Патент на изобретение №2345082
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8Н-ТИЕНО[2,3-b]ИНДОЛА
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к способу получения получения производных 8-тиено[2,3-b]индола общей формулы I и может быть использовано для получения биологически активных веществ. Способ характеризуется тем, что производные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 часов.
Ia R1=H, R2=СН3, б R1=Н, R2=СН2СН3, в R1=C1, R2=CH3, г R1=СН3, R2=СН3, д R1=ОСН3, R2=СН3. Технический результат – расширение ряда потенциально биологически активных производных 8Н-тиено[2,3-b]индола. 3 табл.
Изобретение относится к области органической химии – синтезу гетероциклических соединений – производных 8H-тиено[2,3-b]индола, представляющих интерес для получения новых препаратов сельскохозяйственного назначения. Изобретение относится к разработке способа получения производных 8H-тиено[2,3-b]индола общей формулы I, которые могут быть использованы в синтезе аналогов природного регулятора роста растений – тиодолина [Kanbe, К.; Okamura, М.; Hattori, S.; Naganawa, Н.; Hamada, М.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 632; Kanbe, K.; Naganawa, H.; Nakamura, К.Т.; Okami, Y.; Takeuchi, T. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 636].
Ia R1=H, R2=СН3; б R1=H, R2=CH2CH3; в R1=CI, R2=CH3; г R1=CH3, R2=CH3; д R1=OCH3, R2=CH3. Гетероциклическая система 8H-тиено[2,3-b]индола является малоизученной и к настоящему времени описано лишь немного методов доступных для ее синтеза. Тем не менее, соединения, включающие в свою структуру этот каркас, перспективны с точки зрения их практического применения. В частности 6-хлоро-8H-тиено[2,3-b]индол-2-карбоксамид – природный алкалоид тиодолин, обладающий рострегулирующей активностью для растений, был выделен из Streptomyces albogriseolus и полностью охарактеризован группой японских исследователей в начале 1990-х годов [Kanbe, К.; Okamura, М.; Hattori, S.; Naganawa, Н.; Hamada, М.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 632; Kanbe, К.; Naganawa, H.; Nakamura, К.Т.; Okami, Y.; Takeuchi, Т. Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 57, 636]. Известно так же, что сам 8H-тиено[2,3-b]индол проявляет противогрибковую активность [Pedras, М. S. С; Suchy, М. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 714]. Как было сказано выше, сведения о синтезе производных 8H-тиено[2,3-b]индола весьма ограничены, а существующие методы делятся на две группы. К первой группе относятся синтезы, в которых в качестве исходных используются соединения, включающие в свою структуру индольный фрагмент, и достраивается тиофеновое ядро [Levy, J.; Royer, D.; Guilhem, J.; Cesario, M.; Pascard, С. Bull. Soc. Chim. France 1987, 193; Olesen, P. H.; Hansen, J. В.; Engelstoft, M. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1641; Engqvist, R.; Javaid, A.; Bergman, J. Eur. J. Org. Chem. 2004; 2589.; Majumdar, К. C; Alam, S.J. Chem. Res. Synop. 2006, 289.]. Методы второй группы основаны на внутримолекулярной циклизации производных 2-нитрофенил-3-тиофена, приводящей к построению пиррольного цикла между ароматическим и тиофеновым ядрами [Smitrovich, J. Н.; Davies, I. V. Org. Lett. 2004, 4, 533; Appukkuttan, P.; Van der Eycken, E.; Dehaen, W. Synlett 2005; 127.]. Недостатками описанных методов является либо многостадийность процесса, либо труднодоступность исходного сырья. Техническим результатом является синтез производных 8H-тиено[2,3-b]индола I, основанный на электрофильной рециклизации фуранового цикла 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов III, позволяющий расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов природного алкалоида тиодолин. Для достижения технического результата в способе получения производных 8H-тиено[2,3-b]индола общей формулы I
Ia R1=H, R2=СН3; б R1=H, R2=CH2CH3; в R1=CI, R2=CH3; г R1=CH3, R2=CH3; д R1=OCH3, R2=CH3. 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фураны III перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 часов.
Предложенный метод синтеза производных 8H-тиено[2,3-b]индола основан на реакции электрофильного раскрытия и последующей рециклизации фуранового кольца 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов. При этом фурановый цикл в ходе рециклизации участвует в построении одновременно и пиррольного и тиофенового колец. Исходные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фураны III легко могут быть получены по известной методике [Abaev, V.Т.; Tsiunchik, F.A.; Gutnov, А.V.; Butin, А.V. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4029.] из доступных аминов II [Butin, А.V. Tetrahedron Lett. 2006,47,4113.]:
II-III a R1=H, R2=Н; б R1=H, R2=CH3; в R1=CI, R2=H; г R1=CH3, R2=CH3; д R1=OCH3, R2=CH3. Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов IIIa-д приведены в таблице 1. Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 8H-тиено[2,3-b]индола, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений. Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.
Примеры осуществления заявляемого способа получения 2-(8H-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Iа: Пример 1. Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 0.8 г (6 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 18% (0.23 г). Тпл.=199-201°С. Найдено для C12H9NOS, %: С, 67.07; Н 4.10; N 6.64 Вычислено: С, 66.95; Н 4.21; N 6.51 Спектр 1Н ЯМР (DMSO-D6), ( Спектр 13С ЯРМ (DMSO-D6), ( Пример 2. Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 0.8 г (6 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 30 часов при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 17% (0.22 г). Пример 3. Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.2 г (9 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 18 часов при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 23% (0.3 г). Пример 4. Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 3 часа 40 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 42% (0.54 г). Пример 5. Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 40 мин при 50°С. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 58% (0.75 г). Пример 6. Смесь 1.29 г (6 ммоль) 2-метил-5-(2-изотиоцианоарил)фурана, 1.6 г (12 ммоль) хлористого алюминия и 30 мл 1,2-дихлорэтана кипятят 30 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют этилацетатом (2×40 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси бензол/гексан. Выход 40% (0.52 г). В таблице 2 приведены данные о влиянии количества хлористого алюминия и степени нагрева реакционной смеси на выход 2-(8H-тиено[2,3-b]индолил)этан-2-он Iа (примеры 1-6).
Использование хлористого алюминия в количестве, меньшем двукратного избытка не позволяет провести полную конверсию исходного изотиоцианата, в результате чего выход 8Н-тиено[2,3-b]индолов I не превышает 23%. Кипячение реакционной смеси с двукратным избытком хлористого алюминия приводит к сильному осмолению реакционной смеси. Таким образом, данные таблицы 2 свидетельствуют, что для получения производных 8Н-тиено[2,3-b]индола I оптимальным является проведение реакции при обработке изотиоцианатов хлористым алюминием в дихлорэтане в течение 40 минут. Заявляемым способом получен ряд производных 8Н-тиено[2,3-b]индола Ia-д, выходы, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики которых приведены в таблице 3.
Формула изобретения
Способ получения производных 8Н-тиено[2,3-b]индола общей формулы I
Ia) R1=Н, R2=СН3, б) R1=Н, R2=СН2СН3, в) R1=Cl, R2=СН3, г) R1=СН3, R2=СН3, д) R1=ОСН3, R2=СН3, характеризующийся тем, что производные 2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)фуранов перемешивают в 1,2-дихлорэтане в присутствии хлористого алюминия в мольных соотношениях исходного вещества и хлористого алюминия 1:1÷1:2 при температуре от комнатной до температуры кипения 1,2-дихлорэтана от 30 мин до 48 ч.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, м. д. и КССВ,J, Гц): 2.55 (с, 3Н, СН3), 7.16-7.20 (м, 1Н, НAr), 7.26-7.30 (м, 1Н, НAr), 7.50-7.53 (м, 1H, НAr), 7.86-7.89 (м, 1Н, НAr), 8.37 (с, 1Н, HTh), 12.03 (с, 1H NH).
