Патент на изобретение №2346936

(54) СПОСОБ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклов формулы I, в которой X, A, R10-R17 являются такими, как они определены в п.1 формулы изобретения, при этом а) изотиоцианат формулы II взаимодействием с первичным амином формулы III превращают в тиомочевину формулы IV, и b) тиомочевину формулы IV взаимодействием с сульфохлоридом R6SO₂Cl в присутствии основания переводят в соединение формулы I, причем в соединениях формул II, III и IV А, X, n, m и R10 no R17 имеют значения, определенные в формуле I, и R6 представляет собой (С1-С4)-алкил, трифторметил или фенил, который незамещен или замещен метилом, трифторметилом, F, Cl, Br или полимерным носителем. Технический результат: разработана новая универсальная методика синтеза гетероциклических соединений общей формулы I. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.

Объектом изобретения является представленный на схеме 1 способ синтеза гетероциклических соединений формулы I.

Схема 1

При этом сначала изотиоцианат формулы II путем взаимодействия с первичным амином формулы III превращают в тиомочевину формулы IV. Затем тиомочевину формулы IV путем взаимодействия с основанием и сульфохлоридом превращают в гетероцикл формулы I.

Построение гетероциклического структурного фрагмента является важной стадией синтеза в органической химии. Получаемые гетероциклические соединения, кроме всего прочего, имеют большое значение в качестве полупродуктов в синтезе активных веществ лекарственных препаратов и активных веществ средств защиты растений или также непосредственно в качестве таких активных веществ. Далее в настоящее время при получении веществ для скрининга особенно важен быстрый синтез многих частично структурно различных аналогов при высоких требованиях планирования синтеза. Центральные структурные фрагменты, которые обеспечивают непосредственный подход к множеству различных гетероциклов в сходных или, в идеале, идентичных условиях реакции, являются поэтому особенно ценными и имеют большое значение прежде всего для синтезов, управляемых роботами.

Синтез гетероциклов, исходя из тиомочевин, известен уже давно. Конечно, способы имеют ограничения в отношении выбора субстратов или недостатки в проведении реакции, обработки, отделения побочных продуктов или стоимости реагентов. Так 1-(2-гидроксиэтил)-3-арилтиомочевины удалось циклизовать при помощи производных тяжелых металлов, таких как оксид серебра(II) или оксид свинца, до оксазолидин-2-илиденариламинов (Jen и др., J. Med. Chem. 1975(18), 90). Кислотный катализ тех же исходных веществ приводит к получению соответствующих арилтиазолидин-2-илиденаминов (Jen и др., J. Med. Chem. 1975(18), 90). Применение тяжелых металлов, однако, является недостатком, так как в продукте они нежелательны, даже в виде только следов. С другой стороны, катализируемое кислотами превращение в тиазолидины удовлетворительно идет только при повышенной температуре и в присутствии кислот в высоких концентрациях. Указанные жесткие условия не допустимы для некоторых функциональных производных, таких как сложные эфиры, нитрилы или кетали.

Синтезы имидазолидин-2-илиденарильных производных, исходя из 1-(2-аминоэтил)-3-арилтиомочевин, удается (провести) в присутствии метилйодида (Synthesis 1974, 41-42) или производных карбодиимида (Synthesis 1977, 864). Недостатком в случае метилйодида является происходящая конкурентная реакция по другим нуклеофильным центрам молекулы и потенциальная опасность непредусмотренного высвобождения. В случае производных карбодиимида часто проблематично и требует больших затрат времени отделение образующейся мочевины. С другой стороны, новые производные карбодиимида, такие как EDC (гидрохлорид N’-(3-(диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида) или связывающего твердую фазу DCC (дициклогексилкарбодиимида), в больших количествах весьма дорогостоящи.

Способ синтеза данного изобретения, исходя из изотиоцианатов и аминоспиртов, аминомеркаптанов и диаминов, приводит через промежуточно образующиеся тиомочевины к желаемым гетероциклам с различным размером цикла, причем промежуточные производные циклизуют в присутствии сульфохлорида и основания. Указанные реагенты недороги, удобны в обращении, не требуют жестких условий реакции, и продукты их превращения легко удаляются простым промыванием, так что указанный способ синтеза пригоден, например, для превращений в граммовых и килограммовых количествах. Но он также применим для параллельных и робото-синтезов, которые проводят самое большее в миллиграммовых количествах, в частности, благодаря простоте ведения реакции. Особенно интересно для способов синтеза, использующих, как правило, малые количества, применение сульфохлорида, иммобилизованного на полимере, что делает возможным выделение продуктов реакции простыми с точки зрения аппаратуры стадиями фильтрования и упаривания.

В литературе имеются подобные способы получения специально для осуществления взаимодействия фенил- и метилизотиоцианатов с 2-гидроксиэтиламинами с образованием оксазолидин- или тиазолидин-2-илиденаминов (Tetrahedron Letters 40 (1999), 8201; Tetrahedron 57 (2001), 7137; Bull. Korean Chem. Soc. 2002 (23), 19).

Неожиданно теперь было показано, что в указанных условиях могут быть образованы не только пятичленные циклы оксазолидина или тиазолидина, а также размер циклов и степень замещения могут сильно меняться, и способ синтеза не ограничен применением 2-гидроксиэтиламинов. Ограничиваясь промежуточными соединениями тиомочевины, которые содержат у азота тиомочевины по меньшей мере один ароматический заместитель, замыкание цикла удается провести весьма селективно, и оно дает в результате потери серы тиомочевины обычно только один продукт циклизации.

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения гетероциклов формулы I,

где:

Х представляет собой серу, кислород или NR5,

причем R5 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил;

m и о независимо друг от друга равны нулю, 1 или 2;

А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, все из которых могут быть замещены 1, 2, 3, 4, или 5 остатками R11,

причем R11 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, O(C1-C4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, и причем атомы водорода алькильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или

(С1-С4)-алкил, (С2-С5)-алкенил, (С2-С5)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, (С4-С8)-циклоалкенил,

причем указанные остатки независимо друг от друга могут быть замещены (С1-С4)-алкилами или (С3-С6)-циклоалкилами, и причем атомы водорода алкильных, алкенильных, алкинильных, циклоалкильных и циклоалкенильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора.

R14, R15, R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой водород, F или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или

R14 и R16 вместе образуют связь, и

R15 и R17 вместе с обоими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматический углеродный шестичленный цикл, в котором один или два атома углерода могут быть заменены на азот, или тиофеновый цикл,

причем ароматический углеродный шестичленный цикл и тиофеновый цикл могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 остатками R7,

причем R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, O(C1-C4)-алкила и СОО(С1-С4)-алкила, и причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или

R14 и R16 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора; и

R15 и R17 вместе с обоими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный 5-, 6-, 7- или 8-членный углеродный цикл, в котором один или два атома углерода независимо друг от друга могут быть заменены на О, S, NH и N(C1-C4)-алкил и который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 остатками R8,

причем R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, О(С1-С4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, и причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга представляют собой водород, F или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

причем либо А, либо цикл, совместно образованный из R15 и R17, при m, равном нулю, представляет собой ароматическую циклическую систему, либо оба они представляют собой ароматическую циклическую систему; и

причем исключаются соединения, в которых А представляет собой незамещенный фенил или (С1-С4)-алкил, Х представляет собой кислород, R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил или бензил, R16 и R17 представляют собой водород, а m и о равны нулю;

а также их таутомеров и их солей;

отличающемуся тем, что, как представлено на схеме 1,

Схема 1

а) изотиоцианат формулы II взаимодействием с первичным амином формулы III превращают в тиомочевину формулы IV, и

b) тиомочевину формулы IV взаимодействием с сульфохлоридом R6SO₂Cl в присутствии основания превращают в соединение формулы I,

причем в соединениях формул II, III и IV A, X, n, m и R10 по R17 имеют значения, как определено в формуле I, и

R6 представляет собой (С1-С4)-алкил, трифторметил или фенил, которые незамещены или замещены метилом, трифторметилом, F, Cl, Br или полимерным носителем.

Дополнительная форма осуществления данного изобретения относится к способу получения гетероциклов формулы Ia,

где:

Х представляет собой серу, кислород или NR5,

причем R5 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил;

n равно нулю, 1, 2 или 3;

Ar представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, которые могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 остатками R11,

причем R11 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, О(С1-С4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, и причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, F или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или

R1 и R3 вместе образуют связь, и

R3 и R4 вместе с обоими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматический углеродный шестичленный цикл, в котором один или два атома углерода могут быть заменены на азот, и причем ароматический шестичленный цикл может быть замещен 1, 2, 3 или 4 остатками R7,

причем R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, O(C1-C4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, и причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора,

причем n = 0;

или

R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С4)-алкил, и

R2 и R4 вместе с обоими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членный углеродный цикл, в котором один или два атома углерода могут быть заменены на О, S, NH и N(C1-C4)-алкил, и который может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5, или 6 остатками R8,

причем R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, О(С1-С4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, и причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора,

причем n = 0;

причем исключаются соединения, в которых Ar представляет собой незамещенный фенил, Х представляет собой кислород или серу, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил или бензил, R3 и R4 представляют собой водород, и n равно нулю,

и их таутомеров и их солей,

отличающемуся тем, что, как представлено на схеме 2,

Схема 2

а) ароматический изотиоцианат формулы IIa взаимодействием с первичным амином формулы IIIa превращают в тиомочевину формулы IVa, и

b) тиомочевину формулы IVa взаимодействием с сульфохлоридом R6SO₂Cl в присутствии основания превращают в соединение формулы Ia,

причем в соединениях формул IIa, IIIa и IVa Ar, X, n и R1 по R4 имеют значения, как определено в формуле Ia, и

R6 представляет собой фенил, который незамещен или замещен метилом, трифторметилом F, Cl или Br.

Соединения формулы Ia охватываются соединениями формулы I, аналогично соединения формул IIa, IIIa и IVa охватываются соединениями формул II, III и IV.

Стадия способа а) может проводиться непрерывно или периодически. Превращение изоцианатов формулы II взаимодействием с первичными аминами формулы III может быть проведено в присутствии растворителя или разбавителя или без добавления растворителя. Предпочтительно проводить его в присутствии растворителя. Могут быть использованы различные растворители, например алифатические или ароматические углеводороды, хлорированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, сложные эфиры, такие как, например, этилацетат, спирты или простые эфиры. Предпочтительно в качестве растворителя используют простой эфир, например тетрагидрофуран, диоксан или простой эфир этиленгликоля, такой как диметиловый эфир этиленгликоля, в частности, если суммарную реакцию проводят в одном реакторе. Могут также быть использованы смеси двух или более растворителей. Температура превращения на стадии способа а) предпочтительно составляет от 0°С до температуры кипения использованного растворителя, особенно предпочтительно от 20°С до 60°С, например, безопасная комнатная температура. Изотиоцианат формулы II и первичный амин формулы III используют, например, в молярном соотношении от 1:1 до 1:0,9, предпочтительно примерно в эквимолярных количествах. Однако также может быть использован избыток амина формулы III, например, если Х представляет собой NR5, чтобы затруднить побочные реакции.

Стадию способа b) можно проводить непрерывно или периодически. Обычно превращение тиомочевины формулы IV в соединение формулы I проводят в присутствии растворителя или разбавителя. Могут быть использованы различные растворители, например сложные эфиры или простые эфиры, предпочтительно простые эфиры, такие как, например, тетрагидрофуран, диоксан или простой эфир этиленгликоля, такой как диметиловый эфир этиленгликоля. В качестве растворителя может также быть использована, например, вода. Могут также быть использованы смеси двух или более растворителей, например смеси воды и одного или более органических растворителей, например смеси воды и одного из названных простых эфиров. Превращение может быть осуществлено как однофазная реакция или как двухфазная реакция. Температура превращения на стадии способа b) предпочтительно составляет от 0°С до 35°С, особенно предпочтительна безопасная комнатная температура. Тиомочевину формулы IV и сульфохлорид R6SO₂Cl используют, например, в молярных соотношениях от 1:1,4 до 1:0,9, предпочтительно в соотношениях от 1:1 до 1:1,2, например, в соотношении 1:1,1. При использовании сульфонилхлорида, иммобилизованного на полимере, соотношение может составлять от 1:1 до 1:4, предпочтительно 1 к от 1,5 до 2,5. Молярное соотношение тиомочевины формулы IV к основанию на стадии процесса b) составляет, например, от 1:4 до 1:1, предпочтительно в соотношении от 1:3 до 1:2, особенно предпочтительно в соотношении 1:2,5. В качестве основания на стадии процесса b) могут быть использованы различные неорганические и органические соединения, например соединения щелочных металлов или соединения щелочно-земельных металлов основного характера, в частности гидроксиды металлов, или амины или гидроксид аммония. Предпочтительно в качестве основания применяют соединения натрия или соединения калия основного характера, например гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия. Целесообразно использовать водный раствор гидроксида натрия или гидроксида калия, например раствор гидроксида в от 0,1 до 10 молярной, предпочтительно примерно 1 молярной концентрации.

Обработку реакционной смеси можно осуществлять после каждой из обеих стадий а) и b). Синтез соединений формулы I по предложенному способу можно, однако, осуществлять путем проведения реакции в одном реакторе без выделения образующейся на стадии а) тиомочевины формулы IV и производить обработку только после завершения обеих стадий процесса. Обработку и, при желании, очистку продукта проводят любым обычным способом, таким как экстракция, фильтрование, рН-разделение, хроматография или кристаллизация и обычная сушка.

Исходные соединения формул II и III коммерчески доступны или могут быть получены аналогично описанным в литературе известным специалистам способам. В исходных соединениях могут присутствовать также функциональные группы в защищенной форме или в форме предварительных стадий и затем в полученных предложенным способом соединениях формулы I переведены в желаемые группы. Соответствующие технологии защитных групп известны специалистам. Например, в соединениях формулы III, в которых Х представляет собой NR5, группа NR5 представлена в форме защищенной ацетильной, трифторацетильной или тритильной группы, и перед проведением стадии процесса b) защита может быть удалена.

Х предпочтительно представляет собой NR5 или кислород, особенно предпочтительно NR5, совершенно особенно предпочтительно NH.

Остаток А, если А является ароматическим, и Ar предпочтительно представляют собой фенил или остаток моноциклического гетероароматического соединения, особенно предпочтительно фенил или остаток пятичленного гетероароматического соединения, например тиофена или изоксазола; причем все указанные остатки могут быть незамещенными или замещенными. Заместители у ароматических остатков А и Ar предпочтительно независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br и О(С1-С4)-алкила, причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора. Особенно предпочтительные заместители у остатка Ar и ароматического А представляют собой независимо друг от друга метил, Cl или Br.

Если А является неароматическим, то он предпочтительно представляет собой (С1-С4)-алкил, (С2-С5)-алкенил, (С3-С5)-циклоалкил, (С4-С8)-циклоалкенил, особенно предпочтительно (С1-С4)-алкил или (С3-С5)-циклоалкил, причем атомы водорода всех остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора. Предпочтительно заместитель у неароматического остатка А представляет собой (С1-С4)-алкил.

n, m и o предпочтительно независимо друг от друга равны нулю или 1, особенно предпочтительно нулю.

Предпочтительно R14, R15, R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой водород или метил, особенно предпочтительно водород, или R14 и R16 вместе образуют связь, а R15 и R17 образуют ароматический шестичленный цикл, предпочтительно бензольный цикл, или тиофеновый цикл, причем ароматический шестичленный цикл и тиофеновый цикл могут быть незамещены или замещены 1, 2, 3 или 4 независимыми друг от друга остатками R7; или R14 и R16 независимо друг от друга представляют собой водород или метил, а R15 и R17 образуют насыщенный 5- или 6-членный цикл, предпочтительно циклопентановый или циклогексановый цикл, причем цикл может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимыми друг от друга остатками R8.

В соединениях формул I, III или IV всегда либо А является ароматическим, либо m равно нулю, а R15 и R17 вместе с обоими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматический углеродный шестичленный цикл, в котором один или два атома углерода могут быть заменены на азот, или тиофеновый цикл, либо как А, так и R15 и R17 вместе с обоими атомами углерода, к которым они присоединены, оба образуют ароматические циклические системы.

Предпочтительно R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород или метил, предпочтительно водород, или R1 и R3 вместе образуют связь, а R2 и R4 образуют ароматический шестичленный цикл, предпочтительно бензольный цикл, причем ароматический шестичленный цикл может быть незамещен или замещен 1, 2, 3 или 4 независимыми друг от друга остатками R7; или R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или метил, а R2 и R4 образуют насыщенный 5- или 6-членный цикл, предпочтительно циклопентановое или циклогексановое кольцо, причем цикл может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 независимыми друг от друга остатками R8.

R5 предпочтительно представляет собой водород или метил, особенно предпочтительно водород.

R7 предпочтительно произвольно выбран из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, OH и О(С1-С4)-алкила, причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора; особенно предпочтительно заместители R7 независимо друг от друга представляют собой F, Cl, метил, метоксигруппу, CF₃ или ОН.

R8 предпочтительно произвольно выбран из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила и О(С1-С4)-алкила, причем атомы водорода алкильных остатков полностью или частично могут быть замещены атомами фтора.

R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой водород, метил или этил, особенно предпочтительно водород.

В случае оснований речь идет предпочтительно о водном основании, триэтиламине или диизопропилэтиламине, особенно предпочтительно о водном растворе гидроксида металла, в частности о растворе гидроксида натрия или гидроксида калия.

В случае сульфохлорида R6SO₂Cl речь идет о незамещенном или замещенном бензол- или алкилсульфохлориде, причем R6 предпочтительно представляет собой метил, фенил, п-толил или фенил, иммобилизованный на полимере.

Сульфонилхлорид, иммобилизованный на полимере, как правило, представляет собой ароматический сульфохлорид, например бензолсульфохлорид, который замещен в фенильном остатке полимерным носителем, например полистиролом, в частности сшитым полистиролом. Например, может быть использован «сульфонилхлорид-полистирол» из Novabiochem. При этом бензолсульфокислота иммобилизована на сополимере (стирол и 1% ДВБ), 100-200 меш.

Соединения формулы I могут быть выделены в форме их солей. Последние получают обычным взаимодействием с кислотами или основаниями. При этом в качестве кислотно-аддитивных солей в случае получения активных веществ, предпочтительно физиологически приемлемых солей, речь идет, например, о галогенидах, в частности гидрохлоридах или гидробромидах, лактатах, сульфатах, цитратах, тартратах, ацетатах, фосфатах, метилсульфонатах, бензолсульфонатах, п-толуолсульфонатах, адипинатах, фумаратах, глюконатах, глутаматах, глицерофосфатах, малеатах, бензоатах, оксалатах и памоатах и трифторацетатах. Если соединения содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями, например соли щелочных металлов, предпочтительно соли натрия или калия, или соли аммония, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Они также могут представлять собой цвиттерионы.

Дополнительно соединения формулы I могут быть представлены в виде таутомеров или в виде смеси таутомерных структур, например, в виде следующих таутомеров:

Если соединения формулы I представлены в таутомерной форме А, то они могут представлять собой изомеры с двойными связями или смесь структур с изомерными двойными связями.

Если соединения формулы I содержат один или более асимметрических центров, то они независимо друг от друга могут находиться как в S-, так и в R-конфигурациях. Соединения могут быть представлены в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде цис/транс-изомеров, в виде рацематов или в виде их смесей в любых соотношениях.

Если m, n или о = 0, между обоими соседними атомами находится простая связь.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это также относится к случаям, когда они содержат заместители или выступают в качестве заместителей других остатков, например, во фторалкильных остатках или алкоксиостатках. Например, алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил (=1-метилпропил) и трет-бутил (=1,1-диметилэтил). Предпочтительно алкильные остатки представляют собой метил, этил и изопропил. В алкильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Например, такими фторалкильными остатками являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, гептафторизопропил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях, например, фтором, алкилом, например метилом, этилом, пропилом, бутилом, или циклоалкилом, например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

Алкенильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это также относится к случаям, когда они содержат заместители, например фторалкильные остатки. Алкенильные остатки могут быть ненасыщенными в любых положениях, а также могут быть полиненасыщенными. Примерами алкенильных остатков являются этенил, н-проп-1-енил, н-проп-2-енил, изопроп-1-енил (= 1-метилэтенил), н-бут-1-енил, н-бут-2-енил, н-бут-3-енил, н-бута-1,3-диенил, изобут-1-енил (=2-метилпроп-1-енил), изобут-2-енил (=2-метилпроп-2-енил), втор-бут-1-енил (=1-метилпроп-1-енил) и пентенил. Предпочтительными алкенильными остатками являются этенил, н-проп-1-енил, н-проп-2-енил, н-бут-1-енил, н-бут-2-енил, н-пентенил, н-пентадиенил, изопентенил, трет-пентенил и неопентенил. В алкенильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные алкенильные остатки могут быть замещены в любых положениях, например, фтором, алкилом, например метилом, этилом, пропилом, бутилом, или циклоалкилом, например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

Алкинильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это также относится к случаям, когда они содержат заместители, например, к фторалкинильным остаткам. Алкинильные остатки могут быть ненасыщенными в любых положениях, а также могут быть полиненасыщенными. Примерами алкинильных остатков являются этинил, н-проп-1-инил, н-проп-2-инил, н-бут-1-инил, н-бут-2-инил, н-бут-3-инил, н-бута-1,3-диинил, втор-бут-2-инил (=1-метилпроп-2-инил), н-пентинил, н-пентадиинил, изопентинил, трет-пентинил и неопентинил. Предпочтительными алкинильными остатками являются н-проп-1-инил, н-проп-2-инил, н-бут-1-инил и н-бут-2-инил. В алкинильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные алкинильные остатки могут быть замещены в любых положениях, например, фтором, алкилом, например метилом, этилом, пропилом, бутилом, или циклоалкилом, например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Предпочтительными циклоалкильными остатками являются циклопропил, циклопентил и циклогексил. В циклоалкильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях, например, фтором, алкилом, например метилом, этилом, пропилом, бутилом, или циклоалкилом, например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

Циклоалкенильные остатки могут быть ненасыщенными в различных положениях, а также быть полиненасыщенными. Примерами циклоалкенильных остатков являются циклобут-1-енил, циклобут-2-енил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил и циклооктенил. Предпочтительными циклоалкенильными остатками являются циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогексадиенил. В циклоалкенильных остатках один или более, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкенильные остатки могут быть замещены в любых положениях, например, фтором, алкилом, например метилом, этилом, пропилом, бутилом, или циклоалкилом, например циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

Ароматическими циклическими системами являются фенильные, нафтильные и гетероарильные остатки, а также ароматические углеродные шестичленные циклы, в которых один или два атома углерода могут быть заменены на азот, или тиофеновые циклы.

Фенильные остатки могут быть незамещенными или моно- или поли-, например, моно-, ди-, три-, четыре- или пяти-замещенными одинаковыми или различными остатками. Если фенильный остаток замещен, он содержит предпочтительно один или два одинаковых или различных заместителя. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться во 2-положении, в 3-положении или в 4-положении. Дизамещенный фенил может быть замещен в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях, 2,3,6-положениях или 3,4,5-положениях. Нафтильные остатки могут быть присоединены во всех положениях, например в 1-положении или во 2-положении. Нафтильные остатки также могут быть незамещенными или моно- или поли-, например, моно-, ди-, три-, четыре- или пятизамещенными одинаковыми или различными заместителями. Если нафтильный остаток замещен, то предпочтительно он содержит один или два одинаковых или различных заместителя.

Гетероарильные остатки представляют собой остатки ароматических циклических соединений, в которых 1, 2, 3 или 4 циклических атома представляют собой атомы кислорода, атомы серы или атомы азота, например 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию из различных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть моно- или бициклическими. Гетероарильные остатки могут быть присоединены в любых положениях, например в 1-положении, во 2-положении, в 3-положении, в 4-положении, в 5-положении, в 6-положении, в 7-положении или в 8-положении. Гетероарильные остатки могут быть незамещенными или моно- или более, например, моно-, ди- или тризамещенными одинаковыми или различными заместителями.

В качестве гетероарильных остатков речь идет, например, о:

Предпочтительными гетероарильными остатками являются остатки моноциклических ароматических соединений, особенно предпочтительны пятичленные гетероарильные остатки, например остатки тиофена и изоксазола.

Если группы, заместители или переменные многократно встречаются в соединениях формул I, Ia, II, IIa, III, IIIa, IV или IVa, то все они могут иметь независимые друг от друга значения, а также могут быть одинаковыми или различными.

В следующей форме выполнения объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I,

отличающийся тем, что

тиомочевину формулы IV взаимодействием с сульфохлоридом R6SO₂Cl в присутствии основания превращают в соединение формулы I,

причем

А, Х, о, m, R6 и R10 по R17 имеют значения, определенные для вышеописанного способа.

Все определения и пояснения к вышеописанному способу считаются соответствующими для данного способа.

В дополнительном варианте осуществления предметом данного изобретения является способ получения соединений формулы Ia,

отличающийся тем, что

тиомочевину формулы IVa взаимодействием с сульфохлоридом R6SO₂Cl в присутствии основания превращают в соединение формулы Ia,

причем Ar, X, n, R1 по R4 и R6 имеют определенные выше значения. Все определения и пояснения к вышеописанному способу считаются соответствующими для данного способа.

Соединения формулы I, полученные предложенным способом, являются ценными полупродуктами, например, для получения активных веществ лекарственных средств, таких как клонидин и его аналоги, или также сами представляют собой активные лекарственные средства. Так, например, в заявках WO 03101984 и WO 03053434 описаны соединения, которые могут быть получены описанным здесь способом и которые применимы в качестве ингибиторов NHE, в частности ингибиторов NHE3, например, для лечения нарушений дыхания и храпа, а также для улучшения дыхательного импульса или для лечения острых или хронических заболеваний, провоцируемых случаями ишемии и/или реперфузии или пролиферативными или фиброзными случаями.

Описания опытов и примеры

Следующие приведенные значения времени удерживания (rt) относятся к измерениям LCMS (сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии) со следующими параметрами.

Аналитические методы

Метод А:
неподвижная фаза:	Merck Purospher 5 мк 2 х 55 мм
подвижная фаза:	95% Н2О (0,05% TFA) 95% ацетонитрила, 3 мин; 95% ацетонитрила, 1,5 мин; 0,05 мл/мин.
Метод В:
неподвижная фаза:	Merck Purospher 3 мк 2 х 55 мм
подвижная фаза:	95% Н2О (0,08% НСООН) 95% ацетонитрила (0,1% НСООН), 5 мин; 95% ацетонитрила (0,1% НСООН), 2 мин; 95% Н2О (0,1% НСООН), 1 мин; 0,45 мл/мин.
Метод С:
неподвижная фаза:	YMC J’sphere H80, 4 мк, 2,1 х 20 мм
подвижная фаза:	96% Н2О (0,05% TFA) 95% ацетонитрила, 2 мин; 95% ацетонитрила, 0,4 мин; 1 мл/мин.
Метод D:
неподвижная фаза:	YMC J’sphere H80, 4 мк, 2,1 х 20 мм
подвижная фаза:	95% Н2О (0,05% TFA) 95% ацетонитрила, 2,3 мин; 95% ацетонитрила, 1 мин; 1 мл/мин.

Препаративную ВЭЖХ проводили в следующих условиях:

неподвижная фаза:	Merck Purospher RP18 (10 мкм) 250 х 25 мм
подвижная фаза:	90% Н2О (0,05% TFA) 90% ацетонитрила, 40 мин; 25 мл/мин.

Пример 1: Трифторацетат имидазолидин-2-илиденфениламина

а) 1-(2-аминоэтил)-3-фенилтиомочевина

К раствору этилендиамина (5,56 г) в абс. ТГФ (6 мл) прибавляли по каплям в течение 20 минут в атмосфере аргона раствор фенилизотиоцианата (500 мг) в абс. ТГФ (6 мл). После этого реакционную смесь выливали в воду, подкисляли 10%-ной HCl и экстрагировали этилацетатом. Затем водную фазу подщелачивали карбонатом калия и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Затем два раза упаривали совместно с толуолом. Оставалось 650 мг желаемого продукта.

LCMS-rt (A): 1,96 мин

MS (ESI⁺): 196,2

b) Трифторацетат имидазолидин-2-илиденфениламина

1-(2-Аминоэтил)-3-фенилтиомочевину (50 мг) в атмосфере аргона растворяли в ТГФ (1,5 мл), смешивали с раствором гидроксида натрия (25,6 мг) в воде (0,6 мл) и в течение пяти минут прибавляли по каплям раствор п-толуолсульфохлорида (53,7 мг) в ТГФ. После перемешивания в течение получаса реакционную смесь выливали в воду и шесть раз экстрагировали простым эфиром. Затем объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали препаративной хроматографией, фракции, содержащие продукт, объединяли, освобождали от ацетонитрила и сушили вымораживанием. После сушки вымораживанием получали 20 мг желаемого продукта.

LCMS-rt (A): 1,72 мин

MS (ESI⁺): 162,2

Пример 2: [1,3]Оксазинан-2-илиденфениламин

а) 1-(3-гидроксипропил)-3-фенилтиомочевина

К раствору 3-амино-1-пропанола (114,5 мг) в абс. ТГФ (2 мл) при перемешивании прибавляли по каплям в атмосфере аргона раствор фенилизотиоцианата (200 мг) в абс. ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяли в водной HCl и промывали простым эфиром. Затем водную фазу подщелачивали карбонатом калия и три раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали препаративной хроматографией, фракции, содержащие продукт, объединяли, освобождали от ацетона, подщелачивали и три раза экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄) и фильтровали. После удаления растворителя получали 114 мг желаемого продукта.

LCMS-rt (B): 1,99 мин

MS (ESI⁺): 211,20

b) [1,3]Оксазинан-2-илиденфениламин

К раствору 1-(3-гидроксипропил)-3-фенилтиомочевины (50 мг) в ТГФ (1,5 мл) при перемешивании прибавляли в атмосфере аргона раствор гидроксида натрия (23,8 мг) в воде (0,6 мл). Затем в течение пяти минут прибавляли по каплям раствор п-толуолсульфохлорида (49,9 мг) в ТГФ (0,5 мл). Через 30 минут перемешивания реакционную смесь выливали в воду и три раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Хроматография на силикагеле (сначала смесь метиленхлорид/метанол 50:1, в конце смесь метанол/насыщенный раствор аммиака 100:1) давала 27,4 мг желаемого продукта.

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,35-7,18 (4H, м), 6,9-7,0 (1Н, м), 4,29 (2Н, т), 3,43 (2Н, т), 1,96 (2Н, кв).

Пример 3: (2,6-Дихлорфенил)(октагидробензимидазол-2-илиден)амин

а) 1-(2-Аминоциклогексил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина

К раствору транс-1,2-диаминоциклогексана (139,9 мг) в абс. ТГФ (3 мл) медленно в течение получаса прибавляли по каплями раствор 1,3-дихлор-2-изотиоцианатобензола (100 мг) в абс. ТГФ (3 мл). Раствор перемешивали еще в течение 90 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду, подкисляли соляной кислотой и один раз экстрагировали этилацетатом. После этого подщелачивали карбонатом калия и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Получали 128 мг желаемого продукта.

LCMS-rt (B): 1,88 мин

MS (ESI⁺): 318,20

b) (2,6-Дихлорфенил)(октагидробензимидазол-2-илиден)амин

К раствору 1-(2-аминоциклогексил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевины (50 мг) в ТГФ (1,5 мл) прибавляли в атмосфере аргона раствор гидроксида натрия (15,7 мг) в воде (0,6 мл). Затем в течение пяти минут прибавляли по каплям раствор п-толуолсульфохлорида (32,9 мг) в ТГФ (0,5 мл). После перемешивания в течение 60 минут реакционную смесь выливали в воду и три раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Получали 44 мг желаемого продукта.

LCMS-rt (B): 1,95 мин

MS (ESI⁺): 284,20

Пример 4: гидрохлорид (5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)(4-метилтиофен-3-ил)амина

а) 1-(2-Амино-5-фторфенил)-3-(4-метилтиофен-3-ил)тиомочевина и 1-(2-амино-4-фторфенил)-3-(4-метилтиофен-3-ил)тиомочевина

4-Фтор-орто-фенилендиамин (1,5 г) растворяли в абс. ТГФ (25 мл) и при перемешивании прибавляли по каплям 3-изотиоцианато-4-метилтиофен (1,8 г), растворенный в абс. ТГФ (25 мл). После окончания прибавления перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем дополнительно прибавляли немного 3-изотиоцианато-4-метилтиофена и перемешивали еще в течение часа. После выдерживания в течение ночи ТГФ отгоняли, остаток растворяли в этаноле, прибавляли уголь, нагревали до кипения и фильтровали горячим. Из фильтрата после охлаждения простым эфиром осаждали 1,8 г желаемого продукта.

b) гидрохлорид (5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)(4-метилтиофен-3-ил)амина

Смесь 1-(2-амино-5-фторфенил)-3-(4-метилтиофен-3-ил)тиомочевины и 1-(2-амино-4-фторфенил)-3-(4-метилтиофен-3-ил)тиомочевины (1,75 г) растворяли в ТГФ (50 мл) и смешивали с раствором гидроксида натрия (0,622 г) в воде (15 мл). В течение 5 мин прибавляли по каплям раствор п-толуолсульфохлорида (1,304 г) в ТГФ (10 мл). После окончания прибавления перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и водную фазу три раза экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в этилацетате и эфирным раствором HCl устанавливали рН 2. Прибавлением простого эфира продукт осаждали. После сушки получали 750 мг желаемого продукта.

LCMS-rt (B): 1,48 мин

MS (ESI⁺): 248,11

Исходя из коммерчески доступных или известных исходных веществ аналогично вышеописанным примерам, получали следующие соединения:

Пример	Амин	Изотиоцианат	Продукт	Т.пл [°C]	LCMS rt [мин]	MS (ESI+, M+H+)
5				>300
6				194-196
7				>310
8				296
9				>310
10				>300
11				256-260
12					0,90 (C)	268,0
13					0,95 (C)	286,0
14				325-327
15				196-200
16				240-244
17				228-231
18				276-280
19					0,89 (C)	268,0
20					0,14 (C)	164,1
21					0,20 (C)	192,1
22					0,64 (C)	179,1
23					0,71 (C)	177,1
24					1,07 (C)	299,4
25					1,04 (C)	299,3
26					1,83 (D)	271,3
27					1,83 (D)	285,3
28					1,76 (D)	285,3

Пример 29: (2,6-Дихлорфенил)имидазолидин-2-илиденамин

а) 1-(2-Аминоэтил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевина

К раствору этилендиамина (3,68 г) в абс. ТГФ (4 мл) в атмосфере аргона прибавляли по каплям в течение 20 минут раствор 2,6-дихлорфенилизотиоцианата (500 мг) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь выливали в воду, подкисляли 10%-ной HCl и трижды экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором карбоната калия и трижды экстрагировали ее. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме и остаток дважды упаривали совместно с толуолом. После сушки в высоком вакууме получали желаемый продукт в виде белого твердого вещества (532 мг).

LCMS-rt (C): 0,719 мин

MS (ESI⁺): 264,0

b) (2,6-Дихлорфенил)имидазолидин-2-илиденамин

1-(2-Аминоэтил)-3-(2,6-дихлорфенил)тиомочевину (200 мг) в атмосфере аргона растворяли в ТГФ (4 мл), смешивали с раствором гидроксида натрия (102 мг) в воде (2 мл) и затем в течение пяти минут прибавляли по каплям суспензию иммобилизованного на полистироле толуолсульфохлорида (457 мг, 2,9 ммоль/г) в ТГФ (4 мл). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляли дополнительно иммобилизованный на полистироле толуолсульфохлорид (65 мг в 2 мл ТГФ) и еще через час прибавляли хлорангидрид (124 мг в 2 мл ТГФ). После выдерживания в течение ночи реакционную смесь фильтровали, смолу дважды взмучивали и объединенные фазы упаривали досуха. Остаток переносили в смесь вода/дихлорметан, фазы разделяли и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме и затем сушили в высоком вакууме. Получали 104 мг целевого соединения.

LCMS-rt (C): 0,65 мин

MS (ESI⁺): 230,1

Аналогично примеру 29 получали следующие соединения.

Пример	Амин	Изотиоцианат	Продукт	LCMS rt [мин]	MS (ES+, M+H+)
30				1,42 (C)	211,1
31				0,95 (C)	216,1

Формула изобретения

1. Способ получения гетероциклов формулы I

в которой X представляет собой серу или NR5,

причем R5 представляет собой водород или (С1-С4)-алкил;

m и о независимо друг от друга равны нулю, 1 или 2;

А представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, все из которых могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 остатками R11,

причем R11 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, ОН, O(С1-С4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или (С1-С4)-алкил, (С2-С5)-алкенил, (С2-С5)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, (С4-С8)-циклоалкенил,

причем указанные остатки независимо друг от друга могут быть замещены (С1-С4)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкилом, и причем атомы водорода в алкильных, алкенильных, алкинильных, циклоалкильных и циклоалкенильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

R14, R15, R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой водород, F или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или

R14 и R16 вместе образуют связь, и

R15 и R17 вместе с обоими атомами углерода, с которыми они соединены, образуют ароматический углеродный шестичленный цикл, в котором один или два атома углерода могут быть заменены на азот, или тиофеновый цикл,

причем ароматический углеродный шестичленный цикл и тиофеновый цикл могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 остатками R7,

причем R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, ОН, O(С1-С4)-алкила и СОО(С1-С4)-алкила, причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

или

R14 и R16 независимо друг от друга представляют собой водород или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора; и

R15 и R17 вместе с обоими атомами углерода, с которыми они соединены, образуют насыщенный 5-, 6-, 7- или 8-членный углеродный цикл, в котором один или два атома углерода независимо друг от друга могут быть заменены на О, S, NH и N(С1-С4)-алкил и которые могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 остатками R8,

причем R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, O(С1-С4)-алкила, СОО(С1-С4)-алкила, причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора;

R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга представляют собой водород, F или (С1-С4)-алкил,

причем атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены атомами фтора,

причем либо А, либо цикл, образованный из R15 и R17, при m, равном нулю, представляет собой ароматическую циклическую систему, либо оба они представляют собой ароматические циклические системы;

а также их таутомеров и их солей,

отличающийся тем, что

a) изотиоцианат формулы II взаимодействием с первичным амином формулы III превращают в тиомочевину формулы IV, и

b) тиомочевину формулы IV взаимодействием с сульфохлоридом R6SO₂Cl в присутствии основания переводят в соединение формулы I, причем в соединениях формул II, III и IV А, X, n, m и R10 по R17 имеют значения, определенные в формуле I, и

R6 представляет собой (С1-С4)-алкил, трифторметил или фенил, который незамещен или замещен метилом, трифторметилом, F, Cl, Br или полимерным носителем.

2. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в одном реакторе.

3. Способ по пп.1 и/или 2, в котором стадии а) и b) независимо друг от друга проводят непрерывно или периодически.

4. Способ по пп.1 и/или 2, где Х представляет собой NR5.

5. Способ по пп.1 и/или 2, где А представляет собой фенил, тиенил или изоксазолил, которые могут быть замещены, как указано в п.1.

6. Способ по пп.1 и/или 2, где R6 представляет собой фенил или п-метилфенил.

7. Способ по пп.1 и/или 2, где на стадии b) введенное основание представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия.

8. Способ получения соединения формулы I, определенного в п.1,

отличающийся тем, что тиомочевину формулы IV с помощью сульфохлорида R6SO₂Cl в присутствии основания переводят в соединение формулы I

причем А, X, о, m, R6 и R10 по R17 имеют значения, как определено в п.1.