Патент на изобретение №2344137
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 8-АМИНО-7-(2-ГИДРОКСИПРОПИЛ-1)-1,3-ДИМЕТИЛКСАНТИНА ГИДРОХЛОРИДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым производным 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида общей формулы
где
Соединения изобретения проявляют гемореологическую активность, превышающую активность известного соединения пентоксифиллина. Соединения представляют собой 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина гидрохлорид или 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)-пропил-1]-8-пиперазиноксантина гидрохлорид. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений. Задача изобретения – расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологическими свойствами. Технический результат – получение вещества, обладающего гемореологической активностью. Сущность изобретения: производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида (1а, b) общей формулы
где
проявляющие гемореологическую активность. Заявляемые соединения синтезируют следующим образом. Пример 1. Синтез соединения 1а. Смесь 4,07 г (0,015 моль) 1,3-диметил-8-фениламиноксантина и 2,8 г (0,02 моль) 1-пиперидино-2,3-эпоксипропана в 50 мл н-пропанола кипятят 3 часа, охлаждают до 5-8°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают н-пропанолом, сушат. Получают 3,7 г (59,9%) 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина. Очищают кристаллизацией из н-пропанола. Тпл 227-228°С. Элементный анализ: Найдено, %: С 60,7; Н 6,9; N 20,4. – C21H28N6O3. Вычислено, %: С 61,1; Н 6,8; N 20,4. ИК-спектр (в ваз. масле), см-1: 1696, 1672 (С=О); 1584 (C=N); 3275 (-NH-); 3380 (-ОН). В раствор 2,9 г (0,007 моль) 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина в 30 мл хлороформа добавляют по каплям 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 1-2, охлаждают до 5-8°С, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывают, промывают хлороформом, сушат. Получают 3,0 г (95%) 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина гидрохлорид. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 272-274°С. Элементный анализ. Найдено, %: С 56,87; Н 6,1; Cl 8,03; N 18,47. – C21H28N6O3·HCl. Вычислено, %: С 56,27; Н 6,5; Cl 7,9; N 18,7. Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, при нагревании растворимый в этаноле, нерастворимый в эфире и хлороформе. Пример 2. Синтез соединения 1b Смесь 2,59 г (0,01 моль) 8-бром-1,3-диметилксантина, 2,03 г (0,011 моль) 1-(2-хлорфенилокси)-2,3-эпоксипропана и 0,2 мл сухого пиридина в 50 мл этанола кипятят 3 часа, охлаждают до 5-8°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 3,58 г (81%) 8-бром-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]-1,3-диметилксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 162-164°С. Элементный анализ: Найдено, %: С 42,9; Н 3,7; N 12,7. – С16H16, BrClN4O4. Вычислено, %: С 43,3; Н 3,6; N 12,6. ИК-спектр (в ваз. масле), см-1: 1700, 1645 (С=O); 1590 (C=N); 3450-3440 (-ОН). Смесь 4,43 г (0,01 моль) 8-бром-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]1,3-диметилксантина и 14,6 г (0,075 моль) пиперазина гексагидрата в 100 мл этанола нагревают в автоклаве при 170°С в течение 6 часов, охлаждают до 18-20°С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 3,78 г (84%) 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1] 8-пиперазиноксантина. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 134-136°С. Элементный анализ: Найдено, %: С 53,4; Н 5,3; Cl 7,9; N 18,74. – С20Н25ClN6O4. Вычислено, %: С 53,5; Н 5,6; С1 7,9; N 18,7. ИК-спектр (в ваз. масле), см-1: 1695, 1675 (С=O); 1615 (C=N); 3280 (NH); 3340 (-ОН). В раствор 2,3 г (0,005 моль) 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]-8-пиперазиноксантина в 100 мл этилацетата добавляют по каплям 5% раствор хлористого водорода в этаноле до рН 1-2, охлаждают до 5-8°С, через 24 часа выпавший осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат. Получают 2,08 г (86%) 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)пропил-1]-8-пиперазиноксантина гидрохлорида. Очищают кристаллизацией из этанола. Тпл 243-245°С. Элементный анализ: Найдено, %: С 49,2; Н 5,6; Cl 14,2; N 17,8. – C20H25ClN6O4·HCl. Вычислено, %: С 49,51; Н 5,4; Cl 14,6; N 17,3. Заявляемое соединение представляет собой кристаллический порошок белого цвета, растворимый в воде, при нагревании растворимый в этаноле, нерастворимый в эфире, хлороформе, ацетоне. Пример 3. Острая токсичность заявляемых соединений. Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 Пример 4. Гемореологическая активность. -1 к вязкости крови при 100 с-1 ИнАЭ=100-(В/А)·100%, где ИнАЭ – индекс ингибирования агрегации эритроцитов; А – индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения; В – индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением. Заявляемые соединения в исследуемых концентрациях вызывали статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2.). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемых веществ превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается у соединения 1b в концентрации 100 мкмоль/л. При определении величины эффективной концентрации (ЭК20 В качестве показателя условной широты терапевтического действия использовался условный терапевтический индекс (УТИ), которой рассчитывается делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЭК20. УТИ соединения 1а равен 23,27, соединения 1b – 12,45, а для пентоксифиллина – 1,92. По величине УТИ заявляемые соединения 1а, 1b превосходят пентоксифиллин в 12,1 и 6,48 раза соответственно. Таким образом, представленные химические соединения (1а, 1b) обладают гемореологической активностью, существенно превосходят пентоксифиллин по терапевтической широте и выгодно отличаются более низкой токсичностью.
Формула изобретения
1. Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида общей формулы
где
2. Соединение по п.1, представляющее собой 1,3-диметил-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил-1)-8-фениламиноксантина гидрохлорид. 3. Соединение по п.1, представляющее собой 1,3-диметил-7-[2-гидрокси-3-(2-хлорфенокси)-пропил-1]-8-пиперазиноксантина гидрохлорид. 4. Производные по п.1, проявляющие гемореологическую активность.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
