Патент на изобретение №2342946
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата для лечения заболеваний суставов. В состав препарата входят сухие экстракты очанки коротковолосистой или зубчатки обыкновенной, местный анестетик анилокаин, средообразующее вещество и растворитель смесь димексида и воды очищенной в соотношении 1:1 при следующем соотношении компонентов: сухой экстракт 10: анилокаин 5: смесь (1:1) димексида и воды очищенной 85. Препарат получают растворением сухих экстрактов при перемешивании в смеси димексида и воды очищенной, взятых в соотношении 1:1 при температуре 100°С в течение 15 мин, а анилокаин растворяют в охлажденном до комнатной температуры растворе. Полученный состав обладает целенаправленным обезболивающим и Р-витаминным действием. 2 н.п. ф-лы, 7 табл.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения комбинированного средства для лечения заболеваний суставов на основе растительного экстракта, местного анестетика и раствора димексида. Болезни суставов (артриты различной этиологии, артрозы, остеохондрозы, спондилезы и др.) широко распространены и трудноизлечимы. В основе этих заболеваний лежит нарушение обмена веществ и воспалительный процесс в суставах, сопровождающийся разрушением суставного хряща, обнажением костной ткани, нарушением конгруэнтности суставных поверхностей и болевым синдромом. Современный арсенал лекарственных средств, применяемых при этих заболеваниях, направлен на подавление воспаления, восстановление разрушенной хрящевой ткани, нормализацию обменных процессов в синовиальной жидкости, а также общую и местную анальгезию болевого синдрома. Известны средства для лечения заболеваний суставов, полученные на основе диметилсульфооксида (ДМСО), а также его фармацевтического аналога (более высокой степени очистки) – димексида. ДМСО используется в качестве средо- и формообразующего вещества, а также как мембранопротекторное, трансдермальное средство. В качестве активного компонента в таких препаратах применяют биогенные глюкозамины [Патент RU №2271811] и их смеси с хондроитин сульфатом [Патент RU №2271812]; комбинацию хонсурида с даларгином [Патент RU №2088239]; лактоферрины женского молока [Патент RU №2088238], а также сочетание противомикробных и противовоспалительных (кортикостероидных) веществ [Патент RU №2088216]. Средства, обладающие противовоспалительным, репаративным и местноанестезирующим действием, получают, комбинируя ДМСО с новокаином [Патент RU №2142811], а также смесью прополиса с новокаином и анестезином [Патент RU №2261720]. Наиболее близким техническим решением задачи является изобретение, описанное в патенте RU №2271811 от 2006 года, поскольку оно также направлено на лечение той же патологии – заболеваний суставов – и взято нами за прототип. Содержит глюкозамина соль, диметилсульфоксид и различные типы основ, используемых для получения мазей, гелей, линиментов, кремов, паст. В качестве основ применяется смесь безводного ланолина и вазелина, низко- и высокомолекулярные полиэтиленоксиды, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, карбопол-940. Недостатками прототипа являются следующие положения: 1. В препарате отсутствуют компоненты, обладающие целенаправленным обезболивающим и противовоспалительным действием. Слабый анальгетический и противовоспалительный эффект обусловлен присутствием в препарате только диметилсульфоксида в концентрации 1-20%. 2. Препарат не содержит компонентов, обладающих Р-витаминным действием (растительных фенолов – флавоноидов, катехинов, кумаринов), нормализующих сосудистый тонус артерий и вен, а также улучшающих кровоснабжение сустава. 3. В качестве основного действующего вещества в препарате используется хлористоводородные и сернокислые соли глюкозамина, которые создают кислую среду (рН 1,5-4,0), для нейтрализации которой необходимо использовать щелочные компоненты (натрия гидроксид или замещенные алкиламины). 4. В изобретении отсутствуют селективные методы анализа компонентов препарата при совместном присутствии. Задачей изобретения является состав и способ получения средства для лечения заболеваний суставов, компонентами которого являются растительный экстракт, местный анестетик и димексид. Обезболивающий эффект в препарате обуславливается анестетиком отечественного производства – анилокаином, сочетающим в себе высокую анестезирующую активность с умеренным противовоспалительным действием [Панцуркин В.В., Алексеева И.В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике / В.В.Панцуркин, И.В.Алексеева. – Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. – 174 с.]. В качестве растворителя и средообразующего вещества используется смесь димексида и воды очищенной (1:1) в терапевтической концентрации [Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 1993, T.1, с.222], что позволяет сразу получать препарат, готовый к употреблению. Димексид является универсальным растворителем, растворяющим как липофильные, так и гидрофильные вещества, обладает проводниковой активностью и способствует проведению биологически активных веществ, содержащихся в растительных экстрактах, и анилокаина внутрь сустава. Кроме того, он обладает умеренным противовоспалительным и анальгезирующим действием. Сущность изобретения: 10 г сухого экстракта из травы растений семейства Норичниковые, полученного по способу [Патент RU 2220735], растворяют в 85 г смеси димексида (ФС 42-2980-98) и воды очищенной, в соотношении 1:1 в плоскодонной колбе при температуре 100°С в течение 15 мин, при перемешивании. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 5 г анилокаина (ВФС 42-2846-97) и растворяют в течение 5 мин, при легком перемешивании. Жидкость процеживают через три слоя марли и получают готовый препарат. Изобретение иллюстрируют следующими примерами: Пример 1. 10 г сухого экстракта из травы очанки коротковолосистой (Euphrasia brevipila Bumat et Gremli) растворяют в 85 г смеси димексида и воды очищенной, взятых в соотношении 1:1, в плоскодонной колбе при температуре 100°С в течение 15 мин, при перемешивании. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 5 г анилокаина и растворяют в течение 5 мин, при легком перемешивании. Жидкость процеживают через три слоя марли и получают готовый препарат. Пример 2. 10 г сухого экстракта из травы зубчатки обыкновенной (Odontites vulgaris Moench) растворяют в 85 г смеси димексида и воды очищенной, взятых в соотношении 1:1, в плоскодонной колбе при температуре 100°С в течение 15 мин, при перемешивании. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 5 г анилокаина и растворяют в течение 5 мин, при легком перемешивании. Жидкость процеживают через три слоя марли и получают готовый препарат. Препараты, полученные способом, описанным в примерах 1 и 2, представляют собой прозрачную жидкость, коричневого цвета, специфического запаха (запах ДМСО), смешивается с водой и спиртом этиловым в любых соотношениях. Параметры стандартизации препаратов Подлинность препаратов подтверждается качественными реакциями (табл.1), хроматографическими пробами (табл.2) и УФ-спектральными характеристиками (табл.3). 1. Реакции подлинности на содержание биологически активных веществ растений и анилокаина: а) Флавоноидов К 1 мл препарата добавляют 1 мл воды очищенной, 10 мг кристаллического магния и 5 капель кислоты хлористоводородной концентрированной, нагревают на кипящей водяной бане 3 мин, появляется черно-синее или черно-коричневое окрашивание (проба Синода). б) Иридоидов К 1 мл препарата добавляют 1 мл воды очищенной и 5 капель реактива Трим-Хилла (смесь, состоящая из 5 мл концентрированной кислоты хлористоводородной, 10 мл 0,2% раствора меди сульфата и 100 мл кислоты уксусной ледяной), нагревают на кипящей водяной бане в течение 10 мин, появляется темно-синее окрашивание. К 1 мл препарата добавляют 1 мл воды очищенной и 5 капель реактива Шталя (смесь 1 г п-диметиламинобензальдегида, 5 г кислоты фосфорной и 50 г кислоты уксусной ледяной, разбавленная водой до 100 мл), доводят до кипения на водяной бане, появляется синее окрашивание. в) Фенолкарбоновых кислот К 1 мл препарата добавляют 1 мл воды очищенной и 5 капель 1% водного раствора квасцов железоаммониевых, нагревают на кипящей водяной бане в течение 5 мин, появляется осадок темно-коричневого цвета. г) Анилокаина К 1 мл препарата добавляют 1 мл воды очищенной и 5 капель 10% водного раствора натрия гидроксида, нагревают на кипящей водяной бане 1 мин, выпадает осадок темно-коричневого цвета. Специфичность проб подлинности подтверждается реакциями на модельной смеси, состоящей из водного раствора димексида с анилокаином, взятых в одинаковых с препаратом пропорциях (табл.1). 2. Хроматографическая характеристика флавоноидов На лист хроматографической бумаги марки «Ленинградская – С» размером 30×40 см наносят 0,1 мл препарата и хроматографируют в стеклянной камере восходящим методом в системе растворителей бутанол – кислота уксусная – вода (4:1:2) в течение 17 часов (первое направление). Хроматограмму вынимают из камеры, высушивают, поворачивают на 90° таким образом, чтобы флавоноиды, распределившиеся в первом направлении, были внизу, помещают в камеру с 15% раствором кислоты уксусной, где выдерживают в течение 8 часов (второе направление). По истечении времени хроматограмму вынимают из камеры, высушивают и просматривают в УФ-свете до и после обработки парами аммиака, а также обрабатывают хромогенными реактивами – 1% спиртовым раствором алюминия хлорида и 3% спиртовым раствором цирконила нитрата. Результаты хроматографического анализа представлены в таблице 2. На основании люминесцентно-хроматографических свойств и реакций с хромогенными реактивами установлено, что в препарате с экстрактом очанки коротковолосистой содержится семь, а с экстрактом зубчатки обыкновенной шесть веществ флавоноидной природы. Значение коэффициентов распределения (Rf) этих веществ служит показателем подлинности препаратов. 3. УФ-спектральная характеристика УФ-спектры препаратов в разведении 1:2000 представлены в таблице 3. Как следует из полученных данных, в УФ-спектрах препаратов с экстрактами очанки и зубчатки присутствует по два максимума – общий коротковолновый 226 нм и длинноволновые 326 и 320 нм соответственно. При добавлении хромогенного реактива (AlCl3) наблюдается батохромный сдвиг обоих максимумов поглощения, причем в коротковолновой области он незначителен, а в длинноволновой более существенен – в препарате с экстрактом очанки Совместное добавление комплексообразующего (AlCl3) и ионизирующего (CH3COONa) агентов за счет сольватационных эффектов приводит к еще более значительному батохромному сдвигу длинноволнового максимума. В дифференциальных спектрах препаратов с алюминия хлоридом и натрия ацетатом присутствует также по два максимума. Длинноволновые максимумы 387 (препарат с экстрактом очанки) и 382 нм (препарат с экстрактом зубчатки) находятся в области спектра, свободной от поглощения простых фенольных соединений (простых фенолов, гидроксикоричных кислот, кумаринов и др.), и могут использоваться как для подтверждения подлинности, так и для разработки методов количественного определения флавоноидов в препаратах. 4. Количественное определение флавоноидов В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 г препарата (точная навеска), доводят до метки водой очищенной (раствор А). 5 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, добавляют 2 мл 2% спиртового раствора алюминия хлорида и 2 мл 8% спиртового раствора натрия ацетата, доводят объем раствора до метки водой очищенной, через 30 мин измеряют оптическую плотность на спектрофотометре СФ-2000 (или другой марки) при длине волны 387 нм (препарат с экстрактом очанки) или 382 нм (препарат с экстрактом зубчатки) в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют раствор, состоящий из 5 мл раствора А, доведенного водой очищенной до метки в мерной колбе объемом 50 мл. Содержание флавоноидов в % (X) в пересчете на цинарозид вычисляют по формуле:
где D – оптическая плотность исследуемого раствора; Е1% 1см – удельный показатель поглощения комплекса цинарозида с реактивами при Содержание флавоноидов в препарате с экстрактом очанки коротковолосистой составляет 1,04±0,01%, а с экстрактом зубчатки обыкновенной 0,50±0,08%. 5. Содержание димексида Концентрация димексида в препаратах определяется по значению плотности. Нами установлена линейная зависимость плотности от концентрации димексида в модельной смеси и препаратах, включающих сухие экстракты с влажностью 5%, в интервале 20-60% (табл.4). Рассчитаны уравнения линейной регрессии, описывающие эти зависимости. Учитывая одинаковые значения угловых коэффициентов (0,0015) в уравнениях, рассчитана формула для количественной оценки содержания димексида в препаратах. Для расчета использовалось среднее значение плотности препаратов, приготовленных на основе сухих экстрактов очанки коротковолосистой и зубчатки обыкновенной. Количественное содержание димексида в % (X) в препаратах с экстрактами очанки коротковолосистой и зубчатки обыкновенной находят по формуле:
где Содержание димексида в препаратах составляет 50,0±5,0% 6. Физико-химические параметры Значение плотности, показателя преломления и сухого остатка препаратов устанавливаются по методикам ГФ XI [Государственная фармакопея СССР, вып.1, М., 1987, 336 с.] и представлены в таблице 5. 7. Фармакологическая активность Оценку противовоспалительной активности препаратов проводили на беспородных крысах обоего пола, массой 180-200 г, по общепринятой методике [Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. Одобрено фармакологическим комитетом МЗ СССР, 1982]. Асептическое воспаление конечностей вызывали субплантарным введением в правую заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора карагенина. Препараты вводили перорально и внутрибрюшинно, в дозе 50 мл/кг в 1 мл воды, очищенной за один час до моделирования воспаления. В качестве препарата сравнения использовали индометацин в дозе 10 мг/кг. Животным контрольной группы в равном объеме вводили воду очищенную. Через 1 и 3 часа после введения карагенина определяли величину отека онкометрическим методом, по разности между объемами воспаленной и невоспаленной лапок животных. Статистическую обработку данных фармакологического эксперимента проводили по критерию Стьюдента. Эффект считали достоверным при р Как следует из полученных данных (табл.6), препараты с экстрактами растений семейства Норичниковые проявляют противовоспалительное действие. Наибольший эффект наблюдается при внутрибрюшинном введении у препарата с экстрактом зубчатки. Препарат вызывает статистически достоверное торможение отека через 1 час на 39%, а через 3 часа на 42%. У препарата с экстрактом очанки эффект несколько ниже – 10 и 30%, через 1 и 3 часа соответственно. При пероральном введении также наблюдается противовоспалительное действие, однако эффект не достоверен и на пике воспаления составляет примерно 25%. Модельные препараты в аналогичных условиях вызывают незначительное торможение воспалительного отека. Противовоспалительный эффект раствора димексида (50%) с анилокаином при внутрибрюшинном и пероральном введении находится в пределах 7-14% и является статистически не достоверным. Раствор димексида в воде (50%) на данной модели воспаления практически не проявляет антиотечного действия при обоих путях введения. 8. Сравнение с прототипом Сравнительная характеристика заявленного состава средства и способа его получения с прототипом представлена в таблице 7. Состав средства существенно отличается от прототипа, так как содержит компоненты, обладающие целенаправленным обезболивающим и Р-витаминным действием. Противовоспалительный эффект средства обусловлен комбинированным действием всех компонентов (растительных экстрактов, анилокаина, димексида – 50%). Способ получения средства исключает стадию нейтрализации кислых продуктов. Селективные методы стандартизации средства позволяют контролировать технологические стадии получения и стандартизовать целевой продукт. Технический результат от использования изобретения заключается в повышении эффективности средства за счет включения в состав растительных экстрактов, местного анестетика и димексида. Вышеуказанные преимущества в сочетании с простой схемой получения, исключающей загрязнение окружающей среды отходами производства, способствуют рациональному использованию лекарственного растительного сырья, расширяют ассортимент лекарственных средств для лечения заболеваний суставов и открывают перспективу внедрения данного средства в фармацевтическую промышленность.
Формула изобретения
1. Фармацевтический состав для лечения заболеваний суставов, содержащий активное вещество и димексид, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит сухой экстракт очанки коротковолосистой или зубчатки обыкновенной, дополнительно включает анестетик – анилокаин, а димексид входит в состав в виде смеси с очищенной водой при соотношении 1:1, и при следующем содержании компонентов, г:
2. Способ получения фармацевтического состава по п.1, состоящий в том, что растворяют сухие экстракты очанки коротковолосистой или зубчатки обыкновенной в смеси, содержащей димексид и очищенную воду при соотношении 1:1, при температуре 100°С в течение 15 мин при перемешивании, далее раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют анилокаин при перемешивании и процеживают.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
макс составляет 332 нм, а с экстрактом зубчатки – 331 нм. Изменения в УФ-спектрах подтверждают наличие флавоноидов в препаратах и участие их в реакциях комплексообразования.
, 
, 
– плотность препарата, г/см3.
0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд.. Л.: Медицинская литература, 1963]. Для подтверждения фармакологической активности заявленного состава на противовоспалительную активность испытаны модельные растворы димексида и его смеси с анилокаином в концентрациях, идентичных препаратам.