Патент на изобретение №2345078

(54) АЗАГЕТЕРОЦИКЛЫ, КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА, ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1.1-1.3 и 2, а также их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антиканцерогенной активностью, фармацевтической композиции с их использованием и к комбинаторной и фокусированной библиотекам, включающим новые азагетероциклы. В общих формулах 1.1-1.3 и 2

для соединений 1.1-1.3 каждый из R₁ ^a, R₂ ^a независимо друг от друга представляют собой возможно замещенный C₁-С₆алкил; каждый из R₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, предпочтительно атом водорода, или для соединений 1.1 и 1.3 независимо R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₅ ^d и R₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₅ ^d и R₆ ^d соответственно, возможно замещенный ароматический цикл, такой как бензол, 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из S; или для соединений 1.2 независимо R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₄ ^d и R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₄ ^d и R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d, соответственно, возможно замещенный ароматический цикл, такой как бензол, 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из S; для соединения 2 R₁ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая атом водорода, такой как возможно замещенный C₁-С₆алкил, возможно замещенный фенил; R₂ ^а представляет собой возможно замещенный С₁-С₆алкил; R₃ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный С₁-С₆алкил; R_n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы, предпочтительно атом водорода, сплошная линия с сопровождающей ее пунктирной линией (—) представляет одинарную или двойную связь. 9 н.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Замещенные азагетероциклы общей формулы 1.1-1.3 или их фармацевтически приемлемые соли

где каждый из R₁ ^a, R₂ ^a независимо друг от друга представляют собой возможно замещенный C₁-С₆алкил;

каждый из R₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, предпочтительно атом водорода,

или для соединений 1.1 и 1.3 независимо R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₅ ^d и R₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₅ ^d и R₆ ^d

соответственно возможно замещенный ароматический цикл, такой как бензол, 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из S;

или для соединений 1.2 независимо R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₄ ^d и R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d, R₄ ^d и R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d соответственно возможно замещенный ароматический цикл, такой как бензол, 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из S;

сплошная линия с сопровождающей ее пунктирной линией представляет одинарную или двойную связь.

2. Азагетероциклы общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая атом водорода, такой как возможно замещенный C₁-С₆алкил, возможно замещенный фенил;

R₂ ^a представляет собой возможно замещенный C₁-С₆алкил;

R₃ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C₁-С₆алкил;

R_n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы, предпочтительно атом водорода.

2. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.3 по п.1 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂, первичного амина общей формулы В₃, замещенной кислоты, выбранной из общей формулы 3.1(1)-3.1(3), и галоген-карбонильного соединения, выбранного из общей формулы 3.2(1)-3.2(2), в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов:

где R₁ ^a, R₂ ^a, R₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.1-1.3.

4. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.3 по п.1 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂ первичного амина общей формулы В₃, соответствующей галогензамещенной кислоты, выбранной из общей формулы 3.3(1)-3.3(3), и соответствующего замещенного карбонильного соединения, выбранного из общей формулы 3.4(1)-3.4(2), в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся

где R₁ ^a, R₂ ^a, R₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.1-1.3.

5. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.3 по п.1 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂, первичного амина общей формулы В₃ и соответствующего бифункционального реагента, выбранного из общей формулы 3.5(1)-3.5(3), в среде органического растворителя:

где R₁ ^a, R₂ ^a, R₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R₆ ^d и R₇ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.1-1.3.

6. Способ получения азагетероциклов общей формулы 2 по п.2 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂, первичного амина общей формулы В₃ и бифункционального реагента общей формулы 4 в среде органического растворителя

где R₁ ^a, R₂ ^a, R₃ ^a и R_n ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 2.

7. Комбинаторная библиотека соединений, обладающих антиканцерогенной активностью, для определения соединений-лидеров, состоящая из азагетероциклических соединений общей формулы 1.1-1.3 по п.1 и/или азагетероциклических соединений общей формулы 2 по п.2.

8. Фокусированная библиотека соединений, обладающих антиканцерогенной активностью, для определения соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1-1.3 по п.1 и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 2 по п.2.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью и предназначенная для получения лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний опосредованных активностью протеин-киназы, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы 1.1-1.3 по п.1 и/или азагетероциклического соединения общей формулы 2 по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.