Патент на изобретение №2345072
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) N-(1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ) АМИДЫ 2-ДИФЕНИЛМЕТИЛЕНГИДРАЗОНО-5,5-ДИМЕТИЛ-2,4-ДИОКСОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям N-(1,3-тиазол-2-ил)амидам 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты формулы (Iа, б):
проявляющим противовоспалительную и анальгетическую активность. Изобретение также относится к их способу получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области органической химии, к производным ациклических поликарбонильных соединений, а именно к новым N-(1,3-тиазол-2-ил)амидам 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты формулы (Iа, б):
проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активность, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов. Известен структурный аналог заявляемым соединениям – N-(1,3-тиазол-2-ил)амид 3-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (II), получаемый взаимодействием пивалоилпировиноградной кислоты с 2-аминотиазолом [Березина B.C., Козьминых В.О., Игидов Н.М., Ширинкина С.С, Козьминых Е.Н., Махмудов P.P., Буканова Е.В. Журн. орган. химии. 2001. Т.37. №4. С.574-581]. Синтез структурного аналога осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты. Задачей данного изобретения является разработка метода синтеза неописанных ранее N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенил-метиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты (Iа, б), проявляющих более высокое противовоспалительное и анальгетическое действие и обладающих более низкой токсичностью, чем известные лекарственные средства. Поставленная задача осуществляется путем кратковременного нагревания 5-трет-бутил-3-дифенилгидразона-2,3-дигидро-2-фуранона (III) [Васильева Н.Н., Игидов Н.М. Вестник студенческого общества. Пермь, ПГФА. 2006. №1 С.35] с 2-аминотиазолом или 2-амино-4-фенилтиазолом в среде абсолютного толуола по схеме:
Пример получения заявляемого соединения Iа: К раствору 0,15 г (0,0015 моль) 2-аминотиазола в 10 мл абсолютного толуола добавляют раствор 0,5 г (0,0015 моль) фуранона (III) в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 5 минут. Смесь оставляют на сутки. Растворитель испаряют, сухой остаток кристаллизуют из этанола или этилацетата. Получают 0,45 г (69%) бесцветного кристаллического соединения (Iа) с Тпл.=175-176°С. C24H24N4SO2. М.м.=432,55. ИК спектр, v, см-1 (кристаллы): Пример получения заявляемого соединения 1б: К раствору 0,26 г (0,0015 моль) 2-амино-4-фенилтиазола в 10 мл абсолютного толуола добавляют раствор 0,5 г (0,0015 моль) фуранона (III) в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 5 минут. Смесь оставляют на сутки. Растворитель испаряют, сухой остаток кристаллизуют из этанола. Получают 0,51 г (66%) кристаллического соединения (Iа) желтого цвета с Тпл.=189-190°С. C30H28N4SO2. М.м.=508,63. ИК спектр, v, см-1 (кристаллы): Полученные соединения (Iа, б) – вещества, растворимые в диметил-сульфоксиде и диметилформамиде, труднорастворимые в спирте и этилацетате, нерастворимые в гексане и воде. Исследование противовоспалительной, анальгетической активности и острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института Пермского государственного университета. Острую токсичность (ЛД5050 составляет >1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединения (Iа, б) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. – М.: Медицина, 1977. – с.196]. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Результаты испытаний представлены в таблице
Как видно из таблицы, заявляемые соединения (Iа, б) обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, менее токсичны, чем препарат сравнения вольтарен. Следовательно, заявляемые соединения (Iа, б) могут найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительных и анальгетических лекарственных средств.
Формула изобретения
1. N-(1,3-Тиазол-2-ил)амиды 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты общей формулы Iа, б
обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью. 2. Способ получения N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты общей формулы Iа, б
отличающийся тем, что 5-трет-бутил-3-дифенилгидразона-2,3-дигидро-2-фуранона подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом или 2-амино-4-фенилтиазолом при нагревании в среде абсолютного толуола.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
1708 (С=О), 
1610 (C=N). Спектр ПМР, 
, м.д. ДМСО-d6: 1,09 с (9Н, С(СН3)3), 4,07 с (2Н, CH2), 7,16-7,39 м (12Н, 2С6Н5, тиазолил), 11,4 уш. с (1Н, NH).
1710 (С=O), 
1618 (C=N). Спектр ПМР, 
