Патент на изобретение №2345981

(54) ЦИКЛОАЛКИЛИДЕНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО СВЯЗЫВАНИЯ ER– И ER-ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к новым циклоалкилиденовым соединениям формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и амидам, обладающим способностью селективно связывать ER– и ER-эстрогеновые рецепторы, а также к фармацевтической композиции на их основе, к их применению при производстве лекарственного средства и к способу селективного связывания ER– и ER-эстрогеновых рецепторов.

Значения R¹-R⁷, X, р, q, а также конкретные представители новых циклоалкилиденовых соединений указаны в формуле изобретения. 6 н. и 25 з.п. ф-лы.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”Medicinal Chemistry, 1991, том 34, №10, с.2962-2983. R.S.MUTHYALA ET AL, Bringed Bicyclic Cores Containing a 1,1-Diarylethylene Motif Are High-Affinity Subtype-Selective Ligands for the Estrogen Receptor. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, том 46, №9, с.1589-1602. US 3287397 A, 22.11.1966. RU 2000106448 A, 27.12.2001.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды,

где R¹ представляет собой ОН;

каждый из R² и R⁴ независимо выбран из ОН, С_1-12алкила или галогена;

каждый из р и q независимо выбран из 0,1 или 2;

R³ представляет собой -(Y)_z-R⁸;

z означает 0 или 1;

Y представляет собой -СС- или -CR^e=CR^f-;

Х представляет собой -(СН₂)_n-, где n означает 0, 1, 2 или 3, -C-(R^g)₂-, -O- или -S-;

каждый R⁵ представляет собой Н; или объединенные вместе оба R⁵ образуют мостиковую алкиленовую цепь -(СН₂)_m-, где m означает 2, 3 или 4, когда каждый R⁶ и каждый R⁷ представляет собой H, и Х представляет собой -(СН₂)_m-2-;

каждый из R⁶ и R⁷ выбран из Н или С_1-12алкила;

когда z означает 0, то R⁸ представляет собой С_1-12алкил, циано, -O(R^h)_tCN, -СО₂Н, -(R^h)_tCO₂H, -O(R^h)_tCO₂H, -(R^h)_tOH, O(R^h)_tOH, -O(R^h)_tO(R^h)_tOH, -CONR^aR^b, -SO₂R^d, -NR^aSO₂R^d, -COR^c, -NR^aCOR^c; 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, возможно замещенный С_1-12алкилом, C_1-12алкокси, -CO₂Н, -CONR^aR^b, -(R^h)_tОН, ОН, циано, галогеном, -SO₂R^d, -СН=СНСООН; фенил, возможно замещенный C_1-12алкилом, С_1-12алкокси, -CO₂Н, -CONR^aR^b, -(R^h)_tOH, ОН, циано, галогеном, -NR^aSO₂R^d, -NR^aCOR^c, -SO₂R^d, -CH=CHCOOH, 5- или 6-членным гетероциклилом, содержащим азот и кислород в качестве гетероатомов;

когда z означает 1, то R⁸ представляет собой -CO₂Н, -(R^h)_tCO₂H, -(R^h)_tOH, -CONR^aR^b или -РО₃НР^a; или

когда z означает 1, и Y представляет собой -СС-, то R⁸ также может представлять собой Н;

t означает число от 1 до 8;

R^a представляет собой Н, С_1-12алкил, возможно замещенный -CO₂Н, или С_3-10циклоалкил;

R^b представляет собой Н, С_1-12алкил, возможно замещенный -CO₂Н, или С_3-10циклоалкил;

R^c представляет собой С_1-12алкил, С_3-10циклоалкил или фенил;

R^d представляет собой С_1-12алкил, С_3-10циклоалкил или фенил; или

R^a и R^b могут быть объединены с атомами, с которыми они связаны, с образованием 5- или 6-членного гетероциклильного кольца, возможно замещенного -CO₂Н; и

каждый из R^e и R^f независимо выбран из Н и С_1-12алкила;

R^g представляет собой С_1-12алкил;

каждый R^h независимо представляет собой -CR^jR^k-, где каждый из R^j и R^k независимо выбран из Н и С_1-12алкила.

2. Соединение по п.1, где указанный алкил представляет собой С_1-8алкил, и указанный алкокси представляет собой С_1-8алкокси.

3. Соединение по п.1, где каждый из р и q означает 0.

4. Соединение по п.1, где z означает 1, Y представляет собой -CR^e=CR^f-, и R⁸ представляет собой -СО₂Н.

5. Соединение по п.4, где R^e и R^f представляют собой Н или С_1-8алкил.

6. Соединение по п.1, где z означает 1, Y представляет собой -CR^e=CR^f-, и R⁸ представляет собой -C(O)NR^aR^b.

7. Соединение по п.6, где каждый из R^a и R^b представляет собой Н.

8. Соединение по п.1, где z означает 1, Y представляет собой -СС-, и R⁸ представляет собой -CO₂Н, -(R^h)_tCO₂H или -(CH₂)_tOH.

9. Соединение по п.1, где каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой Н или С_1-8алкил.

10. Соединение по п.1, где Х представляет собой -(СН₂)_n-.

11. Соединение по п.10, где n означает 1.

12. Соединение по п.11, где R⁶ и R⁷ представляют собой С_1-12алкил.

13. Соединение по п.10, где n означает 2 или 3.

14. Соединение по п.13, где R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

15. Соединение по п.1, где Х представляет собой -O-.

16. Соединение по п.15, где R⁶ и R⁷ представляют собой С_1-12алкил.

17. Соединение по п.1, где z означает 0, и R⁸ представляет собой -СО₂Н, -NR^aSO₂R^d, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из азота и кислорода.

18. Соединение по п.17, где R⁸ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним из циано, галогена, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего азот и кислород в качестве гетероатомов, -СО₂H, -(R^h)_tOH, -SO₂R^d, -C(O)NR^aR^b, -NR^aCOR^c, -NR^aSO₂R^d и -СН=СН-CO₂Н.

19. Соединение по п.18, где R^a представляет собой Н, R^b представляет собой Н, R^c представляет собой С_1-12алкил, и R^d представляет собой C_1-12алкил.

20. Соединение по п.17, где R⁸ представляет собой -СО₂Н.

21. Соединение по п.17, где R⁸ представляет собой -NR^aSO₂R^d, R^a представляет собой Н, и R^d представляет собой С_1-12алкил или фенил.

22. Соединение по п.17, где R⁸ представляет собой изоксазолил, оксазолил, пиримидил, пиридил или фурил.

23. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой -CONR^aR^b, и R^a и R^b объединены вместе с образованием 5- или 6-членного гетероциклильного кольца, возможно замещенного -СО₂Н.

24. Соединение по п.1, выбранное из:

(2Е)-3-{4-[циклопентилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропенамида;

(2Е)-3-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропенамида;

(2Е)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил} -2-пропенамида;

4-[[4-(1H-пиррол-2-ил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

(2Е)-3-{4-[(4,4-диметилциклогексилиден)(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]бензойной кислоты;

(2E)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидрокси-2-метилфенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидрокси-3-метилфенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(тетрагидро-4H-тиопиран-4-илиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

1-((2E)-3-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеноил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты;

1-((2E)-3-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеноил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты;

1-((2Е)-3-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеноил)пролина;

(2Е)-3-{4-[бицикло[3.3.1]нон-9-илиден(4-гидроксифенил)метил]фенил)-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(тетрагидро-4H-пиран-4-илиден)метил]-фенил}проп-2-еновой кислоты;

(2E)-3-{4-[циклооктилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}проп-2-еновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-4H-пиран-4-илиден)метил]фенил}проп-2-еновой кислоты;

N-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}ацетамида;

(2Е)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(тетрагидро-4H-пиран-4-илиден)метил]фенил}-2-метилпроп-2-еновой кислоты;

4-[[4-({2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}окси)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

этил-гидро-(Е)-2-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]-фенил}этенилфосфоната;

(2Е)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]-2-метилфенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{3-хлор-4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]-3-фторфенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[циклогексилиден(3-фтор-4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]-2-фторфенил}-2-пропеновой кислоты;

4-[[4-(метилсульфонил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]бензамида;

4-[{4-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-3-бифенилкарбоновой кислоты;

4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-4-бифенилкарбоновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(3-хлор-4-гидроксифенил)(циклогексилиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[циклогексилиден(2-фтор-4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[циклогексилиден(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[циклогексилиден(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[(3-хлор-4-гидроксифенил)(циклогептилиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[(3-хлор-4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(3-хлор-4-гидроксифенил)(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-4H-пиран-4-илиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(3-фтор-4-гидроксифенил)(циклогептилиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(3-фтор-4-гидроксифенил)(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-4H-пиран-4-илиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

(2E)-3-{4-[(3-фтор-4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенил}-2-пропеновой кислоты;

4-[[4-(3-гидрокси-1-пропин-1-ил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

4-[(4-этинилфенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

3-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}-2-пропиновой кислоты;

{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}уксусной кислоты;

4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]бензойной кислоты;

4-[циклогексилиден(4-гидроксифенил)метил]бензойной кислоты;

4-[циклооктилиден(4-гидроксифенил)метил]бензойной кислоты;

4-[[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-3-бифенилкарбоксамида;

4-[[4-(5-пиримидинил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

4-[[4′-(метилсульфонил)-4-бифенилил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

(2Е)-3-{4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-3-бифенилил}-2-пропеновой кислоты;

трифторацетата 4-[[4-(3-пиридинил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

3-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенил}пропионовой кислоты;

4-[(4,4-диметилциклогексилиден)-(4-гидроксифенил)-метил]-бензойной кислоты;

4-[циклогептилиден-(3-фтор-4-гидроксифенил)-метил]-бензойной кислоты;

3-{4-[циклогептилиден-(4-гидроксифенил)-метил]-3-фторфенил}-акриловой кислоты;

N-{4-[(4-гидроксифенил)-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]-фенил}-метансульфонамида;

N-{4-[(4-гидроксифенил)-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]-фенил}-бензолсульфонамида;

(2Е)-3-{4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]-2-фторфенил}-2-пропеновой кислоты;

({4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}окси)уксусной кислоты;

4-{циклогептилиден[4-(3-фуранил)фенил]метил}фенола;

4-{циклогептилиден[4-(2-фуранил)фенил]метил}фенола;

4-{циклооктилиден[4-(2-фуранил)фенил]метил}фенола;

4-{циклооктилиден[4-(3-фуранил)фенил]метил}фенола;

4-{циклооктилиден[4-(3,5-диметил-4-изоксазолил)фенил]метил}фенола;

4-{циклогептилиден[4-(3,5-диметил-4-изоксазолил)фенил]метил}фенола;

4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]бензонитрила;

4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]бензонитрила;

(2E)-3-{4-[(4-гидроксифенил)(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-4H-пиран-4-илиден)метил]фенил}-2-метил-2-пропеновой кислоты;

(2Е)-3-{4-[циклооктилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}-2-метил-2-пропеновой кислоты;

({4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}окси)ацетонитрила;

4-({4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}окси)масляной кислоты;

({4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}окси)уксусной кислоты;

4-({4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}окси)масляной кислоты;

4-(циклогептилиден{4-[(2-гидроксиэтил)окси]фенил}метил)фенола;

2-({4-[циклогептилиден(4-гидроксифенил)метил]фенил}окси)-2-метилпропионовой кислоты;

2-({4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}окси)-2-метилпропионовой кислоты;

((4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}окси)ацетонитрила;

4-(циклогептилиден{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)окси]фенил}метил)фенола;

4-[[4-(3-гидроксипропил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

N-{4′-[(4-гидроксифенил)-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]-бифенил-4-ил}-ацетамида;

N-{4′-[(4-гидроксифенил)-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]-бифенил-4-ил}-метансульфонамида;

4-[[4-(3-фуранил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

4-[[4-(3,5-диметил-4-изоксазолил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

4-[[4′-(4-морфолинил)-4-бифенилил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенола;

3-фтор-4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-4-бифенилкарбонитрила;

4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-4-бифенилкарбонитрила;

4′-[циклооктилиден(4-гидроксифенил)метил]-4-бифенилкарбонитрила;

4-{циклогептилиден[4-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)фенил]метил}фенола;

4-[[4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

4-[[4-(4-гидрокси-1-бутин-1-ил)фенил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

5-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}-4-пентиновой кислоты;

1-{4-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-метил]фенил}этанона;

4-[[4′-(гидроксиметил)-4-бифенилил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

4-[[3′-(гидроксиметил)-4-бифенилил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

4′-[(4-гидроксифенил)(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]-2-бифенилкарбоновой кислоты; и

4-[[2′-(гидроксиметил)-4-бифенилил](3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)метил]фенола;

включая их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.

25. Соединение

включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью селективно связывать ER– и ER-эстрогеновые рецепторы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-25 и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Соединение по любому из пп.1-25, предназначенное для изготовления лекарственного средства, обладающего способностью селективно связывать ER– и ER-эстрогеновые рецепторы.

28. Применение соединения по любому из пп.1-25 при производстве лекарственного средства, обладающего способностью селективно связывать ER– и ER-эстрогеновые рецепторы.

29. Применение соединения по любому из пп.1-25 при производстве лекарства для применения при лечении или профилактике остеопороза, деминерализации костей, уменьшенной(ого) костной(ого) массы, плотности или роста, остеоартрита, ожирения, сердечно-сосудистого заболевания или функционального нарушения сердечной деятельности, застойной сердечной недостаточности, рака молочной железы, диабета, депрессии, депрессивных симптомов, вагинальной сухости, зуда, диспареунии, ревматоидного артрита, менопаузальных или постменопаузальных расстройств, вазомоторных симптомов, урогенитальной или вульварной вагинальной атрофии, атрофического вагинита, женской сексуальной дисфункции, для увеличения либидо, для лечения гипоактивного сексуального расстройства, расстройства полового возбуждения, для увеличения частоты и интенсивности оргазмов или эндометриоза.

30. Применение соединения по п.29, где состояние или расстройство представляет собой менопаузальные или постменопаузальные расстройства, вазомоторные симптомы, урогенитальную или вульварную вагинальную атрофию, атрофический вагинит, эндометриоз, женскую сексуальную дисфункцию, рак молочной железы, депрессивные симптомы, диабет, деминерализацию костей или остеопороз.

31. Способ селективного связывания ER– и ER-эстрогеновых рецепторов, при котором вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-25.