17 (dd, J=6.35, 2.64 Гц, 1H).

Стадия С: Метил{3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-фенил}карбамат

Метил(4-фтор-3-нитрофенил)карбамат (2,0 г, 9,32 ммоль) и 4-аминометилтетрагидропиран (1,28 г, 11,2 ммоль) перемешивали в 50 мл EtOH, содержащего TEA (2,0 мл, 14,0 ммоль), при 75°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 5% водным KHSO₄, насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 4:1/гексаны: EtOAc в качестве элюента. Выход: 2,53 г (88%); ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=1.76 Гц, 1Н), 1.76 (d, J=1.95 Гц, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 3.22 (dd, J=6.74, 5.57 Гц, 2Н), 3.42 (td, J=11.86, 2.05 Гц, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 4.01 (d, J=4.30 Гц, 1H), 4.04 (d, J=3.51 Гц, 1 Н), 6.48 (br s, 1 H), 6.85 (d, J=9.37 Гц, 1 Н), 7.65 (br s, 1 H), 8.03-8.09 (m, 2Н).

Стадия D: Метил-{3-амино-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино-фенил}карбамат

Метил{3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}-карбамат (2,53 г, 8,18 ммоль) растворяли в 50 мл EtOAc, содержащего каталитическое количество 10% Pd/C. Этот раствор встряхивали в атмосфере Н₂ (40 фунт/кв. дюйм (275,79 кПа)), используя аппарат для гидрогенизации Парра, в течение ночи при кт. Раствор фильтровали через целит, и растворитель выпаривали. Выход: 2,29 г (99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49 Гц, 2Н), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.64 Гц, 2Н), 3.34 (br s, 2Н). 3.41 (dt, J=11.81, 2.15 Гц, 2Н), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, J=3.51 Гц, 1H), 4.02 (d, J=3.51 Гц, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H).

Стадия Е: Метил-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1H-бензимидазол-5-ил]карбамат

Метил{3-амино-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}-карбамат (2,29 г, 8,20 ммоль) и DMAP (0,20 г, 1,64 ммоль) растворяли в 75 мл ДХМ. Добавляли по каплям триметилацетилхлорид (1,10 мл, 9,02 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор промывали водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Остаток растворяли в 25 мл АсОН и нагревали при 125°С в течение 1 ч, используя микроволновой аппарат Personal Chemistry. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 4:3 /гексаны: ацетон в качестве элюента. Выход: 1,81 г (64%). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.48-1.54 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 2.23-2.35 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (t, J=2.93 Гц, 1H), 3.99 (t, J=3.03 Гц, 1H), 4.18 (d, J=7.42 Гц, 2H), 6.63 (br s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1Н), 7.41 (br s, 1Н), 7.61 (d, J=1.95 Гц, 1Н).

Стадия F: 2-трет-Бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин

Метил[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]карбамат (1,80 г, 5,21 ммоль) растворяли в 75 мл ТГФ при 0°С. Добавляли по каплям 1 М HCl/эфир (7,3 мл, 7,29 ммоль), и раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Медленно добавляли LiAlH₄ (988 мг, 26,1 ммоль), и раствор перемешивали при кт в течение ночи. Эту реакционную смесь гасили при 0°С добавлением МеОН (5 мл), а затем воды (10 мл), и этот раствор оставляли перемешиваться при кт на 30 мин. Добавляли безводный Na₂SO₄ (10 г), и раствор перемешивали при кт в течение следующих 30 мин. Раствор фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Растворитель выпаривали. Выход: 1,54 г (98%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.49-1.53 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 9H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.95 (t, J=3.03 Гц, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.42 Гц, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15 Гц, 1H), 6.99 (d, J=1.95 Гц, 1H), 7.11(d, J=8.59 Гц, 1Н).

Пример 5

N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метил-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид

2-трет-Бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин (30 мг, 0,0996 ммоль) растворяли в 2 мл ДХЭ, содержащего пиридин (0,012 мл, 0,149 ммоль). Добавляли 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,012 мл, 0,129 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли пирролидин (0,080 мл, 0,996 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение 3 ч. Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄.

Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-50% СН₃CN/H₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 44 мг (77%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.50-1.56 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.06-3.21 (m. 2H), 3.35 (td, J=11.67, 2.25 Гц, 2Н), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 6H), 3.93 (d, J=3.12 Гц, 1H), 3.96 (d, J=3.12 Гц, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.66 (dd, J=8.98, 1.95 Гц, 1H), 7.84 (d, J=1.56 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.98 Гц, 1H); MS (ESI) (M+H)⁺ 463.1.

Пример 6

N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метил-2-морфолин-4-илэтансульфонамид

Следуя такой же методике, как в Примере 5, используя 2-трет-бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин (36 мг, 0,119 ммоль), 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,015 мл, 0,143 ммоль), пиридин (0,015 мл, 0,179 ммоль) и морфолин (0,050 мл, 0,595 ммоль) в 3 мл ДХЭ. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-50% СН₃CN/Н₂O, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 42 мг (50%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.51-1.57 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.93 (d, J=3.51 Гц, 1H), 3.96 (d, J=2.34 Гц, 1H), 4.55 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.70 (dd, J=8.98, 1.95 Гц, 1H), 7.86 (d, J=2.15 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=8.98 Гц, 1Н); MS (ESI) (M+H)⁺ 479.0. Анал. Вычислено для C₂₄H₃₈N₄O₄S+2,5 ТФУ+1,0 Н₂O: С, 44.56; Н, 5.48; N, 7.17. Обнаружено: С, 44.53; Н, 5.38; N, 7.26.

Пример 7

N-[2-трет-Бутил-1-(тетра гидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метил-2-пиперидин-1-илэтансульфонамид

Следуя такой же методике, как в Примере 5, используя 2-трет-бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин (130 мг, 0,431 ммоль), 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,054 мл, 0,517 ммоль), пиридин (0,052 мл, 0,647 ммоль) и пиперидин (0,213 мл, 2,16 ммоль) в 5 мл ДХЭ. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-50% СН₃CN/H₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 52 мг (20%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.52-1.58 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1Н), 2.98 (t, J=11.72 Гц, 2H), 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Гц, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=2.15 Гц, 1Н), 4.56 (d, J=7.42 Гц, 2H), 7.71 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=1.76 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=8.98 Гц, 1 Н); MS (ESI) (M+H)⁺ 477.0. Анал. Вычислено для C₂₅H₄₀N₄O₃S+3,4 ТФУ+0,9 Н₂O: С, 43.38; Н, 5.17; N, 6.36. Обнаружено: С, 43.41; Н, 5.14; N,6.36.

Пример 8

N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2-метокси-N-метилэтансульфонамид

Следуя такой же методике, как в Примере 5, используя 2-трет-бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин (60 мг, 0,199 ммоль), 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,024 мл, 0,299 ммоль), пиридин (0,024 мл, 0,299 ммоль) и 2 М NaOMe/MeOH (0,5 мл) в 3 мл ДХЭ. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-50% СН₃CN/Н₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 20 мг (20%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.52-1.57 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.35-2.41 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 4H), 3.36 (s, 3Н), 3.38 (s, 3Н), 3.75 (t, J=5.57 Гц, 2H), 3.93 (d, J=3.51 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=3.71 Гц, 1H), 4.52 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.66 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1H), 7.83 (d, J=1,95 Гц, 1H), 7.92 (d, J=9.18 Гц, 1H); MS (ESI) (M+H)⁺ 424.0. Анал. Вычислено для С₂₁Н₃₃N₃O₄S + 1,2 ТФУ + 0,9 Н₂O: С,48.74; Н, 6.29; N, 7.29. Обнаружено: С, 48.69; Н, 6.19; N, 7.50.

Пример 9

Продукт А: N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-N-метилэтансульфонамид

Продукт В: 2-(2-Аминоэтокси)-N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилэтансульфонамид

Следуя такой же методике, как в Примере 5, используя 2-трет-бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин (33 мг, 0,109 ммоль), 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,014 мл, 0,131 ммоль), пиридин (0,013 мл, 0,164 ммоль) и этаноламин (0,066 мл, 1,09 ммоль) в 3 мл ДХЭ. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-50% СН₃CN/Н₂О, и лиофилизировали с получением соединений, указанных в заголовке, в виде соответствующих солей ТФУ. Выход: Продукт А: 37 мг (60%). Продукт В: 14 мг (23%). Продукт А: ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.51-1.57 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Гц, 2Н), 3.45 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Гц, 1H), 3.96 (d, J=2.73 Гц, 1H), 4.54 (d, J=7.62 Гц, 2H), 7.68 (dd, J=8.98, 1.95 Гц, 1H), 7.85 (d, J=1.56 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.79 Гц, 1Н); MS (ESI) (M+H)⁺ 453.0. Анал. Вычислено для С₂₂Н₃₆N₄O₄S+2,6 ТФУ+1,5 Н₂О: С, 42.10; Н, 5.40; N, 7.22. Обнаружено: С, 42.02; Н, 5.25; N, 7.41. Продукт В: ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.50-1.56 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (t, J=5.66 Гц, 2H), 3.31-3.40 (m, 4Н), 3.62 (t, J=5.57 Гц, 2H), 3.90-3.97 (m, 4H), 4.47 (d, J=7.62 Гц, 2H), 6.90 (d, J=2.34 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=9.37, 2.34 Гц, 1H), 7.75 (d, J=9.37 Гц, 1H); MS (ESI) (M+H)⁺ 453.0. Анал. Вычислено для C₂₂H₃₆N₄O₄S+1,5 ТФУ: С, 48.15; Н, 6.06; N, 8.97. Обнаружено: С, 48.34; Н, 6.22; N, 8.57.

Пример 10

N-[2-трет-Бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилэтиленсульфонамид

Следуя такой же методике, как в Примере 5, используя 2-трет-бутил-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-амин (49 мг, 0,163 ммоль), 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,022 мл, 0,212 ммоль), пиридин (0,020 мл, 0,245 ммоль) и 2 М аммиак/EtOH (0,5 мл) в 3 мл ДХЭ. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-60% СН₃CN/H₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 34 мг (41%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 2.34-2.43 (m, 1Н), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.93 (d, J=3.12 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=3.52 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=7.42 Гц, 2Н), 6.10 (d, J=8.79 Гц, 1Н), 6.13 (d, J=2.15 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J=16.50, 10.06 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=1.56 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=8.98 Гц, 1Н); MS (ESI) (M+H)⁺ 392.0. Анал. Вычислено для С₂₀Н₂₉N₃О₃S+1,3 ТФУ+0,3 Н₂О: С, 49.79; Н, 5.71; N, 7.71. Обнаружено: C,49.81; Н, 5.77; N,7.74.

Пример 11

N-{2-трет-Бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-N-метилбутан-1-сульфонамид

Стадия А. N-{2-трет-Бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-N-метилбутан-1-сульфонамид

2-трет-Бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-N-метил-1Н-бензимидазол-5-амин (для получения см. приведенные ниже стадии В, С, D, Е, F и G) (46 мг, 0,137 ммоль) и 1-бутансульфонилхлорид (0,063 мл, 0,411 ммоль) перемешивали в 3 мл ДХМ, содержащего каталитическое количество DMAP, при кт в течение 6 ч. Растворитель выпаривали, и продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-75% СН₃CN/H₂О, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 48 мг (62%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 0.92 (t, J=7.32 Гц, 3Н), 1.43 (td, J=14.94, 7.42 Гц, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 1Н), 3.10-3.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3Н), 4.56 (d, J=7.62 Гц, 2Н), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=1.76 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=9.18 Гц, 1Н); MS (ESI) (M+H)⁺ 456.

Стадия В: трет-Бутил[(4,4-дифторциклогексил)метил]карбамат

4-N-Вос-Аминометилциклогексанол (1,00 г, 4,4 ммоль) растворяли в 30 мл ДХМ при 0°С. Добавляли по каплям DAST (1,45 мл, 11,0 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение ночи. Раствор промывали водным 5% раствором KHSO₄, насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 3:1/гексаны: EtOAc в качестве элюента. Выход: 508 мг (46%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.19-1.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.54 Гц, 2Н), 4.62 (br s, 1H).

Стадия С: Гидрохлорид [(4,4-дифторциклогексил)метил]амина

трет-Бутил[(4,4-дифторциклогексил)метил]карбамат (505 мг, 2,03 ммоль) перемешивали в 5 мл 1 M HCl/AcOH при кт в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали эфиром, фильтровали и высушивали. Выход: 330 мг (88%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-D₄) 1.28-1.40 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.84 (d, J=3.12 Гц, 2H), 1.86-1.89 (m, 1 Н), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.85 (d, J=7.03 Гц, 2Н).

Стадия D: Метил(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)карбамат

Следуя такой же методике, как в стадии С Примера 4, используя гидрохлорид [(4,4-дифторциклогексил)метил]амина (210 мг, 1,12 ммоль), метил(4-фтор-3-нитрофенил)карбамат (200 мг, 0,934 ммоль) и TEA (0,390 мл, 2,80 ммоль) в 10 мл EtOH. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% эфир/ДХМ в качестве элюента. Выход: 200 мг (62%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) 1.34-1.47 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 3.23 (dd, J=6.64, 5.66 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.48 (br s, 1H), 6.83 (d, J=9.18 Гц, 1H), 7.66 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.07 (d, J=2.54 Гц, 1Н).

Стадия Е: Метил-(3-амино-4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]-амино}фенил)карбамат

Следуя такой же методике, как на стадии D Примера 4, используя метил(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)карбамат (200 мг, 0,583 ммоль) и каталитическое количество 10% Pd/C в 20 мл EtOAc. Выход: 185 мг (99%). MS (ESI) (M+H)⁺ 314,29.

Стадия F: Метил-{2-трет-бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1 Н-бензимидазол-5-ил}карбамат

Метил(3-амино-4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}фенил)карбамат (185 мг, 0,590 ммоль) и DMAP (15 мг, 0,118 ммоль) растворяли в 10 мл ДХМ. Добавляли по каплям триметилацетилхлорид (0,080 мл, 0,649 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор промывали водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Растворитель концентрировали. Остаток растворяли в 4 мл ДХЭ и добавляли P₂O₅ (каталитическое количество), и раствор нагревали при 125°С в течение 1 ч, используя микроволновой аппарат Personal Chemistry. Раствор промывали водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя от 50 до 75% EtOAc/гексаны. Выход: 122 мг (54%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): 1.43-1.52 (m, 2Н), 1.55 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 4.19 (d, J=7.42 Гц, 2H), 6.63 (br s, 1Н), 7.23 (d, J=8.79 Гц, 1Н), 7.37-7.46 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.76 Гц, 1 H).

Стадия G: 2-трет-Бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-N-метил-1Н-бензимидазол-5-амин

Метил{2-трет-бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1 Н-бензимидазол-5-ил}карбамат (115 мг, 0,303 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ при 0°С. Добавляли 1 М HCl/эфир (0,425 мл, 0,424 ммоль), и этот раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Медленно добавляли LiAlH₄ (57 мг, 1,52 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасили при 0°С добавлением МеОН (1 мл) и воды (2 мл). Добавляли безводный Na₂SO₄ (5,0 г), и этот раствор перемешивали при кт в течение 30 мин. Раствор фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Выход: 95 мг (93%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-D): 1.41-1.51 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 3Н), 2.07-2.17 (m, 3Н), 2.87 (s, 3Н), 4.15 (d, J=7.42 Гц, 2H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.34 Гц, 1 Н), 7.01 (d, J=1.95 Гц, 1 Н), 7.09 (d, J=8.59 Гц, 1 H).

Пример 12

N-{2-трет-Бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-N-метил-2-пиперидин-1-илэтансульфонамид

2-трет-Бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-N-метил-1Н-бензимидазол-5-амин (45 мг, 0,134 ммоль) и пиридин (0,022 мл, 0,268 ммоль) растворяли в 3 мл ДХЭ. Добавляли 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (0,021 мл, 0,201 ммоль), и этот раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли пиперидин (0,066 мл, 0,670 ммоль), и этот раствор перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Этот раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали над безводным MgSO₄. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, используя 10-50% CH₃CN/H₂O, и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде соответствующей соли ТФУ. Выход: 40 мг (48%). ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-D₄): 1.53-1.63 (m, 3Н), 1.68 (s, 9Н), 1.71-1.77 (m, 4Н), 1.77-1.85 (m, 3Н), 1.90-1.97 (m, 2Н), 2.03-2.12 (m, 2Н), 2.20-2.30 (m, 1Н), 2.94-3.04 (m, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 3.51-3.59 (m, 4Н), 3.67-3.73 (m, 2Н), 4.55 (d, J=7.62 Гц, 2Н), 7.68 (dd, J=8.98, 2.15 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=1.95 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=8.98 Гц, 1Н); MS (ESI) (М+Н)⁺511.0. Анал. Вычислено для C₂₅H₄₀N₄O₂SF₂+2,7 ТФУ+1,0 Н₂O: С, 45.08; Н, 5.39; N, 6.70. Обнаружено: С, 45.01; Н, 5.32; N,7.00.

Биологические данные

Формула изобретения

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ выбран из С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, тетрагидропиранил-С_1-6алкила и тетрагидропиранила, где указанные С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, тетрагидропиранил-С_1-6алкил и тетрагидропиранил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила;

R² представляет собой С_1-10алкил, где указанный С_1-10алкил, использованный в определении R², возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила;

R³ выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и ,

возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила, амино, C_1-6алкокси; или R³ представляет собой 2-аминоэтокси-этил или (2-гидроксиэтил)амино-этил;

каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой С_1-10алкил; и

R⁴ выбран из -Н и С_1-10алкила.

2. Соединение по п.1,

где R¹ выбран из С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила, тетрагидропиранил-С_1-4алкила и тетрагидропиранила, где указанные С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил, тетрагидропиранил-С_1-6алкил, и тетрагидропиранил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила;

R² представляет собой C_1-6алкил, где указанный С_1-6алкил, использованный в определении R², возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила;

R³ выбран из -Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и ,

возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила;

каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой С_1-6алкил; и

R⁴ выбран из -Н и С_1-3алкила.

3. Соединение по п.1,

где R¹ выбран из С_3-10циклоалкил-С_1-4алкила и тетрагидропиранил-С_1-4алкила, где указанные С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил и тетрагидропиранил-С_1-4алкил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила;

R² представляет собой С_1-6алкил, где указанный С_1-6алкил, использованный в определении R², возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила;

R³ выбран из С_2-6алкила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и ,

возможно замещенных одним или более чем одним С_1-6алкилом;

каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой С_1-6алкил; и

R⁴ выбран из -Н и С_1-3алкила.

4. Соединение по п.1,

где R¹ выбран из циклогексилметила, циклопентилметила, циклобутилметила, циклопропилметила, 4,4-дифторциклогексанметила, циклогексилэтила, циклопентилэтила и тетрагидропиранилметила;

R² выбран из трет-бутила, н-бутила, 2-метил-2-бутила, изопентила, 1-метил-пропила, 1,1-диметил-пропила, этила и 2-пропила;

R³ представляет собой С_2-5алкил и R⁸R⁹N-, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из -Н и С_1-3алкила.

5. Соединение, выбранное из

N-[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1H-бензимидазол-5ил]-N,N’,N’-триметилсульфамида;

N-[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N’,N’-диэтил-N-метилсульфамида;

N’-[1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N,N-диметил-сульфамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилбутан-1-сульфонамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метил-2-пирролидин-1-илэтансульфонамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метил-2-морфолин-4-илэтансульфонамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метил-2-пиперидин-1-илэтансульфонамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2-метокси-N-метилэтансульфонамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-N-метилэтансульфонамида;

2-(2-аминоэтокси)-N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилэтансульфонамида;

N-[2-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-N-метилэтиленсульфонамида;

N-{2-трет-бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-N-метилбутан-1-сульфонамида;

N-{2-трет-бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-N-метил-2-пиперидин-1-илэтансульфонамида

и их фармацевтически приемлемых солей.

6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарства для терапии боли.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в производстве лекарства для терапии боли.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 в производстве лекарства для лечения тревожных расстройств.

9. Применение соединения по любому из пп.1-5 в производстве лекарства для лечения рака, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечных расстройств, и сердечно-сосудистых расстройств.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной в отношении рецепторов CB₁ агонистической активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ получения соединения формулы I

при котором подвергают взаимодействию соединение формулы II

с соединением R²С(=O)Х в присутствии основания и возможно реагента сочетания с последующей обработкой кислотой;

где X выбран из Cl, Br, F и ОН;

R¹ выбран из С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, тетрагидропиранил-С_1-6алкила и тетрагидропиранила, где указанные С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, тетрагидропиранил-С_1-6алкил и тетрагидропиранил, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, метила и этила;

R² выбран из С_1-10алкила, где указанный С_1-10алкил, использованный в определении R², возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из метила, этила;

R³ выбран из -Н, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинил-этила, морфолинил-этила, пиперидинил-этила и

возможно замещенных одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила, амино, С_1-6алкокси; или R³ представляет собой

2-аминоэтокси-этил или (2-гидроксиэтил)амино-этил;

каждый из R⁸ и R⁹ представляет собой С_1-10алкил; и

R⁴ выбран из -Н и С_1-10алкила.