Патент на изобретение №2344817

(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭФИРЫ 5-ГИДРОКСИ-1Н-ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к противовирусному агенту, представляющему собой эфиры замещенных 1Н-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые со ли. Соединения могут быть использованы в качестве активного начала для фармацевтических композиций и для использования последних для получения лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV) и вирусов гриппа А. В общей общей формуле 1

R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного С₃–₆циклоалкила, необязательно замещенного арила, выбранного из фенила, нафтила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных их азота, кислорода и серы, и возможно конденсированного с бензольным кольцом, или необязательно замещенного гетероциклила, который представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода; R² представляет собой заместитель алкильный, выбранный из водорода, необязательно замещенной гидроксигруппы, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной арилсульфинильной группы; необязательно замещенной арилсульфонильной группы; необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных их азота,. кислорода и серы; R³ представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил; R₁ ⁴ и R₂ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, галогена, цианогруппы, трифторметила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного гетероциклила, который представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота, кислорода или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”25(5), 35-7. ЗОТОВА С.А и др. Синтез и биологическая активность замещенных сульфидов индола и бензофурана. – Химико-фармацевтический журнал, 1992, 26(1), 52-5. WO 2005087729 А1, 22.09.2005.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Противовирусный агент, представляющий собой эфиры замещенных 5-гидрокси-1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли

где R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного С₃–₆циклоалкила, необязательно замещенного арила, выбранного из фенила, нафтила или 5-6 членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных их азота,. кислорода и серы, и возможно конденсированнлого с бензольным кольцом, или необязательно замещенного гетероциклила, который представляет собой возможно замещенный 5-6-членнвый гетероциклил с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода;

R² представляет собой заместитель алкильный, выбранный из водорода, необязательно замещенной гидроксигруппы, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной арилсульфинильной группы; необязательно замещенной арилсульфонильной группы; необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, возможно аннелированного с бензольным кольцом;

R³ представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;

R₁ ⁴ и R₂ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, галогена, циано группы, трифторметила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного гетероциклила, который представляет собой возможно замещенный 5-6-членнвый гетероциклил с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота, кислорода или серы, возможно конденсированного с бензольным кольцом, исключая соединения, в которых R₁ ⁴, и R₂ ⁴ одновременно представляют собой атом водорода, соединения общей формулы

где R²=SAr, где Ar-п-толил,4-этилфенил,4-этоксифенил,4-хлорфенил, 2-нитрофенил, 2-гидроксиметилфенил;

R²-OAr, где Ar=фенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил, 4-метоксифенил,

R²=NR₁ ²R₂ ², где R₁ ²=H, R₂ ²=бензил; R₁ ²=H, R₂ ²=4-хлорфенил; R₁ ²=R₂ ²=метил, н.бутил, бензил; R₁ ²=метил, R₂ ²=фенил; R₁ ²=R₂ ²=морфолинил, а также: этиловый эфир 6-бром-2-[(диметиламино)метил]-5-гидрокси-1-п-толил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(бензилтиометил)-6-бром-5-гидрокси-1-метил -1Н-индол-3-карбоновой кислоты.

2. Противовирусный агент по п.1, представляющий собой этиловые эфиры замещенных 5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли

где R² имеет вышеуказанное значение; Ar представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил, включающий по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, возможно конденсированнный с бензольным кольцом.

3. Противовирусный агент по п.1, представляющий собой этиловые эфиры замещенных 5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ ⁴ имеет вышеуказанное значение; R⁵ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный фенил, нафтил, или необязательно замещенный 6-членный азагетероарил, возможно конденсированный с бензольным кольцом.

4. Противовирусный агент по п.3, представляющий собой этиловые эфиры замещенных 5-гидрокси-2-арилоксиметил-1-метил-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ ⁴ имеет вышеуказанное значение; R⁶ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из галогена, (С₁-С₄)алкоксигруппы, галогензамещенного (С₁-С₄)алкила, цианогруппы.

5. Противовирусный агент по п.1, представляющий собой этиловые эфиры замещенных 5-гидрокси-2-меркаптометил-1-метил-1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.3 или их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ ⁴ имеет вышеуказанное значение; R⁷ представляет собой необязательно замещенный фенил.

6. Противовирусный агент по п.1, представляющий собой этиловые эфиры замещенных 2-аминометил-5-гидрокси-1-метил-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.4 или их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ ⁴ имеет вышеуказанное значение; R₁ ⁸ и R₂ ⁸ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного гидроксигруппой низшего алкила, необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного гетероарила, или R₁ ⁸ и R₂ ⁸, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R₁ ⁸ и R₂ ⁸ необязательно замещенный азагетероциклил, содержации 1-2 гетероатома,выбранных из азота и кислорода.

7. Противовирусный агент по п.6, представляющий собой этиловые эфиры замещенных 2-аминометил-5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.4.1, или их фармацевтически приемлемые соли

где R₁ ⁸ и R₂ ⁸ имеют вышеуказанные значения; R⁹ представляет собой атом брома, атом фтора, CF₃, CN, фенил, 3-пиридил, тиофен-2-ил, 1Н-пиразол4-ил, бензофуран-2-ил, пиримидин-5-ил, изохинолин-4-ил, 5-метоксииндол-2-ил, 1Н-индазол-5-ил.

8. Противовирусный агент по п.6, представляющий собой этиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-6-фтор-5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(1), этиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-6-трифторметил 5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(2), этиловый эфир 2-[(диметиламино)метил]-6-циано-5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(3), этиловый эфир

2-[(диметиламино)метил]-6-фенил-5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(4), этиловый эфир

2-[(диметиламино)метил]-6-(пиридин-3-ил)-5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(5), этиловый эфир

6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(6), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-6-фтор-1H-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(7), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-6-трифторметил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(8), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-6-циано-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(9), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-6-фенил-1H-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(10), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(пирролидин-1-илметил)-6-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(11), этиловый эфир

6-бром-5-гидрокси-1-метил-2-(морфолин-4-илметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(12), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(морфолин-4-илметил)-6-фтор-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(13), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(морфолин-4-илметил)-6-трифторметил-1H-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(14), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(морфолин-4-илметил)-6-циано-1H-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(15), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(морфолин-4-илметил)-6-фенил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(16), этиловый эфир

5-гидрокси-1-метил-2-(морфолин-4-илметил)-6-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.4.1(17), или их фармацевтически приемлемые соли

9. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая противовирусный агент, представляющий собой, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-8.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам гриппа А, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-8.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам инфекционных гепатитов (HCV, HBV), содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-8.

12. Способ получения фармацевтической композиции по любому пп.9-11 смешением активного начала с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активного начала используют, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-8.

13. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул, растворов, суспензий или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, полученное на основе фармацевтической композиции по любому из пп.9-11.

14. Лекарственное средство по п.13 для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами гриппа А, полученное на основе фармацевтической композиции по любому из пп.9, 10.

15. Лекарственное средство по п.13 для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), полученное на основе фармацевтической композиции по любому из пп.9, 11.

QB4A – Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Иващенко Андрей Александрович, АЛЛА ХЕМ, ЛЛС (US)

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Интеллектуальный Диалог”

Договор № РД0053434 зарегистрирован 05.08.2009

Извещение опубликовано: 20.09.2009 БИ: 26/2009

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия