Патент на изобретение №2344809

(54) ПОЛУЧЕНИЕ ТВЕРДЫХ ДОЗИРОВАННЫХ ФОРМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СШИТОГО НЕТЕРМОПЛАСТИЧНОГО НОСИТЕЛЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к области фармации и касается способа получения твердых дозированных форм с быстрым высвобождением биологически активного вещества. Предложен способ, согласно которому создают формуемую массу, содержащую а) от 50 до 99,4 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого нетермопластичного носителя, выбранного из группы, включающей сшитый поливинилпирролидон и сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, b) от 0,5 до 30 мас.%, по меньшей мере, одного адъюванта, выбранного из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахарид, и солюбилизаторы, и с) от 0,1 до 49,5 мас.%, биологически активного вещества, причем растворимость биологически активного вещества в воде при 25°С составляет 1 мг/мл, при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей, по меньшей мере, 70°С, а затем охлаждают ее. Дозированные формы быстро разрушаются в водной среде. Способ позволяет получать дозированные формы с быстрым высвобождением для труднорастворимых биологически активных веществ, без необходимости использования органических растворителей или плавления биологически активного вещества. 6 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение касается способа получения твердых дозированных форм с быстрым высвобождением биологически активного вещества.

Известно получение твердых дозированных форм путем экструзии из расплава, то есть способом, согласно которому экструдируют расплав, состоящий из полимерного связующего и биологически активного вещества, и экструдированный жгут формуют, получая желаемый лекарственный препарат (см., например, европейские заявки на патент ЕР-А 240904, ЕР-А 240906, ЕР-А 337256 и ЕР-А 358105). Этот способ предоставляет возможность приготовления труднорастворимых биологически активных веществ в виде твердых растворов. Биологически активное вещество в твердых растворах пребывает в аморфном состоянии, в связи с чем оно обладает более высокой способностью всасываться по сравнению с кристаллическим биологически активным веществом. Однако разрушение дозированных форм и высвобождение биологически активного вещества происходят лишь с поверхности дозированной формы. А во многих случаях бывает желательно быстрое разрушение дозированной формы.

В европейской заявке ЕР-В 0078430 описан способ получения быстро высвобождающих лекарственных препаратов, содержащих дигидропиридин, поливинилпирролидон и нерастворимые носители, в частности сшитый поливинилпирролидон, причем биологически активное вещество и поливинилпирролидон растворяют в органическом растворителе, и полученный раствор подвергают гранулированию вместе с носителем. Однако этот способ невозможно безоговорочно перенести на другие, труднорастворимые биологически активные вещества, поскольку не для всех биологически активных веществ существует пригодный, физиологически совместимый растворитель, и/или полное удаление растворителя не представляется возможным или может быть реализовано лишь с трудом.

В заявке на патент Великобритании GB 2153676 предложено наполнять водорастворимые полимеры, например поливинилпирролидон, биологически активным веществом, для чего полимер смешивают с биологически активным веществом и полученную смесь нагревают до температуры плавления этого биологически активного вещества. Недостаток данного способа состоит в том, что многие биологически активные вещества невозможно расплавить без разложения.

Согласно европейской заявке на патент ЕР-А 0446753 сшитые полимеры наполняют биологически активным веществом путем обработки полимера раствором биологически активного вещества или энергоемкого измельчения полимера и биологически активного вещества. Недостатком способа является невозможность его реализации в виде непрерывного технологического процесса.

В немецкой заявке на патент DE-A 4413350 описываются матричные драже замедленного действия, состоящие из биологически активного вещества, 5-50 мас.% водорастворимого полимера, например этилцеллюлозы, 5-45 мас.% липофильного компонента, 3-40 мас.% агента гелеобразования, например гидроксипропилцеллюлозы, а также, при необходимости, вспомогательных компонентов рецептуры. Указанные матричные драже замедленного действия могут быть получены путем экструзии из расплава.

В основу настоящего изобретения положена задача создания универсально применимого способа, позволяющего получать дозированные формы с быстрым высвобождением, в частности труднорастворимых биологически активных веществ, без необходимости использования органических растворителей или плавления биологически активного вещества.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения твердых дозированных форм, согласно которому создают формуемую массу, содержащую

a) от 50 до 99,4 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого не термопластичного носителя,

b) от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного адъюванта, выбранного из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахарид, и солюбилизаторы, и

c) от 0,1 до 49,5 мас.%, предпочтительно, от 5 до 25 мас.%, по меньшей мере, одного биологически активного вещества,

при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей, однако, по меньшей мере, 70°С, предпочтительно при температуре от 100 до 180°С, а затем охлаждают ее.

Согласно предпочтительному варианту выполнения изобретения масса содержит

а) от 50 до 90 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого не термопластичного носителя,

b1) от 5 до 30 мас.%, предпочтительно от 7 до 15 мас.%, по меньшей мере, одного термопластичного полимера,

b2) от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 10 мас.%, по меньшей мере, одного солюбилизатора,

с) от 0,1 до 45,5% масс., предпочтительно, от 5 до 25% масс., по меньшей мере, одного биологически активного вещества.

Сшитый нетермопластичный носитель действует подобно взрывчатому веществу, обеспечивая быстрое разрушение дозированной формы в водной среде, например в среде желудочного сока. Благодаря совместному использованию некоторых адъювантов неожиданно удалось получить дозированные формы, содержащие преобладающее количество сшитого не термопластичного носителя, без использования растворителей способом, подобным экструзии из расплава. Под адъювантом или адъювантами подразумеваются такие вспомогательные вещества, которые остаются в составе дозированной формы, то есть речь не идет лишь об их добавлении в ходе изготовления препарата и удалении на более поздней стадии его переработки.

Под дозированными формами следует подразумевать любые формы, пригодные для использования в качестве лекарственных средств, в частности средств для орального применения, терапевтических средств растительного происхождения, кормовых средств и пищевых добавок. Речь идет, например, о таблетках любой формы, драже или гранулах.

Сшитый нетермопластичный носитель представляет собой природный полусинтетический или полностью синтетический полимер, структурированный до столь высокой плотности сетки, что он полностью утрачивает характерные для термопластичных полимеров свойства. Как правило, такой носитель нерастворим в воде, но способен набухать в ней. В качестве нетермопластичного носителя предпочтительно используют сшитый поливинилпирролидон или сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу. Наиболее предпочтительным является поливинилпирролидон. Пригодные носители описаны, в частности, в фармакопее США (USP NF).

Наряду с биологически активным веществом и сшитым нетермопластичным носителем в способе согласно изобретению используют, по меньшей мере, один адъювант, выбранный из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные таких многоатомных спиртов и солюбилизаторы.

Пригодными термопластичными полимерами являются, например, поливинилпирролидон, сополимеры N-винилпирролидона с винилацетатом или винилпропионатом, сополимеры винилацетата с кротоновой кислотой, частично омыленный поливинилацетат, поливиниловый спирт, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты, полиакрилаты и полиметакрилаты (типа эудрагита), сополимеры метилметакрилата с акриловой кислотой, полиэтиленгликоли, алкилцеллюлозы, в частности метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), сложные эфиры целлюлозы, например фталаты целлюлозы, в частности фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и суццинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). Среди них особенно предпочтительными являются гомополимеры или сополимеры винилпирролидона, например поливинилпирролидон, обладающий константой Фикентчера от 12 до 100, предпочтительно от 17 до 30, или сополимеры 30-70 мас.% N-винилпирролидона (VP) с 70-30 мас.% винилацетата (VA), в частности сополимер 60 мас.% N-винилпирролидона с 40 мас.% винилацетата.

Термопластичные полимеры предпочтительно обладают температурой размягчения от 60 до 180°С, в частности от 70 до 130°С.

Пригодными многоатомными спиртами, образующими при окислении моносахарид, являются сорбит, ксилит, маннит, мальтит, а пригодной производной многоатомного спирта, образующего при окислении моносахарид, является изомальтоза.

Пригодными липидами являются жирные кислоты, например стеариновая кислота, алифатические спирты, например цетиловый или стеариловый спирт, жиры, например животные или растительные, воска, например карнаубский воск, или моноглицериды и/или диглицериды или фосфатиды, в частности, лецитин. Жиры предпочтительно обладают точкой плавления, составляющей, по меньшей мере, 50°С. Предпочтительными являются триглицериды жирных кислот с 12, 14, 16 и 18 атомами углерода.

Под солюбилизаторами подразумеваются фармацевтически совместимые неионные поверхностно-активные вещества. К пригодным солюбилизаторам относятся сложные эфиры на основе сорбита и жирных кислот, полиалкоксилированные сложные эфиры жирных кислот, например полиалкоксилированные глицериды, полиалкоксилированные эфиры на основе сорбита и жирных кислот, или эфиры на основе жирных кислот и полиалкиленгликолей; или простые полиалкоксилированные эфиры алифатических спиртов. Остатки жирных кислот в этих соединениях как правило содержат от 8 до 22 атомов углерода. Полиалкиленоксидные блоки содержат в среднем от 4 до 50 алкиленоксидных, предпочтительно этиленоксидных звеньев в расчете на молекулу.

Пригодными эфирами сорбита и жирных кислот являются сорбитмонолаурат, сорбитмонопальмитат, сорбитмоностеарат, сорбитмоноолеат, сорбиттристеарат, сорбиттриолеат, сорбитмоностеарат, сорбитмонолаурат или сорбитмоноолеат.

Пригодными полиалкоксилированными эфирами сорбита и жирных кислот являются, например, полиэтоксилированный (20) сорбитмонолаурат, полиэтоксилированный (20) сорбитмонопальмитат, полиэтоксилированный (20) сорбитмоностеарат, полиэтоксилированный (20) сорбитмоноолеат, полиэтоксилированный (20) сорбиттристеарат, полиэтоксилированный (20) сорбиттриолеат, полиэтоксилированный (4) сорбитмоностеарат, полиэтоксилированный (4) сорбитмонолаурат или полиэтоксилированный (4) сорбитмоноолеат.

Пригодные полиалкоксилированные глицериды получают, например, путем алкоксилирования природных или гидрированных глицеридов или путем взаимодействия природных или гидрированных глицеридов с полиэтиленгликолями. Примерами рыночных полиалкоксилированных глицеридов являются полиэтоксилированный глицеролрицинолеат-35, полиэтоксилированный глицеролтригидроксистеарат-40 (Cremophor^® RH40, компания BASF), а также полиалкоксилированные глицериды, выпускаемые фирмой Gattefosse под торговыми наименованиями Gelucire^® и Labrafil^®, например Gelucire^® 44/14 (лауроилмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного масла семян масличной пальмы полиэтиленгликолем марки PEG 1500), Gelucire^® 50/13 (стеаро-илмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного пальмового масла полиэтиленгликолем марки PEG 1500) или Labrafil M1944 CS (олеоилмакрогол-6-глицерид, получаемый путем переэтерификации масла из ядер абрикосовых косточек полиэтиленгликолем марки PEG 300).

Пригодным сложным эфиром на основе жирной кислоты и полиалкиленгликоля является, например, PEG-660-гидроксистеариновая кислота (эфир на основе 70 мол.% 12-гидроксистеариновой кислоты и 30 мол.% этилен гликоля).

Пригодными простыми полиалкоксилированными эфирами алифатических спиртов являются, например, макрогол-6-цетилстеариловый эфир или макрогол-25-цетилстеариловый эфир.

Кроме того, возможно совместное использование обычных галеновых вспомогательных веществ, общее содержание которых в дозированной форме может достигать 20 масс.%. Вспомогательными веществами являются:

разбавители или наполнители, например лактоза, целлюлоза, силикаты или силикагель,

смазки, например стеарат магния и стеарат кальция, стеарилфумарат натрия,

красители, например азокрасители, органические или неорганические пигменты или красители природного происхождения, стабилизаторы, например антиоксиданты, светостабилизаторы, аннигиляторы пероксидов, акцепторы свободных радикалов, стабилизаторы, защищающие от поражения микроорганизмами.

Под биологически активными веществами согласно изобретению следует подразумевать любые вещества, оказывающие желаемое физиологическое воздействие на организм людей или животных или на растения. В частности, речь идет о фармацевтических активных веществах. Содержание биологически активных веществ в отдельной дозе можно варьировать в широких пределах. Как правило, эти пределы выбирают таким образом, чтобы они оказались достаточными для обеспечения желаемой эффективности биологически активных веществ. Наряду с этим возможно использование комбинаций биологически активных веществ. В соответствии с изобретением биологически активными веществами могут быть также витамины и минеральные вещества. К витаминам относятся витамины группы А, группы В, под которыми, наряду с витаминами B₁, В₂, В₆ и B₁₂, a также никотиновой кислотой и никотинамидом, подразумеваются соединения, обладающие свойствами витамина группы В, например аденин, холин, пантотеновая кислота, биотин, аденозинтрифосфорная кислота, фолиевая кислота, оротовая кислота, пангамная кислота, карнитин, п-аминобензойная кислота, миоинозит или липоевая кислота, а также витамин С, витамины групп D, Е, F, Н, I и J, групп К и Р. К биологически активным веществам в соответствии с изобретением относятся также пептидные лекарства и протеины. К терапевтическим средствам растительного происхождения относятся, например, винклозолин, эпоксиконазол и квинмерак.

Способ согласно изобретению пригоден, например, для переработки перечисленных ниже биологически активных веществ.

Ацебутолол, ацетилцистеин, ацетилсалициловая кислота, ацикловир, альбразолам, альфакалкидол, аллантоин, аллопуринол, амброксол, А-микацин, амилорид, аминоуксусная кислота, амиодарон, амитрифтилин, амлодипин, амоксициллин, аскорбиновая кислота, аспартам, астемизол, атенолол, беклометазон, бенсеразид, бензалкониум-гидрохлорид, бензокаин, бензойная кислота, бетаметазон, безафибрат, биотин, бипериден, бисопролол, бромазепам, бромгексин, бромокриптин, будесонид, буфексамак, буфломедил, буспирон, кофеин, камфер, каптоприл, карбамазепин, карбидопа, карбоплатин, цефахлор, цефалексин, цефатроксил, цефазолин, цефиксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим, целидилин, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлорфенирамин, хлорталидон, холин, циклоспорин, циластатин, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, кларитромицин, клевулановая кислота, кломибрамин, клоназепам, клонидин, клотримазол, кодеин, холестирамин, кромоглициновая кислота, цианокобаламин, ципротерон, дезодекстрел, дексаметазон, декспантенол, декстрометорфан, декстропропоксифен, диазепам, диклофенак, дигоксин, дигидрокодеин, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, дипиридамол, дипирон, дисопирамид, домперидон, допамин, доксициклин, эналаприл, эфедрин, эпинефрин, эргокалкиферол, эрготамин, эритромицин, эстрадиол, этинилэстрадиол, этопозид, эвкалипт шаровидный, фамотридин, фелодипин, фенофибрат, фенофибриновая кислота, фенотерол, фентанил, флавин-мононуклеотид, флуконазол, флунаризин, флуороурацил, флуоксетин, флурбипрофен, фуросемид, галлопамил, гемфиброзил, гентамицин, гинкго билоба, глибенкламид, глипизид, глозапин, солодка голая, гризеофульвин, гуаифенезин, галоперидол, гепарин, гиалуроновая кислота, гидрохлоротиазид, гидрокодон, гидрокортизон, гидроморфон, ипратропиум-гидроксид, ибупрофен, имипенем, индометацин, инсулин, иогексол, иопамидол, изосорбид-динитрат, изосорбид-мононитрат, изотретиноин, кетотифен, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, лабаталон, лактулоза, лецитин, левокарнитин, леводопа, левоглутамид, левоноргестрел, левотироксин, лидокаин, липаза, липрамин, лизиноприл, лоперамид, лоразепам, ловастатин, медроксипрогестерон, ментол, метотрексат, метилдопа, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, миконазол, мидазолам, миноциклин, миноксидил, мизопрострол, морфин, смеси или комбинации поливитаминов и минеральные соли, N-метилэфедрин, нафтидрофурил, напроксен, неомицин, никардипин, никерголин, никотинамид, никотин, никотиновая кислота, нифедипин, нимодипин, нитразепам, нитрендипин, низатидин, норэтистерон, норфлоксацин, норгестрел, нортриптилин, нистатин, офлоксацин, омепразол, ондансетрон, панкреатин, пантенол, пантотеновая кислота, парацетамол, пенициллин G, пенициллин V, фенобарбитал, феноксифиллин, феноксиметил-пенициллин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин, пироксикам, полимиксин В, повидон-йод, правастатин, празепам, празозин, преднизолон, преднизон, промокриптин, пропафенон, пропранолол, проксифиллин, псевдоэфедрин, пиридоксин, квинидин, рамиприл, ранитидин, резерпин, ретинол, рибофлавин, рифампицин, рутозид, сахарин, сальбутамол, салькатонин, салициловая кислота, симвастатин, соматропин, сотатол, спиронолактон, сукралфат, сульбактам, сульфаметоксазол, сульфазалазин, сульпирид, тамоксифен, тегафур, тепренон, теразозин, тербуталин, терфенадин, тетрациклин, теофиллин, тиамин, тиклопидин, тимолол, транексамовая кислота, третиноин, триамцинолон-ацетонид, триамтерен, триметоприм, троксерутин, урацил, вальпроиновая кислота, ванкомицин, верапамил, витамин Е, волиновая кислота, цидовудин.

Способ особенно пригоден для биологически активных веществ, растворимость которых в воде при 25°С не превышает 1 мг/мл. В соответствии с фармакопеей США (USP XXII, с.8) такие биологически активные вещества считаются мало растворимыми или практически нерастворимыми.

Для получения твердых дозированных форм из соответствующих компонентов при повышенной температуре, то есть при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей по меньшей мере 70°С, получают формуемую когезионную массу, которую затем охлаждают, при необходимости, после реализации стадии формования. Промежуток времени, в течение которого компоненты подвергают воздействию повышенной температуры, предпочтительно составляет менее 5 минут, в частности менее 3 минут.

Перемешивание компонентов и приготовление формуемой массы могут быть осуществлены разными путями. Перемешивание можно осуществлять до, в процессе и/или после нагревания отдельных или всех компонентов массы, однако нецелесообразно нагревать сшитый нетермопластичный компонент в отсутствие термопластичных компонентов. Например, для получения формуемой массы соответствующие компоненты сначала могут быть перемешаны, а затем нагреты. Кроме того, они могут быть одновременно перемешаны и нагреты. Часто осуществляют дополнительную гомогенизацию формуемой массы, чтобы обеспечить высокодисперсное распределение биологически активного вещества. Если речь идет о чувствительных биологически активных веществах, предпочтительно сначала расплавляют адъювант или адъюванты в присутствии нетермопластичного носителя, а затем примешивают биологически активное вещество.

Нагревание осуществляют в обычно используемых для этой цели устройствах. Особенно пригодными являются обогреваемые экструдеры или смесители, в частности смесители непрерывного действия (например, типа ORP, CRP, АР или DTB фирмы List, типа Reaktotherm фирмы Krauss-Maffei или червячные смесители типа Бейкер-Перкинс фирмы Buss), двухлопастные двухлотковые смесители (корытные мешалки), плунжерные (внутренние) смесители или системы типа ротор/статор (например, Dispax фирмы IKA). Время пребывания массы в экструдере предпочтительно составляет менее 5 минут, в частности менее 3 минут.

В качестве экструдеров можно использовать одночервячные экструдеры, гребневые шнековые экструдеры, а также многочервячные, в частности двухчервячные экструдеры, при необходимости оснащенные месильными дисками, с однонаправленным или разнонаправленным вращением червяков. Особенно предпочтительными являются двухчервячные экструдеры фирмы Werner u. Pfleiderer конструктивного ряда ZSK.

Массу в экструдеры или смесители в зависимости от их конструкции загружают обычным способом непрерывно или периодически. Порошкообразные компоненты можно загружать самотеком, например посредством дифференциальных дозировочных весов. Пластичные массы могут подаваться непосредственно из экструдера или при помощи шестеренчатого насоса, использование которого является предпочтительным в случае высоких значений вязкости и давления. Жидкие среды можно дозировать пригодным для этого насосом.

Полученные массы обладают тестообразной или пастообразной консистенцией. Их как правило подвергают формованию. При этом в зависимости от типа формующего инструмента и способа формования формуемым массам может быть придана самая разнообразная форма. Например, в случае использования экструдера экструдированный жгут может быть подвергнут формованию между одной лентой и одним валком, между двумя лентами или двумя валками, как описано в европейской заявке на патент ЕР-А-358105, или путем переработки на каландре, снабженном двумя формующими валками (см. например, европейскую заявку на патент ЕР-А-240904).

Путем экструзии и горячей или холодной рубки экструдированного жгута могут быть получены, например, мелкие гранулы. Кроме того, охлажденная масса может быть подвергнута размолу до порошкообразного состояния и последующему обычному прессованию порошка для получения таблеток. При этом дополнительно можно использовать предназначенные для таблетирования вспомогательные вещества, например коллоидный силикагель, гидрофосфат кальция, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал или стеарат магния.

Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения.

Примеры

Пример 1

Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 68,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 7,00 мас.% полиэтоксилированного глицеролтригидроксистеарата-40 (Cremophor^® RH-40) и 1,00 мас.% аэросила 200 перерабатывали в двухчервячном экструдере (диаметр червячков 18 мм) при температуре материала 120°С. Предварительно Cremophor^® RH-40 при комнатной температуре перемешивали или пластицировали с порошкообразным Kollidon CL, получая текучий гранулированный материал, к которому затем примешивали биологически активное вещество и аэросил 200. Полученную смесь посредством дозировочных весов загружали в экструдер при скорости дозирования 1,5 кг/ч. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде белого, отвердевавшего при последующем охлаждении жгута. Охлажденные экструдированные жгуты толщиной около 10 мм разрушались в воде в течение нескольких минут.

Пример 2

Куски полученного в примере 1 экструдата размалывали в лабораторной мельнице (фирмы Retsch) и после добавления 12 мас.% гидрофосфата кальция и 1 мас.% аэросила 200 (коллоидного силикагеля) прессовали на эксцентриковом прессе (смазка Е1), получая таблетки удлиненной формы. Согласно результатам выполненных в соответствии с DAB испытаний таблетки разрушались при 37°С в 0,1 М растворе соляной кислоты в течение нескольких минут.

Пример 3 (сравнительный)

Повторяли пример 1, однако вместо Kollidon CL использовали сополимер 60% масс. N-винилпирролидона с 40 мас.% винилацетата (Kollidon VA-64). Из экструзионной головки выходил расплавленный жгут, который после рубки и охлаждения превращался в твердую хрупкую массу. Жгуты экструдата разрушались в воде лишь в течение нескольких часов.

Пример 4 (сравнительный)

Куски полученного в примере 3 экструдата размалывали аналогично примеру 2 и после добавления вспомогательных веществ прессовали, получая таблетки удлиненной формы. Время разрушения таблеток согласно результатам выполненного в соответствии с DAB испытания составляло более трех часов.

Пример 5

Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 61,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 10,00 мас.% сополимера N-винилпирролидона и винилацетата с соотношением 60/40 (Kollidon VA-64), 7,00% масс. Cremophor^® RH-40 и 1,00 мас.% аэросила 200, перерабатывали аналогично примеру 1. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде белого, отвердевавшего при последующем охлаждении экструдированного жгута. Охлажденный экструдат разрушался в воде в течение нескольких минут.

Пример 6

Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 51,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 20,00 мас.% сополимера N-винилпирролидона и винилацетата с соотношением 60/40 (Kollidon VA-64), 7,00 мас.% Cremophor^® RH-40 и 1,00 мас.% аэросила 200, перерабатывали аналогично примеру 1. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде желтовато-белого, отвердевавшего при последующем охлаждении экструдированного жгута. Охлажденный экструдат разрушался в воде в течение нескольких минут.

Пример 7

Смесь, состоящую из 20,83 мас.% биологически активного вещества (лопинавира), 61,17 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL), 10,00% масс. сополимера N-винилпирролидона и винилацетата с соотношением 60/40 (Kollidon VA-64), 7,00 мас.% сорбитмонопальмитата и 1,00% масс. аэросила 200, перерабатывали аналогично примеру 1. Из головки экструдера выходила горячая формуемая масса в виде желтовато-белого, отвердевавшего при последующем охлаждении экструдированного жгута. Охлажденный экструдат разрушался в воде в течение нескольких минут.

Формула изобретения

1. Способ получения твердых дозированных форм, согласно которому создают формуемую массу, содержащую

a) от 50 до 99,4 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого нетермопластичного носителя, выбранного из группы, включающей сшитый поливинилпирролидон и сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу,

b) от 0,5 до 30 мас.%, по меньшей мере, одного адъюванта, выбранного из группы, включающей термопластичные полимеры, липиды, многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, производные многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахарид и солюбилизаторы, причем термопластичные полимеры выбирают из группы, включающей гомополимеры или сополимеры винилпирролидона, сополимеры винилацетата с кротоновой кислотой, частично омыленный поливинилацетат, поливиниловый спирт, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты, полиакрилаты и полиметакрилаты, сополимеры метилметакрилата с акриловой кислотой, полиэтиленгликоли, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и сложные эфиры целлюлозы, и

c) от 0,1 до 49,5 мас.%, по меньшей мере, одного биологически активного вещества, причем растворимость биологически активного вещества в воде при 25°С составляет менее 1 мг/мл,

при температуре размягчения адъюванта или более высокой температуре, составляющей однако, по меньшей мере, 70°С, а затем охлаждают ее.

2. Способ по п.1, причем масса содержит

а) от 50 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного сшитого нетермопластичного носителя,

b1) от 5 до 30 мас.%, по меньшей мере, одного термопластичного полимера,

b2) от 0,5 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного солюбилизатора,

с) от 0,1 до 45,5 мас.%, по меньшей мере, одного биологически активного вещества.

3. Способ по п.1 или 2, причем термопластичным полимером является гомополимер или сополимер винилпирролидона.

4. Способ по п.1 или 2, причем многоатомный спирт, образующий при окислении моносахарид, выбран из группы, включающей сорбит, ксилит, маннит, мальтит, а производной многоатомного спирта, образующего при окислении моносахарид, является изомальтоза.

5. Способ по п.1 или 2, причем липид выбран из группы, включающей жирные кислоты, алифатические спирты, жиры, воска, моноглицериды, диглицериды и фосфатиды.

6. Способ по п.1 или 2, причем солюбилизатор выбран из группы, включающей сложные эфиры на основе сорбита и жирных кислот, полиалкоксилированные сложные эфиры жирных кислот и полиалкоксилированные простые эфиры алифатических спиртов.

7. Способ по п.1 или 2, причем охлажденную массу измельчают и прессуют, получая дозированную форму.