Патент на изобретение №2345787

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического вирусного гепатита С. Для этого перорально вводят реаферон ЕС-Липинт в дозе 1 миллион ME 2 раза в сутки в течение 10 дней, а далее в той же дозе один раз в сутки в течение 6 месяцев. При этом дополнительно вводят ронколейкин в дозе 500 тысяч ME 2 раза в неделю перорально в течение 3 месяцев. Способ обеспечивает эффективное лечение больных с цитопеническим, аутоиммунным синдромом на фоне иммунной недостаточности при наличии противопоказаний к использованию инъекционной формы интерферонов.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”30.12.2003. ЯРКОВ А.П. и др. Опыт использования препаратов реаферон-ЕС и реаферон-ЕС-липинт в комбинации с рибамидилом для лечения больных хроническим гептитомС. Оппортунистические инфекции, проблемы и перспективы. Выпуск 2. Под общей ред. проф. РЕДЬКИНА Ю.В. и др. – Омск: Изд-во: Полиграфический центр, 2005, с.244-247. Ронколейкин: инструкция к применению. Приказ МЗ РФ №249 от 31.08.95. Найдено из Интернете:

Изобретение относится к области медицины, а конкретнее к области инфектологии. Способ предназначен для лечения хронического вирусного гепатита С.

Известен способ терапии хронического вирусного гепатита С озонокислородными смесями (озонотерапия). Инактивация вирусов достигается посредством окислительного воздействия пероксидов, которые разрушают рецепторы клеток вируса и лишают его возможности закрепляться на клетках печени, не позволяя вирусу проникать в клетку-хозяина, что прерывает его цикл размножения. Однако короткий курс лечения (8-10 процедур), опасность прооксидантного действия не дают возможности получить стойкий клинический и вирусологический эффект (1).

За прототип изобретения взят способ лечения хронического вирусного гепатита С препаратом из группы -интерферонов (реаферон-ЕС) по 3 миллиона ME 3 раза в неделю в мышцу или под кожу, в течение 6-12 месяцев. Недостатком вышеуказанного способа лечения является наличие ряда побочных действий: цитопенический синдром, депрессия, аутоиммунный синдром (2.3).

Целью заявляемого изобретения является повышение эффективности и качества лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГ С) при наличии противопоказаний к применению инъекционной формы интреферонов у больных с цитопеническим, аутоиммунным синдромом на фоне иммунной недостаточности.

Цель достигается тем, что препарат из группы -интерферонов (реаферон-ЕС-Липинт) принимается внутрь по 1 миллиону ME 2 раза в сутки в течение 10 дней и затем в течение 6 месяцев через день 1 раз в сутки (на ночь) в сочетании с препаратом ронколейкин 500 мг, который принимается внутрь в течение 3 месяцев 2 раза в неделю (4, 5, 6).

Способ реализуется следующим образом: препарат из группы -интерферонов (реаферон-ЕС-Липинт) принимается внутрь по 1 миллиону ME 2 раза в сутки в течение 10 дней ежедневно и затем в течение 6 месяцев через день 1 раз в сутки (на ночь) в сочетании с препаратом ронколейкин, который принимается внутрь в течение 3 месяцев 2 раза в неделю в 200 мл воды, в дни, противоположные приему реаферона, под контролем общего анализа крови, функциональных проб печени, иммуннограммы, содержания вируса гепатита С в крови с помощью полимеразной цепной реакции (4, 5, 6).

Реаферон-ЕС-Липинт отличается от препаратов интерферонового ряда для парентерального применения меньшей токсичностью, значительным снижением побочных эффектов (в том числе цитопенического синдрома) за счет заключения интерферона в липосомальную капсулу, что защищает препарат от разрушения протеазами желудочно-кишечного тракта, вдвое увеличивает время его циркуляции в крови. Препарат легко дозируем, способ приема естественен (через рот), отсутствуют осложнения и неудобства, связанные с инъекциями. Усиление иммуннотропного и противовирусного действия осуществляется сочетанием с препаратом ронколейкин, который также принимается внутрь (6). Ронколейкин является структурным и функциональным аналогом эндогенного человеческого интерлейкина-2. Совпадение его спектра фармакодинамической активности со структурой иммунных дисфункций при ХВГ С обосновывает его применение при данном заболевании. Взаимодействуя с рецепторами, индуцирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса. Стимулирует цитолитическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов, повышает устойчивость клеток к программированной клеточной гибели – апоптозу. Обеспечивает иммунную защиту при бактериальной, вирусной, грибковой, онкологической агрессии (5).

В исследование было включено 5 больных (мужчин – 3, женщин – 2), в возрасте от 38 до 57 лет, с ХВГ В в фазе репликации вируса. Длительность заболевания составляла от 3 до 11 лет. Диагноз верифицирован на основании соответствующих клинических, лабораторных, инструментальных данных. Препарат из группы -интерферонов (реаферон-ЕС-Липинт) принимался внутрь по 1 миллиону ME 2 раза в сутки в течение 10 дней и затем в течение 6 месяцев через день 1 раз в сутки (на ночь) в сочетании с препаратом ронколейкин, который принимался внутрь в течение 3 месяцев 2 раза в неделю в 200 мл воды. При лечении у больных не было зарегистрировано никаких побочных действий.

Результаты: в течение первого месяца на фоне лечения у всех больных наблюдалось улучшение клинической картины: исчезли или значительно уменьшились проявления астеновегетативного и диспептического синдромов; сократились размеры печени. У большей части больных снизились показатели цитолитической активности (у 3 больных до нормы), нормализовался пигментный обмен. Через 12 недель от начала лечения у 2 больных имелась положительная динамика по концентрации вируса в крови: у 1 снижение концентрации вируса на 2 log. Улучшились показатели иммунного статуса у всех больных.

Заявленный способ лечения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная С., 43 лет, история болезни № 18214/1630, диагноз: Хронический вирусный гепатит С (РНК+, генотип 1В), рецидивирующее течение с перемежающейся антигенемией, фаза репликации вируса. Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, среднетяжелое течение, ДН I-II. Находится под наблюдением Областного гепатологического центра с 2003 г. Больна в течение 10 лет (выраженный астеновегетативный синдром, артралгии, геморрагические проявления – кровянистые корочки в носу, постоянная тяжесть в правом подреберье, сухость, горечь во рту, метеоризм).

В 2003 году проводился курс противовирусной терапии реафероном ЕС в мышцу по 3 миллиона ME 3 раза в неделю, через 3 месяца было получено клиническое и вирусологическое улучшение (концентрация РНК HCV снизилась на 2 log), но значительно ухудшилось течение бронхиальной астмы (до эпизодов астматического статуса). В результате больная была госпитализирована в пульмонологическое отделение, где были назначены кортикостероиды и отменен реаферон.

В Областной гепатологический центр больная обратилась спустя год (2005 г.). Вновь наблюдался выраженный астеновегетативный синдром, артралгии, кровянистые корочки в носу, постоянная тяжесть в правом подреберье, сухость, горечь во рту, метеоризм. Объективно: умеренно выраженные внепеченочные билиарные знаки (пальмарная эритема, единичные слабовыраженные сосудистые «звездочки»). Печень выступает из под края реберной дуги на 1 см, плотноватая, слабоболезненная.

Функциональные пробы печени: билирубин – 16,2 мкмоль/л (норма), аланинанимотрансфераза – 48,7 Е/л (2 нормы), тимоловая проба – 6,09 Ед (1,5 нормы), умеренная диспротеинемия со снижением альбуминов до 48,9% и повышением -глобулинов до 23,7% (выше нормы). В общем анализе крови – умеренная лейкопения, общий анализ мочи без патологии. По данным ультразвукового исследования: умеренные диффузные изменения паренхимы печени, с начальными признаками портальной гипертензии. Иммунограмма от 07.11.05: лейкоциты – 3,6×10⁹ (ниже нормы), значения лимфоцитов относительные – 21% (ниже нормы), абсолютные – 1,1×10⁹ (ниже нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD₃₊ относительные – 57% (ниже нормы), абсолютные – 0,6×10⁹ (ниже нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD₄₊ относительные – 38% (ниже нормы), абсолютные – 0,5×10⁹ (ниже нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD₈₊ относительные – 34% (норма), абсолютные – 0,16×10⁹ (ниже нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD₁₆₊ относительные – 6% (ниже нормы), абсолютные – 0,05×10⁹ (ниже нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD₂₀₊ относительные – 25% (выше нормы), абсолютные – 0,6×10⁹ (норма), иммуннорегуляторный индекс – 1,5 нормы, иммуноглобулины: А – 1,1 (норма), G – 5,1 (ниже нормы), М – 1,4 (выше нормы), фагоцитарная активность лейкоцитов – 30% (ниже нормы), циркулирующие иммунные комплексы – 0,028 (норма), активность комплемента – 53% (норма), концентрация РНК HCV+, 1:100.

Учитывая выявленные изменения в иммунном статусе, соответствующие комбинированному дефициту относительных и абсолютных значений субпопуляций лимфоцитов NK и Т-клеточного звена иммунитета, в сочетании с гипоглобулинемией IgG, назначена комбинация препаратов: препарат из группы -интерферонов (реаферон-ЕС-Липинт) принимался внутрь по 1 миллиону ME 2 раза в сутки в течение 10 дней и затем в течение 6 месяцев через день 1 раз в сутки (на ночь) в сочетании с препаратом ронколейкин 500 мг, который принимался внутрь в течение 3 месяцев 2 раза в неделю. Переносимость удовлетворительная. Побочных действий не наблюдалось. После проведенного лечения проявления астеновегетативного синдрома исчезли, сократились размеры печени, нормализовались ее функциональные пробы, концентрация РНК HCV в сыворотке крови снизилась до 1:1 (на 2 log.)

В иммунограмме значительно уменьшились явления иммунной недостаточности: лейкоциты – 4,0×10⁹ (нижняя граница нормы), значения лимфоцитов относительные – 39% (норма), абсолютные – 1,5×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₃₊ относительные – 69% (норма), абсолютные – 0,9×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₄₊ относительные – 39% (ниже нормы), абсолютные – 0,8×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₈₊ относительные – 34% (норма), абсолютные – 2,4×10 (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₁₆₊ относительные – 10% (нижняя норма), абсолютные – 0,2×10⁹ (нижняя норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₂₀₊ относительные – 10% (норма), абсолютные – 0,3×10⁹ (норма), иммуноглобулины: А – 1,7 (нижняя граница нормы), G – 13,8 (норма), М – 3,2 (верхняя граница нормы), фагоцитарная активность лейкоцитов 65% (норма).

Пример 2

Больной Л, 47 лет, история болезни № 9711/710. Диагноз: Хронический вирусный гепатит С умеренной степени активности процесса с исходом в цирроз печени, фаза репликации вируса (РНК HCV+, 10³, генотип 1В), стадия декомпенсации с признаками портальной гипертензии II степени и явлениями диспленизма (вторичный цитопенический синдром). Сопутствующие заболевания: Хронический некалькулезный холецистит с явлениями гипомоторной дискинезии желчного пузыря, хронический панкреатит, обострение.

Больным себя считает с 1992 года (выраженный астеновегетативный синдром, кровянистые корочки в носу, периодическое ощущение тяжести в правом подреберье).

Наблюдается в Областном гепатологическом центре с 2004 года. В связи с выявленными признаками диспленизма (тромбоциты 56×10³/мL) и нежеланием больного проводить противовирусное лечение в течение года получал гепатопротективную терапию с кратковременным клинико-биохимическим улучшением. Концентрация вируса оставалась высокой (РНК HCV+, 10³-10⁴), нарастали признаки портальной гипертензии.

При очередном обращении (март 2005 г.) беспокоила сильная общая слабость, повышенная утомляемость, проявления геморрагического синдрома – кровянистые корочки в носу, экхимозы, кровоточивость из десен, тяжесть в правом подреберье, увеличение живота в объеме, отеки на ногах. Объективно: выраженные внепеченочные билиарные знаки (пальмарная эритема, сосудистые «звездочки» на коже груди, гинекомастия), умеренно выраженный асцит, пастозность голеней. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см, плотная, слабоболезненная при пальпации. Селезенка выступает из-под края реберной дуги на 12 см, плотноватая, безболезненная.

Функциональные пробы печени: билирубин – 63,7 мкмоль/л (3 нормы) (свободный), аланинаминотрансфераза – 117,8 Е/л (3 нормы), гамма-глутамилтранспептидаза – 56 Е/л (1,2 нормы), тимоловая проба – 5,6 Ед (1,4 нормы), щелочная фосфотаза – 284,0 Е/л (выше нормы), выраженная диспротеинемия: гипоальбуминемия (42,27%), гипергаммаглобулинемия (30,76%). В общем анализе крови – выраженная тромбоцитопения (тромбоциты 42×10³/мL), умеренная лейкопения (лейкоциты – 3×10³/мL), анемия (эритроциты – 3,5×10/мL, гемоглобин – 120 г/л). Общий анализ мочи без патологии. По данным ультразвукового исследования: выраженные диффузные изменения паренхимы печени с признаками портальной гипертензии. Иммунограмма: лейкоциты – 3,8×10⁹ (норма), значения лимфоцитов относительные – 27% (норма), абсолютные – 1,8×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₃₊ относительные – 81% (верхняя граница нормы), абсолютные – 1,4×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₄₊ относительные – 53% (повышение), абсолютные – 0,9×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₈₊ относительные 27% (норма), абсолютные 0,5×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₁₆₊ относительные – 7% (снижение), абсолютные – 0,12×10⁹ (снижение), значения субпопуляци лимфоцитов CD₂₀₊ относительные – 9% (норма), абсолютные – 0,16×10⁹ (нижняя граница нормы), иммуннорегуляторный индекс – 2,5 (повышение), иммуноглобулины: А – 3,5 (повышение), G – 10 (норма), М – 2,1 (повышение), фагоцитарная активность лейкоцитов – 52% (норма), циркулирующие иммунные комплексы – 97% (повышение).

Учитывая выявленные изменения в иммунном статусе, соответствующие дисбалансу клеточного (значения субпопуляций лимфоцитов Т и NK) звена иммунитета, в сочетании с гиперглобулинемией (по классам Ig A, Ig М), назначена комбинация препаратов: препарат из группы -интерферонов (реаферон-ЕС-Липинт) принимался внутрь по 1 миллиону ME 2 раза в сутки в течение 10 дней и затем в течение 6 месяцев через день 1 раз в сутки (на ночь) в сочетании с препаратом ронколейкин 500 мг, который принимался внутрь в течение 3 месяцев 2 раза в неделю. Переносимость удовлетворительная. Побочных действий не наблюдалось. После проведенного лечения проявления астеновегетативного синдрома исчезли, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, плотная безболезненная, селезенка выступает из-под края реберной дуги на 8 см, плотноватая, безболезненная. Улучшились функциональные пробы печени: билирубин – 20,7 мкмоль/л (норма), аланинаминотрансфераза – 63,7 Е/л (1,5 нормы), гаммаглутамилтранспептидаза – 46 Е/л (норма), тимоловая проба – 3,6 Ед (норма), щелочная фосфотаза – 274,0 Е/л (норма), умеренно выраженная диспротеинемия: гипоальбуминемия (50,80%), гипергаммаглобулинемия (23,67%). Концентрация РНК HCV+, 10² – снижение на 1 log.

В иммунограмме уменьшились явления иммунного дисбаланса: лейкоциты – 4,2×10⁹ (норма), значения лимфоцитов относительные – 33% (норма), абсолютные – 2,8×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₃₊ относительные – 78% (норма), абсолютные – 1,4×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD₄₊ относительные – 50% (верхняя граница нормы), абсолютные 0,15×10⁹ (нижняя граница нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD₂₀₊ относительные 9% (норма), абсолютные 0,17×10⁹ (норма), иммуннорегуляторный индекс – 1,8 (норма), иммуноглобулины: А – 3 (верхняя граница нормы), G – 9 (норма), М – 1,8 (норма), фагоцитарная активность лейкоцитов 42% (норма), циркулирующие иммунные комплексы – 99% (норма).

Использование предлагаемого способа позволяет улучшить качество и повысить эффективность лечения хронического вирусного гепатита С при наличии противопоказаний к применению инъекционной формы интерферонов у больных с цитопеническим, аутоиммунным синдромом на фоне иммунной недостаточности. Способ целесообразно использовать при лечении хронического вирусного гепатита С в инфекционных стационарах и инфекционных отделениях ЛПУ.

Источники информации

1. Масленников О.В., Конторщикова К.Н. Озонотерапия. Пособие. – Н.Новгород: Нижегородская государственная медицинская академия, 1999. – 56 с.

2. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В.Лобзина – СПб.: Фолиант, 2000. – 936 с.

3. Подымова С.Д. Болезни печени. – М.: Медицина, 1998, 704 с.

4. Журкин А.Т. Вирусные гепатиты. Уч. пособие. – СПб, 2004, 62 с.

5. Радченко В.Г. с соавт. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: Издательство Диалект; М.: 2005. – 864 с.:

6. Отчет о проведении клинического испытания препарата Липинт – липосомальной формы рекомбинантного альфа-2 интерферона для перорального применения. Москва, ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, 2001 г.

Формула изобретения

Способ лечения хронического вирусного гепатита С, отличающийся тем, что перорально вводят реаферон ЕС-Липинт в дозе 1 миллион ME 2 раза в сутки в течение 10 дней, а далее в той же дозе один раз в сутки в течение 6 месяцев и при этом дополнительно вводят ронколейкин в дозе 500 тысяч ME 2 раза в неделю перорально в течение 3 месяцев.