Патент на изобретение №2343923

(54) СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТА

(57) Реферат:

Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения солидных опухолей, содержит 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолат совместно с цитратом и имеет рН в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5. Растворы 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты и лиофилизаты, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, являются стабильными в течение длительного периода времени даже без добавления восстановителей (антиоксидантов) и без исключения атмосферного кислорода. Лиофилизаты могут быть легко восстановлены путем добавления воды или водных растворов и конечные прозрачные растворы для инъекций также обладают хорошими характеристиками стабильности. 3 н. и 12 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолата.

В настоящем изобретении термин 5,10-метилентетрагидрофолат (сокращенно МТГФ) относится к 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоте и ее полиглутаматам в виде свободных кислот, фармацевтически приемлемых солей, в особенности кислых солей, а также солей со щелочными или щелочно-земельными металлами. 5,10-Метилентетрагидрофолиевые кислоты и их полиглутаматы включают смеси оптических изомеров, в особенности смеси диастереоизомеров 1:1, а также оптически чистые диастереоизомеры, в особенности оптически чистую, встречающуюся в природе 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.

Фармацевтически приемлемыми солями могут являться кислые соли, такие как соли в виде сульфатов или сульфонатов, предпочтительно сульфатов, а также соли со щелочными или щелочно-земельными металлами, предпочтительно соли натрия, калия, магния или кальция.

МТГФ представляет собой активный компонент, предпочтительно используемый для парентерального введения в комбинации с фторированными пиримидинами, такими как 5-фторурацил (5-ФУ), цитостатическим средством, которое широко применяется для лечения солидных опухолей [Cofactor Biokeys Pharmaceuticals. Seley, K.L. Idrugs 4 (1), 99-101 (2001)]. МТГФ представляет собой восстановленный фолат и обеспечивает химиотерапевтическое действие совместно со щелочным аналогом 5-ФдУМФ путем ингибирования фермента тимидилат-синтазы (ТС), катализирующего превращение дезоксиуридилата (дУМФ) в дезокситимидилат (дТМФ), который является главным компонентом синтеза ДНК. Так как этот этап является единственным источником дезокситимидилата в клетках de novo, то ингибирование этого ключевого фермента пиримидиновыми основаниями, такими как 5-ФУ или пролекарством 5-ФУ капецитабином (кселодой), является одним из главных исходных подходов при лечении злокачественного новообразования. Деактивация ТС осуществляется путем образования ковалентного, ингибирующего троичного комплекса между ТС, щелочным аналогом 5-ФдУгАФ, который является метаболитом 5-ФУ, и МТГФ. Усиление цитотоксического действия 5-ФУ может достигаться путем повышения внутриклеточной концентрации МТГФ, вследствие чего повышается стабильность троичного комплекса. Это вызывает непосредственное ингибирование синтеза и восстановления ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели клетки и задержке роста опухоли.

Фармацевтическое применение МТГФ ограничено его чрезвычайно высокой чувствительностью к окислению воздухом [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др., Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998). The structure of “Active Formaldehyde” (N⁵N¹⁰-methylene tetrahydrofolic acid), Osborn, M.J. и др., J. Am. Chem. Soc. 82, 4921-4927 (1960), Folates in Foods: Reactivity, stability during processing, and nutritional implications. Hawkes, J., и Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439-538 (1989)]. МТГФ представляет собой продукт присоединения тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФ) и формальдегида [5,10-метилен-5,6,7,8-тетрагидрофолат]. Conformation of the Tetrahydropyrazine and Imidazolidine Rings. Рое, М. и др. Biochemistry 18 (24), 5527-5530 (1979). Tetrahydrofolic acid and Formaldehyde. Kallen, R.G. Methods in Enzymology 18B, 705-716 (1971)]. В водном растворе существует равновесие между МТГФ с одной стороны и ТГФ и формальдегидом с другой стороны. До настоящего времени для стабилизации растворов МТГФ применяются следующие методики:

тщательное удаление атмосферного кислорода путем применения специальных технических устройств для восстановления твердых лекарственных средств и введение МТГФ в среде без воздуха [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др., Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998), Fluid Transfer Systems US 4564054];

добавление восстановителя, такого как L(+)-аскорбиновая кислота или ее соли, восстановленного -глутатиона, -меркаптоэтанола, тиоглицерина, N-ацетил-L-цистеина и т.д. в качестве антиоксиданта для чувствительного МТГФ и в особенности для ТГФ;

стабилизация при помощи соединений, содержащих циклодекстрин: ЕР 0579996 (Eprova); использование активного компонента в высоких концентрациях.

Также известны следующие способы для стабилизации других производных тетрагидрофолиевой кислоты:

стабилизация растворов, содержащих 5-формилтетрагидрофолиевую кислоту, путем добавления цитрата натрия, ацетата натрия или хлорида натрия: ЕР 0755396 (Pharmachemie);

стабилизация растворов для инъекций, содержащих натриевую или калиевую соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты при рН в диапазоне от 7,5 до 8,5: ЕР 0677159 (SAPEC);

стабилизация растворов, содержащих кальциевую соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, путем добавления цитрата натрия: US 4931441 (Luitpold Pharmaceutical).

Тем не менее, стабилизацию 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, в особенности ее растворов, нельзя сравнить со стабилизацией растворов 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты. Так как в 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоте в пятичленном кольце находится метиленовая группа, то эта кислота обладает другими свойствами, которые значительно отличаются от свойств 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Это выражается, например, значительными отличиями в стабильности и различными путями разложения. В отличие от 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота в растворе всегда находится в равновесном состоянии между формальдегидом и тетрагидрофолиевой кислотой (ТГФ), что обуславливает ее чрезвычайно высокую чувствительность к окислению. Для 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты не характерны такие способности к диссоциации и, как правило, в фармацевтически приемлемых водных растворах она чрезвычайно стабильна, даже без добавления цитрата натрия и гидроксида натрия.

Следовательно, до настоящего времени не было описано стабильных фармацевтических композиций МТГФ.

Сейчас неожиданно было обнаружено, что стабильность МТГФ в водных растворах, в суспензиях и в твердых формах, таких как порошки или лиофилизаты, может быть существенно повышена путем установления щелочного рН, при одновременном использовании цитрата. Также неожиданно было обнаружено, что такая стабилизация происходит даже при отсутствии восстановителя.

Так, даже без добавления восстановителей (антиоксидантов) и в присутствии кислорода воздуха, растворы МТГФ остаются стабильными в течение длительного периода времени. Этот факт является еще более неожиданным, поскольку стабильность композиций МТГФ не может быть достигнута, если вместо цитрата применяют ацетат, оксалат, малеат и соли других кислот. Это явление также противоположно ситуации, наблюдаемой для 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, для которой действие, вызываемое цитратом, соизмеримо с действием, которое может быть получено при использовании ацетата (ЕР 0755396). В растворах 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты цитрат уменьшает гидролиз и окислительное расщепление основной структуры, уменьшая, таким образом, образование таких продуктов, как n-аминобензоилглутаминовая кислота, производные птерина и тетрагидроптерина.

В отличие от этого, для МТГФ в области со щелочным значением рН цитрат ингибирует отделение формальдегида (гидролиз) от молекулы. Это действие является удивительным и неожиданным образом отличается от поведения этих двух соединений, которые оба относятся к классу фолатов. Кроме того, настоящее изобретение также предоставляет возможность получать плохорастворимые кальциевые соли или кислые соли МТГФ [Eprova Patent: Stable salts of 5,10-methylenetetrahydrofblic acid – EP 0537492] в высоких концентрациях и в физиологически приемлемых изотонических растворах.

Неожиданная стабилизация МТГФ с помощью цитрата при щелочных значениях рН происходит в результате непредсказуемого синергетического действия раствора цитратного буфера в этом диапазоне значений рН. Решающий вклад в стабилизацию метиленовой группы путем ингибирования отделения формальдегида (гидролиза) от молекулы МТГФ вносит образование комплекса между цитратом и МТГФ, с одной стороны, и между цитратом и противоионом (солью) МТГФ, с другой стороны. В связи с этим предупреждается образование ТГФ, который чрезвычайно чувствительный к окислению, а также разложение МТГФ.

В композициях в соответствии с изобретением значение рН устанавливается в интервале 7,5-10,5, предпочтительно 8,5-9,5. Это обеспечивается с помощью добавления водного гидроксида натрия и соляной кислоты в раствор МТГФ, который содержит лимонную кислоту, дигидроцитрат натрия или дигидрат тринатрийцитрат в качестве стабилизатора и буфера. Также представляется возможным добавлять восстановители, такие как L(+)-лимонная кислота или ее соли, восстановленный -глутатион, -меркаптоэтанол, тиоглицерин, N-ацетил-L-цистеин и др. в качестве антиоксидантов.

Лекарственные средства в соответствии с изобретением также чрезвычайно пригодны для приготовления лиофилизированных растворов и лиофилизатов или безводных порошков и безводных смесей, так как стабильные растворы МТГФ могут применяться в высоких концентрациях для наполнения соответствующих емкостей, например флаконов, ампул и т.д. Лиофилизаты могут храниться в течение неожиданно длительного периода времени, кроме того, неожиданно они являются стабильными. Они без проблем могут быть восстановлены путем добавления воды или водных растворов и конечные прозрачные растворы для инъекций также обладают отличными характеристиками стабильности.

Заявляемые лекарственные средства предпочтительно применяются для парентерального введения. Однако также могут быть приготовлены лекарственные средства для перорального введения (например, перорального, подъязычного или ректального) или для местного введения (например, чрескожного) введения.

Лекарственные средства предпочтительно применяются сразу в виде водных растворов или масляных суспензий, а также в виде лиофилизатов.

Лекарственные средства для парентерального введения включают стерильные, водные и неводные растворы для инъекций и суспензии активных компонентов, которые предпочтительно представлены в виде изотонической композиции.

Кроме того, лекарственные средства также могут вводиться с носителем. Подходящие носители включают неорганические или органические вещества, которые не взаимодействуют с активным компонентом, например масло, бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, глицеролтриацетат или глицериды других жирных кислот, желатин, лецитин, циклодекстрины, углеводороды, такие как лактобиоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза. Предпочтительными для перорального введения являются таблетки, драже, капсулы, порошки, сиропы, концентраты или капли, а предпочтительными для ректального введения являются суппозитории.

Также могут применяться суспензии, эмульсии или имплантанты, а для местного введения, кроме того, могут использоваться пластыри или кремы.

Препараты могут включать стабилизаторы, вспомогательные вещества для контролируемого высвобождения фармацевтически активных соединений, антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и адъюванты для получения изотонического раствора. Водные и неводные стерильные суспензии могут включать суспензионные добавки и загустители. Препарат может находиться в виде контейнера с единичной дозой или в виде контейнера для многократного введения, например, в виде запаянных ампул или флаконов с пробкой и закрытых крышкой. Они могут храниться в виде продукта, высушенного вымораживанием, а затем, при необходимости, могут быть подготовлены для применения путем добавления стерильной жидкости, например воды или физиологического солевого раствора. Также аналогичным образом могут применяться стерильные порошки, гранулы или таблетки.

Все препараты дополнительно могут содержать одно или несколько активных соединений, которые действуют отдельно или синергетически. В частности, они могут включать фторированные пиримидиновые основания, такие как 5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин (кселода), тегафур, УФТ, доксифлуридин, 2′-дезокси-5-фторуридин, различные цитостатические средства, такие как гемцитабин (гемзар), доксетаксел (таксотер), паклитаксел (таксол), топотекан (гикамтин), иринотекан (СРТ-11), доксорубицин (рубекс), митомицин (МТС), цисплатин (CDDP), циклофосфамид (СРМ), метотрексат (аметоптерин), пеметрексед (алимта), винкристин (VCR), цитарабин (Ara-С), эпирубицин (элленс), оксалиплатин (элоксатин), тамоксифен (нолвадекс), карбоплатин (CBDCA), этопозид (этопофос), ифосфамид (ифекс) или антиоксиданты, такие как витамин С, витамин Е, глутатион, тиоглицерин и ацетилцистеин, а также в качестве двух продуктов диссоциации МТГФ формальдегид и тетрагидрофолиевую кислоту.

Препарат содержит от 0,001 мг до 10 г МТГФ на единицу дозирования. Для лечения применяются препараты, которые предпочтительно содержат от 1 мг до 1 г МТГФ на единицу дозирования.

Дозировка зависит от вида лечения, от формы введения препарата, от возраста, веса тела, питания и состояния пациента. Лечение можно начинать с применения небольших количеств, которые находятся ниже оптимального количества, а затем их можно повышать для получения оптимального действия. Предпочтительные дозы, которые применяются для лечения, находятся в диапазоне от 1 мг до 1 г в сутки, предпочтительно от 100 мг до 500 мг в сутки. Введение может осуществляться в виде однократного введения или в виде повторяемого введения.

Препараты могут применяться во всех областях, в которых используются фолаты.

Из предшествующего описания средний специалист в данной области техники без проблем может вычленить ключевые моменты изобретения и может их модифицировать или дополнять без отступления от основной идей и сущности изобретения, и таким образом может приспосабливать изобретение к различным потребностям и условиям.

Содержание всех патентных заявок, патентов и публикаций, которые процитированы в описании, полностью включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Последующие примеры могут быть осуществлены без ущерба качеству также при замене общих или частных указанных продуктов и/или условий осуществления способа теми, которые приведены в дальнейших примерах. Следующие конкретные варианты осуществления изобретения приведены только в качестве примеров и не должны рассматриваться как такие, которые каким-либо образом ограничивают объем изобретения.

Примеры, иллюстрирующие изобретение

Пример 1. Лиофилизат, содержащий 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту 9900 мл воды насыщали аргоном. В ней полностью растворяли 421,9 г лимонной кислоты при перемешивании. Добавляли 232,0 г кальциевой соли 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили до 8,0 с помощью водного гидроксида натрия, сразу после этого медленно растворялась 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота. Затем значение рН доводили до 8,5 с помощью водного гидроксида натрия. Раствор фильтровали в стерильных условиях и вводили по 5,0 мл в стеклянные флаконы объемом 10 мл. После этого раствор замораживали и лиофилизировали.

Получали флаконы, содержащие 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту.

Пример 2. Стабилизация 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты (лиофилизат).

Флаконы, полученные в примере 1, проявляли следующие значения стабильности (Am 1466-A):

Хранение при +4°С (% относительной стабильности).

Хранение при -15°С (% относительной стабильности).

По сравнению с этими полученными данными необработанный сравнительный образец кальциевой соли 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты проявлял следующие значения стабильности (Со 751).

Хранение при +25°С (% относительной стабильности).

Пример 3. Стабилизация 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты (растворы).

Композиции, полученные, как описано в примере 1, проявляли следующие значения стабильности в виде разведенного раствора в обычном физиологическом солевом растворе (АС0448).

Хранение при +25°С (% относительной стабильности) при наличии воздуха.

Композиции, полученные, как описано в примере 1, проявляли следующие значения стабильности в виде разведенного водного раствора (АС0447).

Хранение при +25°С (% относительной стабильности) при наличии воздуха.

Композиции, полученные, как описано в примере 1, проявляли следующие значения стабильности в виде концентрированного водного раствора (АС0447).

Хранение при +25°С (% относительной стабильности) при наличии воздуха.

Для сравнения с вышеописанными данными следующие значения стабильности были взяты из известного уровня техники для кальциевой соли 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты в обычном физиологическом солевом растворе [см. Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др. Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998)].

Хранение при +25°С (% относительной стабильности).

Пример 4. Таблетка, содержащая 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.

990 л воды насыщали аргоном. В ней полностью растворяли 42,2 кг лимонной кислоты при перемешивании. Добавляли 21,4 кг 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты в виде свободной кислоты. Значение рН доводили до 8,0 с помощью водного гидроксида натрия, сразу после этого медленно растворялась 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота. Затем значение рН доводили до 8,5 с помощью водного гидроксида натрия. Раствор фильтровали в стерильных условиях и лиофилизировали. Количество лиофилизата, содержащее 1 кг 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, спрессовывали в таблетки с 4 кг лактозы, 1,2 кг крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 100 мг 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Таблетка также может быть покрыта пленочным покрытием.

Пример 5. Суппозитории, содержащие 5-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту.

Лиофилизат, полученный, как описано в примере 1, и содержащий 500 г 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты, для получения суппозиториев расплавляли с 50 г гидроксипропилцеллюлозы и 2 кг полусинтетических глицеридов таким образом, чтобы каждый суппозиторий содержал 500 мг 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Пример 6. Комбинированный препарат, содержащий 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту и, в качестве другого компонента, 5-фторурацил.

Комбинированный препарат получали аналогично примерам 1, 4, 5 и 7, в котором к количеству 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты, которое обычно используется для соответствующего показания, также добавляли обычно используемое для этого показания количество 5-фторурацила.

Пример 7. Лиофилизат, содержащий 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.

9900 мл воды насыщали аргоном. В ней полностью растворяли 316,5 г лимонной кислоты при перемешивании. Добавляли 212,5 г сульфата 5,10-метилен-(6R) тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили до 8,0 с помощью водного гидроксида натрия, сразу после этого медленно растворялась 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота. Затем значение рН доводили до 8,5 с помощью водного гидроксида натрия. Раствор фильтровали в стерильных условиях и вносили по 5,0 мл в стеклянные флаконы объемом 10 мл. После этого раствор замораживали и лиофилизировали.

Получали флаконы, содержащие 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.

Пример 8. Стабилизация 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты (раствор)

Композиции, полученные, как описано в примере 7, проявляли следующие значения стабильности в виде концентрированного водного раствора (Am 1758-2/а).

Хранение при +25°С (% относительной стабильности), при наличии воздуха.

Для сравнения с вышеописанными данными, следующие значения стабильности были взяты из известного уровня техники для кальциевой соли 5,10-метилен-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты в обычном физиологическом солевом растворе [см. Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates. Odin, E. и др. Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998)].

Хранение при +25°С (% относительной стабильности).

Формула изобретения

1. Стабильная фармацевтическая композиция 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолата, предназначенная для лечения солидных опухолей, характеризующаяся тем, что композиция содержит 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту или фармацевтически приемлемую соль 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты совместно с цитратом и имеет рН в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5.

2. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемые активные компоненты и адъюванты.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит формальдегид в качестве адъюванта.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фолат в качестве дополнительного активного компонента.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит тетрагидрофолиевую кислоту и ее соли в качестве дополнительного фолата.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты применяется соль кальция или кислая соль.

7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного компонента она содержит цитостатическое средство.

8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве дополнительного активного компонента она содержит фторированное производное пиримидина.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве фторированного производного пиримидина она содержит 5-фторурацил или пролекарство 5-фторурацила, в частности капецитабин (кселоду).

10. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант или поглотитель радикалов.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта или поглотителя радикалов она содержит витамин С или восстановленный глутатион.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция находится в виде лиофилизата, безводного порошка или безводной смеси.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция находится в виде раствора, приготовленного из лиофилизата.

14. Способ стабилизации композиций, содержащих 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолат, отличающийся тем, что 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту обрабатывают цитратом и значение рН устанавливают в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5.

15. Применение композиций, содержащих фармацевтически приемлемую соль 5,10-метилен-(6R)-, -(6S)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты и цитрат при значении рН в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно от 8,5 до 9,5, для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для лечения солидных опухолей.