Патент на изобретение №2343487

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ СУСТАВНОЙ ФОРМЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии. Способ прогнозирования течения суставной формы ревматоидного артрита основан на определении концентрации ИЛ-1 в крови и уровня общей антиоксидантной активности сыворотки крови (АОА). По коэффициенту прогрессирования ревматоидного артрита, который рассчитывается по формуле (ИЛ-1/AOA), судят о прогнозе течения ревматоидного артрита. При значениях коэффициента более 12,9 прогнозируют неблагоприятное, а при менее 12,9 – относительно благоприятное течение ревматоидного артрита. Использование способа позволяет прогнозировать характер течения суставной формы ревматоидного артрита с высокой вероятностью, что дает возможность своевременно проводить необходимую терапию. 3 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”Mar 21(5): 200-204, реф., PubMed PMID: 11958437, [он-лайн], [найдено 28.05.2008]. ONUR O et al. Elevated levels of nitrate in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2001, May 20(4): 154-8, реф., PubMed PMID: 11411960, [он-лайн], [найдено 28.05.2008].

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, может быть использовано для прогнозирования течения суставной формы ревматоидного артрита.

Проблема ревматоидного артрита остается актуальной для здоровья населения не только нашей, но и других стран в связи с достаточно высокой распространенностью, большими трудовыми потерями и развитием ревматоидного артрита у лиц, как правило, молодого возраста [1]. Вследствие этого возникает необходимость проведения своевременной и адекватной терапии, использования высокоэффективных препаратов с быстрым началом клинического действия для предупреждения прогрессирования костной деструкции.

Применяемые базисные средства являются медленно действующими, на подбор эффективного лечения уходит много месяцев. Более того, опасение развития токсических эффектов часто приводило к отсрочке назначения адекватного лечения – вплоть до того момента, когда уже появлялись структурные изменения в суставах. По данным мета-анализа 6 проспективных исследований [2], несмотря на проводившуюся терапию, в течение первых 1-2-х лет заболевания костные эрозии возникают у 70% больных. По другим оценкам [3] за это же время до 90% пациентов с агрессивным синовитом имеют эрозии. Как следствие, в пределах 20 лет после установления диагноза около 90% больных становятся нетрудоспособными [4].

В связи с чем представляется важным поиск новых более чувствительных и недорогих методов исследования, позволяющих прогнозировать течение суставной формы ревматоидного артрита и своевременно начать проведение адекватной терапии, что улучшит прогноз заболевания.

Известен способ, позволяющий оценивать активность ревматоидного артрита путем определения содержания растворимого специфического мембранного рецептора для ИЛ-2 (рИЛ-2Р). Концентрация рИЛ-2Р при I степени активности достоверно не отличалась от контроля, при II степени она составляла 1900,26±146,57 ед./мл (р<0,001), а при III степени – 3535,98±519,37 ед./мл (р<0,001) [5].

Известен способ диагностики активности ревматоидного артрита по степени снижения супрессорной функции лимфоцитов (по индексу влияния преднизолона (ИВ)), который позволяет определять вариант течения ревматоидного артрита: умеренно сниженная супрессорная функция, контролирующая процессы активации ядерного хроматина в популяции В-клеток, характерна для благоприятных вариантов болезни; более выраженное снижение супрессорной функции, сочетающееся с высокой исходной активностью ядерного хроматина популяции, определяет вариант тяжелого течения ревматоидного артрита [6].

Вместе с тем, данные способы оценивают лишь активность процесса. Авторы указывают связь изученных показателей с прогнозом ревматоидного артрита, но эти методы не позволяют определить характер дальнейшего течения заболевания у конкретного больного и скорректировать терапию.

Известен способ прогнозирования прогрессирования рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп в зависимости от уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). При этом специфичность АЦЦП достигала 97%, увеличение специфичности отмечали при совместном определении ревматоидного фактора [7]. Авторами проведен регрессионный анализ, указываются коэффициенты регрессии (таблица 1), обсуждается чувствительность и специфичность АЦЦП в диагностике ревматоидного артрита, но отсутствуют конкретные рекомендации по использованию данного маркера в прогнозировании рентгенологической стадии и течения ревматоидного артрита.

Таблица 1
Пок-тель	Общий рентгенологический индекс по Шарпу при повторном опросе		Общий рентгенологический индекс суставных щелей при повторном опросе		Общий рентгенологический индекс эрозий суставов при повторном опросе
		p		p		p
АЦЦП	0,46	0,000	0,42	0,000	0,45	0,000
IgM-РФ	0,12	0,31	0,17	0,16	0,08	0,34
IgA-РФ	-0,01	0,26	-0,14	0,35	0,10	0,39
Примечание: – коэффициент линейной регрессии.

Недостатками данного способа являются невозможность определять дальнейшее течение заболевания и корректировать лечение больных, недоступность для широкого клинического применения вследствие трудоемкости определения АЦЦП.

В качестве прототипа взят способ диагностики активности ревматоидного артрита с помощью определения концентрации интерлейкина-1 [8, 9]. Средний уровень интерлейкина-1 при I степени активности составил 58±8 пг/мл, при II и III – 1584±806 и 2532±2088 пг/мл соответственно. Данный способ позволяет диагностировать активное течение ревматоидного артрита, однако не прогнозирует течение данного заболевания. Вместе с тем чувствительность и специфичность данного способа были низкими – 57,88% и 18,75% соответственно (таблица 3).

Для повышения точности прогнозирования большинство авторов предлагает определять несколько цитокинов, что делает методики дорогостоящими и малодоступными. Кроме того, из-за наличия многих неучтенных факторов, в том числе и биохимических (данных о состоянии системы «ПОЛ-антиоксиданты»), снижена диагностическая ценность полученных результатов.

На основании проведенных исследований и результатов многофакторного пошагового регрессионного анализа (в модель было включено 20 показателей) показано, что среди исследованных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4) независимой прогностической значимостью в прогнозировании течения суставной формы ревматоидного артрита обладал лишь ИЛ-1. Среди показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» с прогнозом в большей степени была связана общая антиоксидантная активность сыворотки крови (таблица 2).

Таблица 2
Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования ревматоидного артрита.
Показатель	beta*	Относительный риск (95% границы доверительного интервала)	Р
ИЛ-1	0,66±0,12	(0,42; 0,9)	0,000005
АОА сыворотки	-0,38±0,11	(-0,59; -0,164)	0,001
ТБК – активные продукты сыворотки	0,26±0,12	(0,007; 0,51)	0,044
Примечание: * beta – регрессионный коэффициент

Для повышения точности и эффективности способа прогнозирования течения суставной формы ревматоидного артрита определяют уровень интерлейкина-1, величину общей антиоксидантной активности сыворотки крови и рассчитывают коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который представляет собой соотношение уровня ИЛ-1 к общей антиоксидантной активности сыворотки крови (ИЛ-1/АОА). По величине коэффициента прогнозируют относительно благоприятное и неблагоприятное течение суставной формы ревматоидного артрита.

Способ осуществляется следующим образом.

После проведения общеклинического исследования больных ревматоидным артритом производят забор крови в количестве 5,0 мл в 2 пробирки с гепарином.

Определяют содержание интерлейкина 1- в плазме крови твердофазным иммуноферментным методом с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с помощью набора ProCon IL-1 ООО «Протеиновый контур» С-Петербург [9].

Величину общей антиоксидантной активности сыворотки крови определяют по методу В.М.Промыслова [10].

Затем рассчитывают коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита по формуле:

=ИЛ-1/АОА,

где ИЛ-1 – уровень интерлейкина-1; АОА – общая антиоксидантная активность сыворотки крови, и по величине коэффициента прогрессирования ревматоидного артрита судят о прогнозе течения суставной формы ревматоидного артрита.

При значении коэффициента более 12,9 прогнозируют неблагоприятное течение ревматоидного артрита, при значении коэффициента менее 12,9 – относительно благоприятное течение ревматоидного артрита. Данный показатель является интегральным.

Полученные результаты трактуют следующим образом.

При значении коэффициента менее 12,9 прогнозируется относительно благоприятное течение ревматоидного артрита, что определяет стандартный подход к терапии ревматоидного артрита, предусматривающий назначение базисных препаратов. При значениях более 12,9 прогнозируется неблагоприятное течение ревматоидного артрита и требуется проведение агрессивной и многокомпонентной иммуносупрессивной терапии [11] и возможное назначение антицитокиновых антител.

Расчет данного коэффициента дает возможность своевременно назначать адекватную терапию и улучшать прогноз заболевания.

Пример 1

Больная В., 42 года обратилась за медицинской помощью к ревматологу с жалобами на боли в проксимальных межфаланговых, в пястно-фаланговых и в локтевых суставах, припухлость в области этих суставов, утреннюю скованность до 4 часов. Из анамнеза выяснено, что с 18 лет беспокоят боли, утренняя скованность в суставах, неоднократно отмечала явления синовита. Был диагностирован ревматоидный артрит, находится под диспансерным наблюдением ревматолога, базисную терапию не получала. Ухудшение отмечает около 10 дней, когда появились вышеперечисленные жалобы. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, конституциональный тип – нормостенический, кожные покровы – обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет. При осмотре частей тела патологии не обнаружено, щитовидная железа не увеличена. При осмотре костей и суставов выявлена деформация суставов кистей по типу «ласт моржа». Объем активных и пассивных движений в суставах кистей, в локтевых суставах ограничен. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено, ЧДД 18 в минуту. При осмотре области сердца верхушечный толчок пальпируется в пятом межреберье на 2 см кнутри от срединноключичной линии, локализован, обычной силы. Границы сердца не смещены, тоны сердца ритмичные, ЧСС 85 в 1 минуту, артериальное давление 120/70 мм рт.ст. Патологии органов желудочно-кишечного тракта не выявлено.

При лабораторно-инструментальном обследовании: в общем анализе крови гемоглобин – 126 г/л, лейкоциты 4,2×10³, СОЭ – 24 мм/ч, СРБ – 38 мг/л, ИЛ-1 – 198,1 пкг/мл, АОА – 11,75%, рентгенограмма суставов кистей – признаки ревматоидного артрита III ст. (выявлен диффузный остеопороз, суставные щели сужены, обнаружены множественные узуры в пястно-фаланговых и в проксимальных межфаланговых суставах, в метаэпифизах – микрокисты диаметром до 4-5 мм). При поступлении больной проведено определение уровня ИЛ-1 и АОА и рассчитан коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который составил 16,86, что указывает на неблагоприятное течение ревматоидного артрита. Назначено комплексное лечение ревматоидного артрита – метотрексат в дозе 7,5 мг/нед и арава (лефлуномид) 10 мг/нед. При проведении данной терапии у больной через 1 неделю от начала лечения явления синовита уменьшились. В динамике через 3 месяца у больной значительно уменьшились боли и утренняя скованность в суставах, проведено повторное рентгенологическое исследование – отрицательной рентгенологической динамики не отмечено, новых эрозий не обнаружено. Значение коэффициента прогрессирования ревматоидного артрита в динамике через 3 месяца – 11,98.

Пример 2

Больная Ф., 34 года поступила в отделение ревматологии с жалобами на боли в проксимальных межфаланговых, в коленных и плечевых суставах, припухлость в области этих суставов и местное повышение температуры кожи над коленными суставами, утреннюю скованность до 2,5 часов. Из анамнеза выяснено, что с 21 года страдает ревматоидным артритом, находится под диспансерным наблюдением ревматолога, базисную терапию получала последние 2,5 года (метотрексат 10 мг/нед). Два года назад больной определялись концентрация ИЛ-1 и АОА и рассчитан коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который составил 13,06, на рентгенограмме суставов кистей – признаки ревматоидного артрита I ст. (выявлены признаки пятнистого околосуставного эпифизарного остеопороза). Учитывая повышенный уровень коэффициента прогрессирования ревматоидного артрита, планировалось назначить двухкомпонентную терапию (метотрексат в дозе 10 мг/нед и плаквенил 0,2 г × 2 раза/день), однако по семейным обстоятельствам больная самовольно покинула стационар, лечение не проводила. Ухудшение отмечает около 2 недель, когда появились вышеперечисленные жалобы. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, конституциональный тип – нормостенический, кожные покровы – обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет. При осмотре частей тела патологии не обнаружено, щитовидная железа не увеличена. При осмотре костей и суставов деформация не выявлена. В области левого коленного сустава местное повышение температуры кожи над суставом. Объем активных и пассивных движений в коленных суставах ограничен. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено, ЧДД 16 в минуту. При осмотре области сердца верхушечный толчок пальпируется в пятом межреберье на 1,5 см кнутри от срединноключичной линии, локализован, обычной силы. Границы сердца не смещены, тоны сердца ритмичные, ЧСС 78 в 1 минуту, артериальное давление 130/70 мм рт.ст. Патологии органов желудочно-кишечного тракта не выявлено.

При лабораторно-инструментальном обследовании: в общем анализе крови гемоглобин – 134 г/л, лейкоциты 5,4×10³, СОЭ – 28 мм/ч, СРБ – 34 мг/л, ИЛ-1 – 182,95 пкг/мл, АОА – 11,85%, на рентгенограмме суставов кистей – признаки ревматоидного артрита II ст. (обнаружены признаки диффузного околосуставного эпифизарного остеопороза, единичные микрокисты в метаэпифизах диаметром до 3-4 мм). При поступлении больной проведено определение уровня ИЛ-1 и АОА и рассчитан коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который составил 15,44, Назначена трехкомпонентная иммуносупрессивная терапия ревматоидного артрита: метотрексат в дозе 10 мг/нед и плаквенил 0,2 г × 2 раза/день, сульфасалазин 1,0×2 раза/день. При проведении данной терапии у больной через 10 дней от начала лечения явления синовита уменьшились. В динамике через 4 месяца на контрольной рентгенограмме прогрессирования заболевания не отмечено. Переведена на двухкомпонентную терапию (сульфасалазин отменен).

Пример 3

Больной П., 28 лет, предъявлял жалобы на боли в плечевых, лучезапястных, проксимальных межфаланговых суставах, утреннюю скованность до 1,5 часа. Из анамнеза выяснено, что с 24 лет страдает ревматоидным артритом, находится под диспансерным наблюдением ревматолога, базисную терапию получает последние 1,5 года (метотрексат 7,5 мг/нед). Ухудшение отмечает около 5 дней, появились вышеперечисленные жалобы. Направлен в стационар для купирования суставного синдрома и решения вопроса об увеличении дозировки метотрексата. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, конституциональный тип – нормостенический, кожные покровы – обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет. При осмотре частей тела патологии не обнаружено, щитовидная железа не увеличена. При осмотре костей и суставов деформация не выявлена. Объем активных и пассивных движений не изменен. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено, ЧДД 16 в минуту. При осмотре области сердца верхушечный толчок пальпируется в пятом межреберье на 2 см кнутри от срединноключичной линии, локализован, обычной силы. Границы сердца не смещены, тоны сердца ритмичные, ЧСС 66 в 1 минуту, артериальное давление 120/70 мм рт.ст. Патологии органов желудочно-кишечного тракта не выявлено.

При лабораторно-инструментальном обследовании: в общем анализе крови гемоглобин – 132 г/л, лейкоциты 5,6×10³, СОЭ – 22 мм/ч, СРБ – 20 мг/л, ИЛ-1 – 142,4 пкг/мл, АОА – 11,6%, рентгенограмма суставов кистей – признаки ревматоидного артрита II ст. (выявлены признаки диффузного эпифизарного остеопороза, единичные микрокисты в метаэпифизах до 3-5 мм). При поступлении больной проведено определение уровня ИЛ-1 и АОА и рассчитан коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который составил 12,28. Назначено лечение ревматоидного артрита: метотрексат в дозе 7,5 мг/нед и найз 0,1×2 раза/день. При проведении данной терапии у больной через 7 дней от начала лечения явления болевого синдрома в суставах уменьшились. В динамике через 1 месяц значение коэффициента прогрессирования ревматоидного артрита 10,06. Проведено повторное рентгенологическое исследование – отрицательной рентгенологической динамики не отмечено. Необходимости в коррекции дозировки метотрексата и добавления других цитостатиков не было (так как коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита был менее 12,9).

Пример 4

Больная Д., 24 года, поступила в отделение ревматологии с жалобами на боли в проксимальных межфаланговых и плечевых суставах, припухлость в области этих суставов и местное повышение температуры кожи над коленными суставами, утреннюю скованность до 3,5 часов. Из анамнеза выяснено, что с 18 лет страдает ревматоидным артритом, находится под диспансерным наблюдением ревматолога, базисную терапию получала последние 4 года (метотрексат 10 мг/нед). Год назад больной определялись концентрация ИЛ-1 и АОА и рассчитан коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который составил 8,36, что соответствует благоприятному течению ревматоидного артрита. На рентгенограмме суставов кистей – признаки ревматоидного артрита I ст. (выявлены признаки пятнистого околосуставного эпифизарного остеопороза). Учитывая нормальный уровень коэффициента прогрессирования ревматоидного артрита, больной назначена обычная терапия (метотрексат в дозе 10 мг/нед). Длительное время на фоне регулярного приема метотрексата больная чувствовала себя удовлетворительно. Ухудшение отмечает около 1 месяца, когда появились вышеперечисленные жалобы. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, конституциональный тип – нормостенический, кожные покровы – обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет. При осмотре частей тела патологии не обнаружено, щитовидная железа не увеличена. При осмотре костей и суставов деформация не выявлена. Объем активных и пассивных движений в коленных суставах ограничен. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено, ЧДД 16 в минуту. При осмотре области сердца верхушечный толчок пальпируется в пятом межреберье на 2,0 см кнутри от срединноключичной линии, локализован, обычной силы. Границы сердца не смещены, тоны сердца ритмичные, ЧСС 66 в 1 минуту, артериальное давление 115/70 мм рт.ст. Патологии органов желудочно-кишечного тракта не выявлено. При лабораторно-инструментальном обследовании: в общем анализе крови гемоглобин – 124 г/л, лейкоциты – 4,4×10³, СОЭ – 26 мм/ч, СРБ – 30 мг/л, ИЛ-1 – 96,7 пкг/мл, АОА – 11,6%, рассчитан коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита, который составил 8,33. На рентгенограмме суставов кистей – признаки ревматоидного артрита I ст. (признаки пятнистого околосуставного эпифизарного остеопороза). Учитывая низкое значение коэффициента, решено продолжить лечение ревматоидного артрита метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед и, учитывая наличие синовита, добавить НПВП коротким курсом – найз 0,1×2 раза/день. При проведении данной терапии у больной через 12 дней от начала лечения суставной синдром купирован. В динамике через 4 месяца на контрольной рентгенограмме прогрессирования заболевания не отмечено.

Способ апробирован на 53 больных суставной формой ревматоидного артрита. Средний возраст обследованных составил 51,79±10,87 лет. В данной группе 28 пациентов имели II рентгенологическую стадию; 25 – III и IV стадию патологического процесса.

Таблица 3
Диагностические возможности ИЛ-1, АОА, коэффициента ИЛ-1/АОА
	ИЛ-1	АОА	ИЛ-1/АОА при III и IV рентгенологической стадиях
Чувствительность, %	57,88	11,1	93,3
Специфичность, %	18,75	18,76	78,9
Предсказующая ценность положительного результата	46,67	11,1	77,8
Предсказующая ценность отрицательного результата	31,25	25	93,75

Чувствительность этого теста при суставной форме ревматоидного артрита составила 93,3%, специфичность – 78,9%. Данный способ прост, легко выполним – есть возможность определять не все цитокины, не все маркеры системы «ПОЛ-антиоксиданты» и позволяет прогнозировать характер течения ревматоидного артрита с высокой вероятностью, что дает возможность своевременно проводить необходимую терапию. Данный комплексный показатель по своим предсказующим способностям, специфичности и чувствительности значительно превосходит взятые отдельно ИЛ-1 и АОА сыворотки крови.

Литература

2. Van der Heijde D.M.F.M. (1995) Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis. Brit. Med. J., 34 (Suppl. 2): 74-78.

3. Sharp J.T., Wolfe F., Mitchell D.M., Bloch D.A. (1991). The progression of erosion and joint space narrowing scores in rheumatoid arthritis during the first twenty-five years of disease. Arthritis Rheum. 34: 660-667.

4. Buckley C.D. (1997) Science, medicine, and the future: Treatment of rheumatoid arthritis. Brit. Med. J., 315: 236-238.

8. Кетлинский С.А. Исследование содержания интерлейкина-1

9. Инструкция по применению набора реагентов ProCon IL-1.

Формула изобретения

Способ прогнозирования течения суставной формы ревматоидного артрита, включающий биохимическое и иммунологическое исследование крови, отличающийся тем, что определяют концентрацию ИЛ-1 и уровень общей антиоксидантной активности сыворотки крови и рассчитывают коэффициент прогрессирования ревматоидного артрита по формуле (ИЛ-1/AOA), где ИЛ-1 – уровень интерлейкина-1; АОА – общая антиоксидантная активность сыворотки крови, и по величине коэффициента прогрессирования ревматоидного артрита судят о прогнозе течения ревматоидного артрита и при значении коэффициента более 12,9 прогнозируют неблагоприятное течение ревматоидного артрита, при значении коэффициента менее 12,9 – относительно благоприятное течение ревматоидного артрита.