Патент на изобретение №2343936

(54) СПОСОБ ГЕМОДИАЛИЗА У БОЛЬНЫХ С РИСКОМ КРОВОТЕЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в том числе к токсикологии и реаниматологии. Способ включает проведение гемодиализа. При проведении гемодиализа используют раствор двузамещенного цитрата натрия, стандартный диализирующий раствор и антифибринолитическое средство. В качестве антифибринолитического средства используют апротинин. При этом 4% раствор двузамещенного цитрата натрия с добавлением 450000 ед/л апротинина используют в соотношении с объемным кровотоком в экстракорпоральном контуре, как 1:30. Способ предотвращает нарушения в системе свертывания крови в процессе проведения гемодиализа, предупреждает развитие системной гипокоагуляции, прост в исполнении. 3 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к разделу токсикологии и реаниматологии и может быть использовано в практике проведения гемодиализа со стабилизацией крови цитратом натрия у больных с острой и хронической почечной недостаточностью, а также при острых экзогенных отравлениях, особенно в случае опасности кровотечения.

Аналогом данного изобретения является способ гемодиализа с регионарной стабилизацией крови трехзамещенным цитратом натрия. В отечественной практике такой способ не разработан. За рубежом признается достаточно сложная технология стабилизации с использованием специального безкальциевого диализата, с применением двух инфузионных систем (цитрата и хлорида кальция), и постоянным мониторингом уровня кальция в крови, что значительно затрудняет массовое применение цитратной стабилизации [Handbook of dialysis/editors, Daugirdas J., Blake P., Ing Т. – 3^rd ed., 2001]. Для стабилизации описан трехзамещенный цитрат натрия для в/в введения, выпускаемый “American Bentley, Inc.” (Irvine, CA) и корпорацией “Гемонетик” (Braintree, MA). Цитрат расфасован в емкости по 30 мл, содержащие 46,7% цитрата (1,6 моль/л). Необходимый раствор (132 ммоль/л) приготавливают разведением 3 флаконов по 30 мл в 1 л дистиллированной воды. Хлорид кальция выпускают в ампулах по 10 мл 10% раствора: 5 ампул по 10 мл (50 мл) разводят в 100 мл 0,9% физраствора (конечная концентрация 3,33% или 467 мэкв/л кальция). Раствор цитрата вводят через артериальную магистраль (до диализатора), а раствор кальция – через венозную магистраль после диализатора, используя перфузоры. Так как давление в магистралях может препятствовать введению растворов кальция, необходимо использовать помпу, а не капельную инфузию под действием гравитации. Может применяться любой диализатор, коэффициент ультрафильтрации которого позволяет удалить лишние 300 мл жидкости, введенной в виде растворов цитрата и кальция. Метод стабилизации крови трехзамещенным цитратом в комбинации с безкальциевым диализатом является эффективным способом профилактики тромбоза в гемодиализном контуре и развития системной гипокоагуляции. Однако использование двух помп специального диализирующего раствора значительно усложняет и удорожает процедуру, повышает риск ошибок и интраоперационных осложнений. При таком способе гемодиализа существует опасность развития выраженной цитратной интоксикации, системной гипокальциемии, выраженного метаболического алкалоза, гипернатриемии и сохраняется опасность углубления гипокоагуляции. (De Vos J, Hombrouckx R. Citrate anticoagulation and adverse events. EDTNA ERCA J. 2003 Jul-Sep; 29(3):112-3, 117; Kelleher SP, Schulman G. Severe metabolic alkalosis complicating regional citrate hemodialysis. Am J Kidney Dis. 1987 Mar; 9(3):235-6; M.J.Flanigan, J.V.Brecht, R.M.Freeman. Reducing the Hemorrhagic Complications of Hemodialysis: A Controlled Comparision of Low-Dose Heparine and Citrate Anticoagulation, Am.J.Kidney. Dis., 1987 V9 N2 pp.147-153; Назаров А.В. Суханов В.А. Острый фибринолиз как основная причина геморрагических осложнений во время гемодиализа. International Journal of Fibrinolysis, Supplement (July 1992) XI International Congress on Fibrinolysis, Copenhagen-Denmark, June 29-July 3, 1992).

Результат, на который направлено патентуемое изобретение, состоит в том, чтобы предотвратить нарушения в системе свертывания крови в процессе проведения гемодиализа и одновременно максимально упростить технологию процедуры путем использования официальных стандартных фармакопейных растворов и минимизировать количество дополнительных устройств.

Патентуемый способ гемодиализа реализуется следующим образом. Проведение гемодиализа со стабилизацией крови в экстракорпоральном контуре цитратом натрия (цитратный гемодиализ) не требует формирования специфических доступов к крови. Возможно использование как венозного, так и артериовенозного способов подключения массообменника. Отмывание диализатора производится непосредственно перед операцией с соблюдением прилагаемой инструкции, но без добавления гепарина. Вместе с первыми порциями крови, непосредственно к началу артериальной магистрали (через тройник или резиновый клапан) начинают нагнетать 4% раствор двузамещенного цитрата натрия с добавлением апротинина (450000 ед/л) в строго определенном соотношении с объемным кровотоком в экстракорпоральном контуре (1:30). Введение нитратных растворов непосредственно к началу артериальной магистрали предотвращает свертывание крови в сосудистом доступе (артерио-венозном шунте, катетере, фистульной игле и т.п.) и в самой артериальной магистрали при вынужденных остановках кровотока в диализном контуре. Для дозированного введения в экстракорпоральный контур цитратных растворов мы рекомендуем пользоваться дозаторами фирмы Baxter или отечественным дозатором лекарственных веществ ДЛВ-1. Перфузия крови через диализный контур осуществляется только хорошо отрегулированным и маркированным роликовым насосом, для обеспечения стабильного кровотока в экстракорпоральном контуре.

При стандартном кровотоке 200 мл/мин при соотношении цитрат/кровь 1:30 дополнительно пациенту будет вводиться 400 мл жидкости в час. При длительности процедуры 4 часа, необходимо у больного удалить 1600 мл жидкости, приносимой цитратным раствором, и жидкость, дополнительно накопившуюся в связи с введением больному лекарств, жидкости, поступившей с питанием и образовавшуюся при метаболизме. Обычно в процессе диализа возникает необходимость удаления от 2 до 5 литров свободной жидкости. Удаление жидкости, связанной с цитратом, не создает дополнительных гемодинамических проблем, так как дополнительная жидкость не покидает пределы гемодиализного контура и не попадает в тканевое пространство. Расчет скорости ульрафильтрации и соответственно планирование удаления жидкости проводится с использованием, так называемого коэффициента ультрафильтрации (КУф) и, как правило, легко нормируется и контролируется аппаратом “Искусственная почка”. КУф – это способность диализной мембраны диализатора пропускать воду под влиянием гидростатического давления. КУф отражает количество миллилитров жидкости, которые удаляются за один час гемодиализа на 1 мм рт.ст. трансмембранного давления. Мы использовали диализаторы с коэффициентом ультрафильтрации от 4,0 до 6,0. Необходимо отметить, что при проведении гемодиализа со стабилизацией крови цитратом натрия возникают определенные проблемы с удалением у больных во время процедуры избыточной жидкости. Объем ультрафильтрации при гемодиализе несколько меньше расчетного, определяемого согласно коэффициенту ультрафильтрации для конкретного диализатора. Однако наличие возможности контроля за процессом ультрафильтрации с помощью кроватных весов или гидравлической системы аппарата “Искусственная почка” снимает эту проблему. Во всех случаях, когда использовались кроватные весы, была проведена адекватная ультрафильтрация без прерывания гемодиализа.

Таким образом, нами был разработан способ гемодиализа у больных с высоким риском кровотечения, отличающийся следующими преимуществами:

1. Для стабилизации крови используется фармакопейный препарат 4% раствор двузамещенного цитрата натрия, являющийся изотоничным разрешенным к клиническому применению в гемотрансфузиологии препаратом. Двузамещенный цитрат натрия содержит на 30% меньше иона натрия и в процессе метаболизма образует только одну молекулу бикарбоната из одной молекулы цитратного аниона. Трехзамещенный цитрат натрия в процессе метаболизма образует три молекулы бикарбоната из одной молекулы цитратного аниона.

2. Концентрация цитратного раствора соответствует разрешенному фармакопеей России для стабилизации крови в отличие от концентрированного трехзамещенного цитратного раствора.

3. Добавление в экстракорпоральный контур антифибринолитического препарата – апротинин в дозе 200 тыс.ед./ч позволяет предотвратить гипокоагуляционные изменения, обусловленные активацией фибринолиза.

4. Двузамещенный цитрат натрия и апротинин вводятся в одном “флаконе” на вход экстракорпорального контура с использованием дозатора или с помощью капельницы в соотношении 1:30 к объемному кровотоку. При нашей методике не требуется дополнительного введения раствора кальция или иных растворов на выходе из экстракорпорального контура.

5. Нами использовался стандартный диализирующий раствор следующего состава: Na⁺ 140 ммоль/л, К⁺ 2,0 ммоль/л, Са²⁺ 1,75 ммоль/л, Mg²⁺ 0,75 ммоль/л, Cl^– 112,2 ммоль/л, НСО3^– 28 ммоль/л, широко используемый для регулярного лечения синдрома почечной недостаточности.

Оценка эффективности и безопасности способа гемодиализа проводилась у 45 больных с острыми отравлениями уксусной кислотой, осложненными острой почечной недостаточностью, которым проводился гемодиализ со стабилизацией крови цитратом натрия для профилактики геморрагических осложнений. В качестве методов исследования использовались ионоселективные анализаторы, биохимические анализаторы, коагулографические методики.

В ходе исследований выявлено:

1. Не происходит нарушений состояния гемостаза и фибринолиза у больных после гемодиализа (табл.1), не получено достоверной корреляционной связи между сеансами ГД и возобновлением или усилением кровотечения (r=-0,23 (р>0,12));

2. Не происходит достоверного снижения ионизированного кальция к концу процедуры (табл.2), не происходит достоверного смещения показателей КОС в сторону алкалоза (табл.2).

Примеры:

Больная Б, 39 лет, № ист. болезни 4315, была доставлена бригадой скорой медицинской помощи через три часа после приема 100 мл уксусной кислоты. Состояние больной при поступлении крайне тяжелое. В сознании. Химический ожог полости рта, глотки, пищевода, желудка. Явления декомпенсированного экзотоксического шока. Уровень АД 70/40 мм рт.ст. ЦВД отрицательное. Массивный внутрисосудистый гемолиз. Уровень свободного гемоглобина 15 г/л. Несмотря на проведение противошоковой терапии, развивается острая почечная недостаточность. На 3 сутки после отравления уровень мочевины 32 ммоль/л, креатинина 0,8 ммоль/л, калия 5,7 ммоль/л. Клинические проявления гипергидратации. Имеет место клиника желудочно-кишечного кровотечения. Рвота с кровью. В течение последних суток многократная мелена. Уровень гематокрита за последние сутки упал с 34% до 19%. Эритроциты 2,4×10¹²/л, гемоглобин 76 г/л.

При исследовании системы гемостаза: количество тромбоцитов крови 107×10⁹/л (180-320×10⁹/л) (здесь и далее в скобках указаны нормальные показатели, принятые в нашей лаборатории); время рекальцификации плазмы 190 с (120-160 с); АЧТВ 29 с (27-32 с); протромбиновое время 21 с (12,0-14,0 с), ПТИ 60% (85-105%); тромбиновое время 49 с (26-31 с); фибриноген 2,2 г/л (2,0-4,0); РФМК 4,0 мг/дл (<3,0 мг/дл); XIII фактор 35 с (50-100 с); гематокрит 19% (32-44%); ХЗФ>70 мин (7-12 мин), эуглобулиновый лизис >300 мин (120-240 мин). Показатели ТЭГ: R – 474 с (460-560 с); К 124 с (230-280 с); МА 35 мм (54-68 мм), ТЭГ с каолином 162 с (110-140 с). Показатели АКТ: максимальная активность – 87% (93-108%) на 10 мин, активность на 60 мин 51% (37-63%), ИИТ 1,7 (1,7-2,5).

Таким образом, у больной Б. выявлены клинические и лабораторные признаки синдрома ДВС крови в стадии коагулопатии потребления: выраженная тромбоцитопения, снижение активности плазменных факторов свертывания, нарушение III фазы образования сгустка на фоне повышенного уровня РФМК, торможение активности фибринолитической системы.

Учитывая анурию, нарастание мочевины, креатинина, калия, явления интерстициального отека легких больной решено провести сеанс гемодиализа. В связи с развившимся геморрагическим синдромом, принимая во внимание состояние системы гемостаза, стабилизацию крови решено проводить цитратом натрия. Динамика показателей тромбоэластограммы цельной крови на этапах гемодиализа у данной больной приведена была следующая. До гемодиализа: R 697 с; К 251 с; t 212 с; Т(R+K+t) 1160 с; МА 35 мм. Середина гемодиализа: R 711 с; К 422 с; t 174 с; Т(R+K+t) 1307 с; МА 27 мм. Через 1 час после гемодиализа: R 750 с: К 250 с; t 178 с; Т(R+K+t) 1180 c; МА 39 мм.

Как видно из представленных данных, в процессе гемодиализа существенных изменений в системе гемостаза не отмечено. В течение олигоанурического периода проведено 5 гемодиализов. Выписана домой на 37 сутки в удовлетворительном состоянии.

Больной К, 42 года, история болезни № 3112 доставлен санитарной авиацией из центральной районной больницы одного из районов Свердловской области через 4 суток после тяжелого отравления уксусной кислотой. При поступлении диагноз: острое тяжелое отравление уксусной кислотой. Химический ожог полости рта, глотки, пищевода, желудка. Массивый внутрисосудистый гемолиз. Экзотоксический шок.

При поступлении состояние больного тяжелое. В сознании, жалуется на боли по ходу пищевода, боли в животе. Постоянная гиперсаливация, выраженная дисфагия. Периодически рвота с примесью алой крови.

Лицо одутловатое, отечность век. Кровоизлияния в склеры. Кожные покровы бледные, с желтушным оттенком. Кровоизлияния в местах инъекций, обширная гематома в области левой подключичной вены в месте стояния катетера.

Слизистая полости рта, глотки гиперемирована, отечна. Язык обложен грязно-белым налетом. Дыхание свободное ритмичное. Умеренно выраженная одышка до 22-24 в 1 минуту.

Тоны сердца глухие, ритмичные. АД 115/80 мм рт.ст. Пульс удовлетворительных качеств, 120 в 1 минуту. ЦВД 170 см вод. ст.

В легких перкуторно ясный легочной звук, дыхание выслушивается над всей поверхностью, рассеянные сухие и влажные хрипы.

Живот вздутый, напряженный практически по всей поверхности. Положительные симптомы раздражения брюшины, больше в верхней половине живота. Перистальтика вялая. Печень увеличена в размерах, выступает из под края реберной дуги до 3,3-4,0 см, край печени болезненный.

Почки не пальпируются. Симптом Пастернацкого резко положительный с двух сторон. Мочи выделил самостоятельно 50 мл, моча мутная с примесью крови.

В течение прошлых суток трижды обильный стул типа мелены. Анурия. Азотемия: мочевина 55 ммоль/л, креатинин 1,2 ммоль/л, K⁺ 7,2 ммоль/л.

Система гемостаза. При исследовании гемостаза уровень тромбоцитов 66×10⁹/л (180-320×10⁹/л), время рекальциции плазмы 205 с (120-160 с), АЧТВ 28,5 с (27-32 с), протромбиновое время 15,2 с (12,6 с). ПТИ 81,3% (85-105%); тромбиновое время 42 с (26-31 с); фибриноген 4,9 г/л (2,0-4,0). РФМК 3,6 мг/л (<3,0); XIII фактор 38 с (50-100 с). ХЭФ >70 мин (7-12 мин), эуглобулиновый лизис >300 мин (120-240 мин). Показатели ТЭГ: R 603 с (460-560 с), К 330 с (230 – 280 с) МА 27 мм (54-68 мм), ТЭГ с каолином 148 с (110-140 с). Показатели АКТ: максимальная амплитуда 75% (93-108%) на 10 мин, активность на 60 мин 57% (37-63%), ИИТ 1,31 (1,7-2,5).

Таким образом, у больного К., также были выявлены клинические и лабораторные признаки синдрома ДВС крови в стадии коагулопатии потребления. Кроме глубокой тромбоцитопении, нарушения III фазы образования сгустка на фоне повышенного уровня РФМК, отмечены гиперфибриногенемия, вызванная воспалительой реакцией, угнетение активности фибринолитической системы, торможение инактивации тромбопластина и тромбина.

Динамика показателей тромбоэластограммы цельной крови в процессе гемодиализа со стабилизацией крови цитратом натрия была следующей

До гемодиализа: R 596 с; К 526 с; t 654 с; Т(R+K+t) 1776 с; МА 30 мм;

Середина гемодиализа: R 673 с; К 616 с; t 490 с; Т(R+K+t) 1779 с; МА 31 мм;

Через 1 час после гемодиализа: R 688 с; К 574 c; t 1340 с; Т 2602 с; МА 34 мм.

Как видно из представленных данных, в процессе гемодиализа в общем кровотоке больного существенных изменений в системе гемостаза не происходило. В течение олигоанурического периода проведено 6 гемодиализов. Выписан домой на 42 сутки в удовлетворительном состоянии.

Задача, решаемая изобретением, заключается в обеспечении надежной стабилизации крови в экстракорпоральном контуре, соблюдении максимальной простоты технологии, предотвращении нарушения баланса электролитов, кислотно-основного состояния и состояния гемостаза и фибринолиза.

Способ гемодиализа дает возможность проводить процедуры детоксикации больным, которым ранее такая технология была абсолютно противопоказана.

Предлагаемый способ может применяться в работе с пациентами в любом токсикологическом и реанимационном отделении, располагающем электрокардиографией.

Формула изобретения

Способ проведение гемодиализа у больных с риском кровотечения, включающий использование раствора двузамещенного цитрата натрия, стандартного диализирующего раствора и антифибринолитического средства, отличающийся тем, что в качестве антифибринолитического средства используют апротинин, при этом 4%-ный раствор двузамещенного цитрата натрия с добавлением 450000 ед./л апротинина используют в соотношении с объемным кровотоком в экстракорпоральном контуре, как 1:30.