Патент на изобретение №2345096

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОСОВМЕСТИМЫХ СОПОЛИМЕРОВ N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА С АЛКИЛАКРИЛАТАМИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способам получения биосовместимых полимеров медицинского назначения. Техническая задача – разработка способа производства сополимеров N-винилпирролидона с алкилакрилатами, позволяющего получать сополимеры с высокой однородностью по составу, с молекулярной массой в интервале от 30 до 80 тысяч, не содержащие остаточных мономеров и быстро растворяющиеся в органических растворителях. Предложено для проведения реакции сополимеризации N-винилпирролидона с алкилакрилатом готовить два раствора: инициатора в N-винилпирролидоне (раствор А) и инициатора в смеси N-винилпирролидона с алкилакрилатом (соотношение от 5:95 до 15:85 % вес.) (раствор Б), осуществлять сополимеризацию при температуре от 70 до 90°С в среде органического растворителя путем постепенного введения в течение от 2 до 4 часов от 4 до 8 различных смесей мономеров, получаемых путем смешения растворов А и Б, с постепенным изменением в смесях соотношения N-винипирролидона и алкилакрилата от 95:5 до 10:90 % вес. с последующей выдержкой реакционной смеси при температуре полимеризации в течение 4-7 часов, с последующим охлаждением реакционной смеси до температуры 30-45°С, с дальнейшим введением осадителя до образования коацерватного раствора сополимера, с последующим декантированием смеси растворитель – осадитель и сушкой коацерватного раствора в вакууме при остаточном давлении от 1 до 8 кПа при температуре от 65 до 85° С в течение 4-12 часов. Предложенный способ позволяет изготавливать сополимеры с высокой однородностью по составу (степень однородности 90-97 %) со 100 % содержанием фракций с молекулярной массой в интервале 30-80 тысяч, то есть не содержащие токсичных фракций с молекулярной массой более 80 тысяч, практически не содержащие остаточных мономеров и быстро и легко растворяющиеся в этаноле. 4 табл.

Изобретение относиться к области технологии производства полимеров, а именно полимеров медицинского назначения.

Биосовместимые сополимеры винилпирролидона (ВП) с алкилакрилатами (АА) предназначены для изготовления имплантатов различного назначения, способных рассасываться в организме после регенерации поврежденных органов и тканей. Такой эффект может быть достигнут только при определенном соотношении гидрофильных и гидрофобных звеньев, т.е. при точном соблюдении соотношения звеньев винилпирролидона и алкилакрилата в сополимере. Из этого следует, что такие сополимеры должны обладать высокой однородностью по составу макромолекул.

Кроме того, такие сополимеры должны обладать определенной молекулярной массой, находящейся в интервале 30-80 тысяч, так как полимеры с молекулярной массой меньше 30 тысяч обладают низкими прочностными свойствами, а полимеры с молекулярной массой более 80 тысяч способны накапливаться в каналах печени и вызывать нежелательное токсическое действие.

Известен способ получения сополимеров медицинского назначения путем сополимеризации винилпирролидона с винилацетатом в массе или в среде вода-этанол при температуре 60°С с последующим гидролизом ацетатных групп (Е.К.Подвальная, Н.В.Мейя, А.Ф.Николаев и др. К вопросу сополимеризации винилацетата с винилпирролидоном. Полимеры на основе винилацетата. Сборник научных трудов. Ленинград, ОНПО «Пластполимер», 1978, с.48-52). Полученные сополимеры характеризуются большой неоднородностью по составу, так как установленные константы сополимеризации мономеров отличаются в 10 раз.

Известен способ получения сополимеров винилпирролидона с метакрилатом в водной суспензии, заключающийся в введении смеси мономеров в воду, эмульгировании смеси мономеров путем перемешивания, нагреве реакционной массы при температуре 80-90°С до получения суспензии сополимера в воде, фильтрации и сушке сополимера (Пилина И.Ю. Оптимизация процесса суспензионной сополимеризации винилпрролидона с триэтиленгликольдиметакрилатом, кандидатская диссертация на ученую степень к.т.н. РХТУ им. Д.И.Менделеева, 1996, 171 с.).

Полученный сополимер из-за большой разницы в коэффициентах сополимеризации используемых мономеров (более чем в 100 раз) характеризуется высокой неоднородностью по составу, при этом на начальных стадиях реакции сополимер обогащен акрилатом, а на конечных стадиях – винилпирролидоном, что приводит к появлению водорастворимых фракций, которые трудно удаляются даже при многократных промывках сополимера, что снижает, а в ряде случае и исключает возможность их использования для очистки пищевых продуктов или для контакта со средами организма.

Известен способ сополимеризации винилпирролидона с метилметакрилатом в присутствии дифенилдителлурида (Tripath A., Srivastava A.K. Diphenyl-ditelluride – initiated alternating copolymerization of N – yinylpyrrolidone with methyl metacrylate, Designed monomers and polymers, 9(3):275-291, 2006) (прототип).

Из-за большой разницы в коэффициентах сополимеризации сополимер отличается большой неоднородностью по составу, содержит большое количество сополимера с молекулярной массой более 80 тысяч и медленно растворяется в этиловом спирте, а иногда содержит некоторое количество полимера, нерастворимого в этиловом спирте.

Целью предлагаемого технического решения является разработка способа производства сополимеров винилпирролидона с алкилакрилатами, позволяющего получать сополимеры с высокой однородностью по составу, с молекулярной массой в интервале от 30 до 80 тысяч, не содержащие остаточных мономеров и быстро растворяющиеся в органических растворителях, и прежде всего в этиловом спирте, из растворов которого формируют имплантаты.

Указанная цель достигается тем, что готовят два раствора: раствор «А» – раствор инициатора в винилпирролидоне и раствор «Б» – раствор инициатора в смеси винилпирролидона и алкилакрилата (соотношение ВП:АА от 5:95 до 15:85), осуществляют сополимеризацию при температуре от 70 до 90°С в среде органического растворителя путем постепенного введения в течение от 2 до 4 часов от 4 до 8 различных смесей мономеров, поучаемых путем смешения растворов «А» и «Б» с постепенным изменением в смесях соотношения винилпирролидон:алкилакрилат от 95:5 до 10:90 (% мольн.), с последующей выдержкой при температуре полимеризации в течение от 4 до 7 часов, реакционную смесь охлаждают до температуры 30-40°С, вводят осадитель до образования коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь осадителя и растворителя и сушат коацерватный раствор в вакууме при остаточном давлении от 1 до 8 кПа при температуре от 65 до 85°С в течение от 4 до 12 часов.

Возможность реализации предлагаемого способа получения сополимеров винилпирролидона с алкилакрилатами подтверждается следующими примерами.

Пример №1

0,04 кг инициатора 4,4 азо-бис-(4-цианпентановой кислоты) (4А4Ц) растворяют в 8,75 кг винилпирролидона (ВП) (раствор А), 0,025 кг инициатора 4А4Ц растворяют в смеси 0,25 кг винилпирролидона и 4,8 кг бутилметакрилата (БМА) (соотношение ВП:БМА – 5:95) (раствор Б), загружают в реактор 20,7 кг толуола, нагревают до 70°С и вводят в реактор в течение 2,5 часов 5 смесей ВП и БМА, получаемых путем смешения растворов А и Б.

После введения всего количества мономеров реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 7 часов, охлаждают до температуры 30°С, вводят при перемешивании 40 кг петролейного эфира, выключают перемешивание, через 3 часа декантируют смесь толуола и петролейного эфира и сушат коацерватный раствор сополимера в вакууме в течение 8 часов при температуре 75°С и остаточном давлении 8 кПа. Получают вспененные плиты сухого сополимера толщиной 10-15 мм с содержанием азота 6,5-7,0 % вес. и удельной вязкостью 1 % раствора в хлороформе 1,15-1,35. Из сополимера методом полива из спиртового раствора формуют пленочные соединительные элементы для внутренних органов со сроком биодеструкции в организме в течение от 30 до 100 суток.

Пример №2

0,012 кг инициатора 4А4Ц растворяют в 3,0 кг ВП (раствор А), 0,058 кг инициатора 4А4Ц растворяют в смеси 1,23 кг ВП и 7,0 кг метилметакрилата (ММА) (соотношение ВП:ММА – 15:85)(раствор Б). В реактор загружают 10 кг ксилола, нагревают до 90°С и при перемешивании вводят в течение 2 часов 4 смеси мономеров, получаемых смешением растворов А и Б.

После введения всего количества мономеров реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 4 часов, затем смесь охлаждают до 45°С и вводят при перемешивании 25 кг гептана, перемешивание прекращают, выдерживают в течение 4 часов, смесь толуола и гексана декантируют и коацерватный раствор сушат в течение 12 часов при температуре 65°С и остаточном давлении 1 кПа. Получают вспененные плиты сополимера толщиной 8-12 мм. Сополимер содержит 2,3-2,7 % вес. азота и имеет характеристическую вязкость 0,30-0,35 дл/г. Сополимер используют в качестве связующего при производстве армированных имплантатов для замещения тел и дисков позвонков, имеющих срок биодеструкции в организме в течение 1,5-3 лет.

Пример №3

0,044 кг инициатора 4,4-азо-бис-(изомаслянной кислоты) (дениз) растворяют в 4,45 кг ВП (раствор А), 0,056 кг дениза растворяю в смеси 0,55 кг ВП и 5,0 кг этилакрилата (ЭА) (соотношение ВП:ЭА – 10:90) (раствор Б). В реактор загружают 6,7 кг бензола, нагревают до 78°С и при перемешивании в течение 4 часов вводят 8 порций смесей мономеров, получаемых смешением растворов А и Б, следующих составов.

После введения всего количества мономеров реакционную смесь перемешивают при температуре 78°С в течение 5 часов, охлаждают смесь до 35°С, при перемешивании вводят 22 кг гептана, перемешивание прекращают, выдерживают в течение 5 часов, смесь растворителей декантируют и коацерватный раствор сополимера сушат в вакууме в течение 4 часов при температуре 80°С и остаточном давлении 4 кПа. Получают вспененные плиты сополимера толщиной 5-8 мм. Сополимер содержит 4,8 % вес. азота и имеет характеристическую вязкость 0,35-0,4 дл/г.

Сополимер используют в качестве покрытия, наносимого на рассасывающиеся хирургические шовные материалы со временем биодеструкции в организме 8-12 месяцев.

Использование предлагаемого способа получения биосовместимых сополимеров винилпирролидона с алкилакрилатами позволяет получить сополимеры с заданным соотношением компонентов, однородность которых по составу находится в интервале 90-95 %, с молекулярной массой в интервале 30-80 тысяч. Кроме того, конечный продукт представляет собой пористые плиты, которые хорошо хранятся, легко транспортируются и быстро и легко растворяются в этаноле, что очень важно для его дальнейшей переработки в изделия медицинского назначения.

Сравнительная оценка характеристик сополимеров, получаемых по предлагаемому способу и по прототипу, приведена в таблице №4.

Таким образом, предложенный способ получения сополимеров винилпирролидона с алкилкрилатами позволяет изготавливать сополимеры однородные по составу (степень однородности 90-97 %) со 100%-ным содержанием фракций с молекулярной массой в интервале 30-80 тысяч, то есть не содержащие токсичных фракций с молекулярной массой более 80 тысяч, практически не содержащие остаточных мономеров быстро и легко растворяющиеся в этаноле. Это облегчает переработку сополимеров в готовые изделия медицинского назначения.

Формула изобретения

Способ получения сополимеров путем сополимеризации винилпирролидона с алкилакрилатами в присутствии инициатора, отличающийся тем, что готовят для проведения реакции два раствора: инициатора в винилпирролидона (раствор А) и инициатора в смеси винилпирролидона с алкилакрилатом (соотношение от 5:95 до 15:85 вес.%) (раствор Б), осуществляют сополимеризацию при температуре от 70 до 90°С в среде органического растворителя путем постепенного введения в течение от 2 до 4 ч от 4 до 8 различных смесей мономеров, получаемых путем смешения растворов А и Б, с постепенным изменением в смесях соотношения винилпирролидона и алкилметакрилата от 95:5 до 10:90 вес.% с последующей выдержкой реакционной смеси при температуре полимеризации в течение от 4 до 7 ч, охлаждают реакционную смесь до температуры 30-45°С, вводят осадитель до образования коацерватного раствора сополимера, декантируют смесь растворитель – осадитель и сушат коацерватный раствор в вакууме при остачном давлении от 1 до 8 кПа при температуре от 65 до 85°С в течение от 4 до 12 ч.

QB4A – Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Белых Сергей Иванович, Давыдов Анатолий Борисович, Хромов Геннадий Львович

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Инполимед-В”

Договор № РД0061976 зарегистрирован 17.03.2010

Извещение опубликовано: 27.04.2010 БИ: 12/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QB4A – Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Белых Сергей Иванович, Давыдов Анатолий Борисович, Хромов Геннадий Львович

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Инполимед-В”

Договор № РД0061976 зарегистрирован 17.03.2010

Извещение опубликовано: 10.05.2010 БИ: 13/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия