Патент на изобретение №2342929

(54) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

(57) Реферат:

Предложены применение сафинамида от 0,5 до 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/день, в комбинации с леводопа/PDI (периферическим ингибитором декарбоксилазы: леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) для лечения болезни Паркинсона, соответствующие набор и фармацевтическая композиция. Показано, что сафинамид вызывает дополнительный эффект увеличения частоты выявления пациентов, реагирующих на лечение агонистом допамина, а частота выявления пациентов с побочными эффектами была ниже, чем в группе одного агониста допамина. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым композициям и способу лечения болезни Паркинсона. Конкретнее, изобретение относится к способам лечения болезни Паркинсона посредством введения сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В(моноаминоксидазы) в комбинации с другими средствами или способами лечения болезни Паркинсона, такими как агонисты допамина и леводопа.

Уровень техники

В настоящее время болезнь Паркинсона (PD) поражает примерно 10 миллионов людей во всем мире. PD представляет собой высоко специфичную дегенерацию клеток черной субстанции среднего мозга. Дегенерация черной субстанции при болезни Паркинсона вызывает недостаточность допамина в полосатом теле. Эффективное ведение пациента с PD возможно в первые 5-7 лет лечения, после чего возникает ряд часто инвалидизирующих осложнений, вместе именуемых поздними двигательными колебаниями (LMF) (Mardsen and Parkes, Lancet II: 345-349, 1997). Считают, что лечение леводопа или L-допа, самым эффективным препаратом против паркинсонизма, может содействовать или даже стимулировать появление LMF. Агонисты допамина используются в качестве альтернативы лечения, но они не обеспечивают такую же степень облегчения симптомов пациентам как L-допа (Chase, Drugs, 55 (supp;.1): 1-9, 1998).

Симптоматические способы лечения облегчают признаки и симптомы, не воздействуя на лежащее в основе патологическое состояние. Леводопа ((-)-L-альфа-амино-бета-(3,4-дигидроксибензол)пропаноевая кислота увеличивает концентрацию допамина в полосатом теле, особенно, когда его периферический метаболизм ингибируется периферическим ингибитором декарбоксилазы (PDI). Терапия леводопа/PDI широко применяется для симптоматической терапии по поводу болезни Паркинсона, например комбинации с леводопа, с карбидопа (моногидратом (-)-L-альфа-гидразин-альфа-метил-бета-(3,4-дигидроксибензол)пропаноевой кислоты), например, SINEMET®; леводопа и карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа и бенсеразида (MADOPAR®, Prolopa), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (N’-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид 2-амино-3-гидроксипропаноевой кислоты), MADOPAR-HBS.

Ингибиторы СОМТ (катехол-O-метилтрансферазы) усиливают лечение леводопа, поскольку они ингибируют метаболизм леводопа, усиливая ее биологическую доступность и, посредством этого, делая больше препарата доступным в синаптической щели в течение более длительного периода времени. Примеры ингибиторов СОМТ включают толкапон (3,4-дигидрокси-4′-метил-5-нитробензофенон) и энтакапон ((Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид).

Агонисты допамина обеспечивают симптоматическую выгоду, непосредственно стимулируя постсинаптические допаминовые рецепторы полосатого тела. Примеры включают бромкриптин ((5)-2-бром-12′-гидрокси-2′-(1-метилэтил)-5′-(2-метилпропил)эрготаман-3′,6′,18-трион), перголид (8В-[(метилтио)метил]-6-пропилэрголин), ропинирол (4-[2-(дипропиламино)этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он), прамипексол ((S)-4,5,6,7-тетрагидро-N⁶-пропил-2,6-бензотиазолдиамин), лисурид (N’-[(8)-9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8-ил]-N,N-диэтилмочевина), каберголин ((8)-N-[3-(диметиламино)пропил]-N-[(этиламино)карбонил]-6-(2-пропенил)эрголин-8-карбоксамид), апоморфин ((6аR)-5,6,6a,7-тетрагидро-6-метил-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10,11-диол), суманирол (5-(метиламино)-5,6-дигидро-4Н-имидазо{4,5,1-ij}хинолин-2(1Н)-он), ротиготин ((-)(S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиэнил)этил]амино]-1-нафтол), талипексол (5,6,7,8-тетрагидро-6-(2-пропенил)-4Н-тиазол[4,5-d]азепин-2-амин) и дигидроэргокриптин (эрготаман-3′,6′,18-трион-9,10-дигидро-12′-гидрокси-2′-метил-5′-(фенилметил)(5′)). Агонисты допамина эффективны в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона и в качестве дополнения к леводопа на более поздних стадиях. В отличие от леводопа, агонисты допамина непосредственно стимулируют постсинаптические допаминовые рецепторы. Они не подвергаются окислительному метаболизму и, как считают, не ускоряют патологический процесс. Действительно, было обнаружено, что у животных, которых кормили рационом, включающим перголид, наблюдалась меньшая возрастная потеря допаминовых нейронов.

Амантидин (1-аминотрицикло(3,3,1,1^3,7)декан) представляет собой противовирусное средство, которое, как было случайно обнаружено, обладает активностью против паркинсонизма. Механизм его действия при PD не был установлен, но первоначально считали, что он работает увеличением высвобождения допамина (Bailey et al., Arch. Int. Phramacodyn. Ther., 216: 246-262, 1975). У пациентов, которые получают амантидин или в виде монотерапии, или в комбинации с леводопа, проявляется уменьшение акинезии, ригидности и тремора (Mann et al., Neurology, 21: 958-962, 1971; И Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).

Другие лекарственные средства, применяемые при лечении болезни Паркинсона, включают ингибиторы МАО-В. Ингибирование метаболизма L-допа посредством инактивации моноаминоксидазы типа В (МАО-В) представляет собой эффективное средство усиления эффективности и эндогенного остаточного допамина, и допамина, экзогенно полученного из его предшественника (Youdim and Finberg, Biochem Pharmacol. 41: 155-162, 1991). Селегилин (метил-(1-метил-2-фенилэтил)проп-2-иниламин) представляет собой ингибитор МАО-В. Есть доказательство того, что лечение селегилином может замедлить прогрессирование заболевания при PD блокированием образования свободных радикалов, полученных в результате окислительного метаболизма допамина (Heikkila et al., Nature 311: 467-469, 1984; Mytilineou et al., J. Neurochem., 68: 33-39, 1997). Другой разрабатываемый ингибитор МАО-В представляет собой расагилин (N-пропаргил-1-(R)аминоиндан, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.). Другие примеры ингибиторов МАО включают лазабемид (N-(2-аминоэтил)-5-хлор-2-пиридинкарбоксамид) и кароксазон (2-оксо-2Н-1,3-безоксазин-3(4Н)-ацетамид).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение частично основано на неожиданных данных о том, что комбинация сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В и других средств против болезни Паркинсона обеспечивает более эффективное лечение по поводу болезни Паркинсона (PD), чем каждый компонент отдельно. Изобретение включает способы применения таких соединений для лечения болезни Паркинсона и фармацевтические композиции для лечения PD, которые можно применять в таких способах.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения болезни Паркинсона посредством введения комбинации сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В в комбинации с другими средствами или способами лечения болезни Паркинсона или отдельно, или в комбинации, такой как леводопа/PDI, ингибиторы СОМТ, амантадин или агонисты допамина. Когда сафинамид применяется в комбинации с другими типами препаратов, достигается неожиданный, синергический эффект. Облегчение симптомов и задержка прогрессирования заболевания более очевидны у пациентов, получавших лечение комбинацией препаратов, чем у пациентов, получавших лечение одним типом препарата отдельно. Когда сафинамид вводился отдельно, улучшение у пациентов составило в среднем лишь 6,9%, тогда как, когда сафинамид добавляли к стабилизированной дозе разнообразных агонистов допамина, среднее улучшение достигало 27,8%.

В одном варианте осуществления раскрыты способы лечения болезни Паркинсона, при которых сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона вводятся индивидууму, имеющему болезнь Паркинсона, так что болезнь Паркинсона излечивается или, по меньшей мере, частично облегчается. Сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона можно вводить в качестве части фармацевтической композиции или в виде части комбинированной терапии. Количество сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В и средства для лечения болезни Паркинсона обычно эффективно для уменьшения симптомов и обеспечения возможности наблюдения уменьшения симптомов.

Сафинамид или производное сафинамида можно вводить в дозировке в целом от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/день, предпочтительнее, от примерно 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/день.

Ингибиторы МАО-В можно вводить в дозировке в целом от примерно 0,1 мг/д до примерно 50 мг/д, предпочтительнее, от примерно 1 мг/д до примерно 10 мг/д.

Сафинамид представляет собой средство против PD со множеством механизмов действия. Один механизм действия сафинамида может быть связан с его эффектом в качестве ингибитора МАО-В. Другие ингибиторы МАО-В, которые можно применять в изобретении вместо сафинамида, включают, но не ограничиваются, селегилин, расагилин, лазабемид и кароксазон, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры и их комбинации.

Средства против болезни Паркинсона, которые можно применять с сафинамидом, производным сафинамида или ингибитором МАО-В в фармацевтических композициях, способах и комбинированных методах лечения изобретения, включают одно или несколько из леводопа/PDI, агонистов допамина, амантидина и ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ).

Леводопа/PDI включают, но не ограничиваются, леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®) и леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS).

Агонисты допамина включают, но не ограничиваются, бромкриптин, перголид, ропинирол, прамепиксол, лисурид, каберголин, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол и дигидроэргокриптин.

Ингибиторы СОМТ включают, но не ограничиваются, толкапон и энтакапон.

Комбинации сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В и леводопа/PDI могут включать дополнительные средства против болезни Паркинсона, такие как ингибиторы СОМТ, амантидин и/или агонисты допамина. Одна комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и леводопа/PDI. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и агонист допамина. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина. Еще одна комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и агонист допамина. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и одно или несколько средств из бромкриптина, каберголина, лисурида, перголида, ропинирола, апоморфина, суманирола, ротиготина, талипексола, дигидроэргокриптина и прамипексола для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и леводопа/PDI. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и одно или несколько леводопа/PDI включают, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), одно или несколько леводопа/PDI, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) и один или оба препарата из энтакапона и толкапона для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), леводопа/PDI и ингибитор СОМТ и агонист допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), одно или несколько леводопа/PDI, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба препарата из энтакапона и толкапона и один или несколько из препаратов бромкриптин, каберголин, лисурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамепиксол, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), леводопа/PDI и ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид, амантидин, одно или несколько леводопа/PDI, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба препарата из энтакапона и толкапона, один или несколько из препаратов бромкриптин, каберголин, лисурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамепиксол, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В и агонист допамина. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько из препаратов селегилин, расагилин, лазабемид и кароксазон, и один или несколько из препаратов бромкриптин, каберголин, лисурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамепиксол, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В и леводопа/PDI. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона и один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS).

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона, один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) и один или оба из энтакапона и толкапона, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона, один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба из энтакапона и толкапона, и один или более препарат из бромкриптина, каберголина, лисурида, перголида, ропинирола, апоморфина, суманирола, ротиготина, талипексола, дигидроэргокриптина и прамепиксола, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона, один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба из энтакапона и толкапона, и один или более препарат из бромкриптина, каберголина, лисурида, перголида, ропинирола, апоморфина, суманирола, ротиготина, талипексола, дигидроэргокриптина и прамепиксола, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

Виды лечения и комбинированные виды лечения изобретения можно проводить перорально, местно, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Изобретение, кроме того, относится к наборам для лечения пациентов, имеющих болезнь Паркинсона. Такие наборы включают терапевтически эффективную дозу средства для лечения или, по меньшей мере, частичного облегчения, симптомов болезни Паркинсона (леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), бромкриптин, перголид, ропинирол, прамепиксол, лисурид, каберголин, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин, энтакапон, толкапон, амантидин) и сафинамид (или производное сафинамида), или ингибитор МАО-В, такой как селегилин, расагилин, лазабемид или кароксазон, или в одной и той же, или в отдельной упаковке и инструкции по их применению.

Фармацевтические композиции, включающие сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона в количестве (количествах), эффективном для лечения болезни Паркинсона, также включены в изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Признаки и другие детали изобретения теперь будут конкретнее описаны и указаны в формуле изобретения. Следует понимать, что описанные в настоящем описании конкретные варианты осуществления показаны в качестве иллюстрации, а не ограничений изобретения. Принципиальные признаки этого изобретения можно использовать в различных вариантах осуществления без отхода от объема изобретения.

Сафинамид, (+)-(S)-2-[[п-[(м-фторбензил)окси]бензил]амино]пропионамид, (NW-1015, PCE 26743 или PNU 151774 E), представляет собой -аминоамид, химический класс соединения с благоприятным фармакологическим профилем и профилем безопасности. Считают, что сафинамид и его аналоги или производные представляют собой препараты с множественным механизмом действия, которые потенциально обладают биологической активностью посредством разнообразных механизмов, включающих блокаду натриевых и кальциевых каналов, и ингибирование обратного захвата допамина (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1151-1159, 1999; патенты США №5236957; 5391577; 5502079; 5502658; 5945454; 6306903, и публикации РСТ WO 90/14334; WO 97/05102 WO 99/35125). Было показано, что сафинамид представляет собой противосудорожное и нейропротективное средство, и оно проходит клиническую разработку для перорального введения в качестве противосудорожного средства и средства против болезни Паркинсона.

Другие N-замещенные производные -аминокарбоксамида имеют благоприятные фармакологические свойства, например, лечение и профилактика таких заболеваний, как заболевания коронарных артерий и атеросклероз; более того, их можно применять при лечении воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит (Патент Великобритании №1140748). Другие замещенные аминокислотные производные известны как ингибиторы энкефалиназы, анальгетики и гипотензивные средства (ЕР-А-0038758). Еще одни замещенные глициновые и аланиновые производные раскрыты в патенте США №4049663. Соединения в соответствии с этим документом используются в качестве пероральных анальгетиков.

Определенные замещенные N-фенилалкилом производные -аминокарбоксамида, включая сафинамид, описаны как активные в качестве средств против эпилепсии, против болезни Паркинсона, нейропротекторов, антидепрессантов, антиспастических средств и/или снотворных средств (см., например, патенты США №5236957, 5391577, 5502079 и публикацию РСТ WO 90/14334).

Таким образом, предусмотрено применение таких соединений замещенных N-фенилалкилом производных -аминокарбоксамида, например, производных сафинамида, в способах и композициях изобретения.

Производные сафинамида включают соединения, описанные формулой I:

Формула I

Где:

R представляет собой С₁-С₈алкил; С₃-С₈циклоалкил, фурил, тиенильное или пиридильное кольцо; или фенильное кольцо, незамещенное или замещенное 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и трифторметила;

А представляет собой группу -(СН₂)_m– или -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, где m представляет собой целое число от 1 до 4, одно из p и q равно нулю, а другое представляет собой ноль или целое число от 1 до 4, а Х представляет собой -О-, -S-, или -NR₄-, в которой R₄ представляет собой водород или С₁-С₄алкил; n равно 0 или 1;

каждый из R₁ и R₂, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

R₃ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный гидрокси или фенильным кольцом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и трифторметила;

R_3′ представляет собой водород; или R₃ и R_3′, взятые вместе с соседним атомом углерода, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо;

каждый из R₅ и R₆, независимо, представляет собой водород или С₁-С₆алкил; и где, когда R представляет собой С₁-С₈алкил, то А представляет собой группу -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, в которой и p, и q равны 0, а Х имеет определенное выше значение.

Настоящее изобретение включает все возможные оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, а также метаболиты соединений формулы (I). Настоящее изобретение также включает в пределах своего объема фармацевтически приемлемые биологические предшественники и пролекарства соединений формулы (I), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (I), но которые, тем не менее, прямо или косвенно превращаются in vivo в соединение формулы (I) после введения человеку.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, перхлорной и фосфорной кислотой, или оргническими кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой и салициловой кислотами.

Алькильная, алкиламино, алкилтио и алкокси группы могут представлять собой разветвленные или прямоцепочечные группы. Когда и R₅ и R₆ представляют собой алкильные группы, алкильная группа для R₅ может быть такой же или отличной от алкильной группы для R₆.

Атом галогена представляет собой предпочтительно фтор, хлор или бром, в частности фтор или хлор.

С₁-С₈алкильная группа представляет собой предпочтительно С₁-С₆алкильную группу. С₁-С₆алкильная группа представляет собой предпочтительно С₁-С₄алкильную группу. С₁-С₄алкильная группа представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, предпочтительно, она представляет собой метил или этил. С₁-С₆алкокси группа представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, предпочтительно, она представляет собой метокси или этокси. С₃-С₈циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу. С₃-С₆циклоалкильное кольцо представляет собой предпочтительно циклопропильное или циклопентильное кольцо.

Тиенильное кольцо представляет собой, например, 2- или 3-тиенильное кольцо. Пиридильное кольцо представляет собой, например, 2-, 3- или 4-, в частности, 3-пиридильное кольцо. Фурильное кольцо представляет собой, например, 2- или 3-фурильное кольцо.

Замещенное фенильное кольцо предпочтительно замещено одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, С₁-С₄алкила и трифторметила.

Когда в -(СН₂)_m– или -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q– группа m, p и/или q больше 1, то такая группа может представлять собой разветвленную или прямую алкиленовую цепь. Группа -(СН₂)_m– представляет собой, например, группу -СН(R₁₄)-, в которой R₁₄ представляет собой водород или С₁-С₃алкил, или она представляет собой группу -СН₂-СН₂– или -СН₂-СН₂-СН₂-.

С₁-С₄алкильная группа, замещенная гидрокси, представляет собой предпочтительно гидроксиметильную или 1-гидроксиэтильную. С₁-С₄алкильная группа, замещенная фенильным кольцом, представляет собой предпочтительно бензильную или фенетильную группу, а m предпочтительно равно 1 или 2. Каждое из p и q, представляя собой целое число от 1 до 4, оно предпочтительно равно 1 или 2.

Предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы (I), где R представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₄алкила и трифторметила; А представляет собой -(СН₂)_m– или группу -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, где m=1 или 2, одно из p и q=0, а другое =0, 1 или 2, а Х представляет собой -О-, -S- или -NH-; n=0 или 1; каждый из R₁ и R₂, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил; R₃ представляет собой водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный гидрокси; R_3′ представляет собой водород; каждый из R₅ и R₆, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы (I), где R представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном; А представляет собой группу -(СН₂)_m или -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, где m=1 или 2, одно из p и q=0, а другое = 0 или 1, а Х представляет собой -О-, -S- или -NH-; n=0; R₁ представляет собой водород или С₁-С₄алкил; R₃ представляет собой водород или С₁-С₂алкил, необязательно замещенный гидрокси; R_3′ представляет собой водород; каждый из R₅ и R₆, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры особенно предпочтительных соединений изобретения включают следующие: (S)-2-(4-бензилоксибензиламино)пропионамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)фенетил]аминоацетамид; 2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламиноацетамид; 2-(4-(3-хлорбензилокси)бензиламино)ацетамид; (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид; (S)-(+)-2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид; (S)-(+)-2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид; (R)-(-)-2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид; (S)-(+)-2-{4-[2-(3-фторфенил)этил]оксибензил}амино]-3-гидроксипропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид; и 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид.

Эти соединения и их соли именуются в настоящем описании «производные сафинамида».

Для удобства определенные термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения собраны здесь.

«Ингибиторы МАО-В» включают молекулы, способные действовать в качестве ингибиторов МАО-В, и их фармацевтчиески приемлемые соли и сложные эфиры. Члены семейства ингибиторов МАО-В могут представлять собой, например, селегилин, расагилин, лазабемид и кароксазон. Сафинамид может также считаться мощным и селективным (обратимым) ингибитором МАО-В, но ингибитором, который обладает дополнительными механизмами действия, такими как ингибирование обратного захвата и блокада натриевых и кальциевых каналов.

«Специфический ингибитор МАО-В» или «селективный ингибитор МАО-В» представляет собой инигибитор, который ингибирует МАО-В сильнее, чем он ингибирует МАО-А. Селективный ингибитор МАО-В должен ингибировать МАО-В, по меньшей мере, в 10 раз сильнее, чем он ингибирует МАО-А. Предпочтительно, селективный ингибитор МАО-В ингибирует МАО-В в 100, 1000, 2500, 5000 или 10000 раз сильнее, чем он ингибирует МАО-А.

«Производное» определенного соединения представляет собой соединение, которое структурно отличается от того исходного (материнского) соединения пятью или менее замещениями или модификацией пяти или менее химических связей, в то же самое время сохраняя желательную активность материнского соединения. Таким образом, «производные сафинамида» включают молекулы, чья структура отличается от структуры сафинамида 5 или менее замещениями или модификацией пяти или менее химических связей.

«Комбинированное лечение» (или «совместное лечение») включает введение сафинамида или ингибитора МАО-В и, по меньшей мере, одного средства для лечения болезни Паркинсона, в качестве части специфического курса лечения, направленного на обеспечение благоприятного эффекта от совместного действия этих терапевтических средств. Благоприятный эффект комбинации включает, но не ограничивается, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, оказываемое в результате комбинации терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации обычно проводится в течение определенного периода времени (обычно минут, часов, дней или недель, в зависимости от выбранной комбинации). Пример комбинированной терапии для лечения болезни Паркинсона с никотинамидадениндинуклеотидом и других средством для лечения PD раскрыт в патенте США №4970200, специально включенном в настоящее описание, в качестве ссылки.

«Комбинированное лечение» может быть предназначено или не предназначено для охвата введения двух или более из этих терапевтических средств в качестве отдельных курсов монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям настоящего изобретения. Термин «комбинированное лечение» предназначен для охвата введения этих терапевтических средств последовательным образом, то есть, где каждое терапевтическое средство вводится в различное время, а также двух из терапевтических средств по существу одновременным образом. По существу одновременное введение можно осуществить, например, введением индивидууму одной капсулы, имеющей фиксированную долю каждого средства, или множества одиночных капсул для каждого из терапевтических средств. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического средства можно осуществить соответствующим путем, включая, но не ограничиваясь, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямым всасыванием через ткани слизистых оболочек. Терапевтические средства можно вводить одинаковым путем или различными путями. Например, первое терапевтическое средство из выбранной комбинации можно вводить внутривенной инъекцией, тогда как другие терапевтические средства комбинации можно водить перорально.

Например, альтернативно все терапевтические средства можно вводить перорально, или все терапевтические средства можно вводить внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не является определенно решающей. Термин «комбинированное лечение» также охватывает введение терапевтических средств, как описано выше, кроме того, в комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными видами лечения (например, хирургией). Когда комбинированное лечение, кроме того, включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение можно проводить в любое подходящее время, пока достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект еще достигается, когда немедикаментозное лечение временно исключается из введения терапевтических средств, возможно, на дни или даже недели. Комбинированное лечение по поводу PD может включать леводопа/PDI (с амантидином, ингибиторами СОМТ и/или агонистами допамина или без них) и сафинамид (или производное сафинамида). Альтернативно, или в дополнение, комбинированное лечение по поводу PD может включать леводопа/PDI (с амантидином, ингибиторами СОМТ и/или агонистами допамина или без них) и ингибитор МАО-В.

«Средства против болезни Паркинсона» включают такие леводопа/PDI как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS); ингибиторы СОМТ (катехол-O-метилтрансферазы), такие как толкапон и энтакапон; агонисты допамина, такие как бромкриптин, перголид, ропинирол, прамепиксол, лисурид, каберголин, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол и дигидроэргокриптин, и адамантидин.

Комбинированное лечение включает введение сафинамида (или

производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и одного или нескольких агонистов допамина и/или леводопа/PDI с ингибиторами СОМТ или без них и амантидин. Одно комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и леводопа/PDI. Другое комбинированное лечение изобретения включает сафинамид или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. Другое комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и агонист допамина. Другое комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина. Еще одно комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, амантидин и агонист допамина.

Настоящее изобретение предоставляет более эффективный способ лечения болезни Паркинсона и фармацевтические композиции для лечения PD, которые можно применять в таких способах. Способы и фармацевтические композиции изобретения применяются для лечения симптомов, связанных с PD. Кроме того, способы и фармацевтические композиции изобретения применяются для замедления прогрессирования PD.

Термин «симптомы болезни Паркинсона» включает обычно наблюдаемые симптомы болезни Паркинсона, такие как симптомы, описанные в публикациях Sulkava, Adv Neurol, 91: 411-413, 2003; Facca and Koller, Adv Neurol, 91: 383-396, 2003; Marjama-Lyons and Koller, Geriatrics Aug; 56(8): 24-25, 29-30, и 33-35, 2001; Siderowf, Neurol Clin Aug; 19(3): 565-578, 2001; и Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun; 6(3): 333-338, 1993.

Некоторые симптомы PD включают брадикинезию или замедленные произвольные движения, которые создают трудность при начале движения, а также трудность при завершении движения, когда оно продолжается. Замедленная передача сигналов из мозга к скелетным мышцам вследствие сниженного уровня допамина вызывает брадикинезию. Другие симптомы включают треморы кистей рук, пальцев, предплечий или стоп, которые имеют тенденцию возникать, когда конечность находится в покое, но не при выполнении задач. Тремор может возникать также в мышцах рта и подбородка. Другие симптомы PD включают ригидность или жесткие мышцы, что может вызвать мышечную боль и отсутствие выражения лица, маскообразное лицо. Ригидность имеет тенденцию увеличиваться во время движения. Другие показатели наличия PD включают потерю равновесия вследствие нарушения или потери рефлексов, которые регулируют положение тела для поддержания равновесия. У людей, страдающих болезнью Паркинсона, часто наблюдаются падения.

Походка при паркинсонизме представляет собой определенную неустойчивую ходьбу, связанную с болезнью Паркинсона. Имеется тенденция неестественного наклона назад или вперед и развития сутулой фигуры с поникшей головой и опущенными плечами. Свобода движений рук уменьшена или отсутствует, и люди, страдающие болезнью Паркинсона, имеют тенденцию делать мелкие шаркающие шаги (называемые семенящей походкой). Человек, страдающий болезнью Паркинсона, может испытывать проблемы в начале ходьбы; может казаться, что он падает вперед во время ходьбы, замирает в середине шага и испытывает трудность, делая поворот.

Прогрессирующая потеря управления произвольными и непроизвольными мышечными сокращениями вызывает ряд вторичных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона. Большинство пациентов не испытывают все из указанных симптомов, и симптомы варьируются по интенсивности от человека к человеку. Некоторые вторичные симптомы болезни Паркинсона включают: брадифрению (медленные ответы на вопросы), запор, деменцию (потерю интеллектуальной способности) – на поздних стадиях заболевания, дисфагию (трудность глотания – слюна и пища, которые накапливаются в ротовой полости или задней части глотки, могут вызвать поперхивание, кашель или слюнотечение, гипергидроз (избыточную потливость), гиперсаливацию (избыточное слюнотечение), гипофонию (тихий, шепотный голос), недержание мочи и кала (потеря управления мочевым пузырем и/или кишечником), микрографию (мелкий, сжатый почерк) и психосоциальный симптом, такой как: тревога, депрессия, изоляция и себорея (шелушение, сухость кожи на лице и волосистой коже головы).

Для оценки того, оказывает ли лечение PD благоприятное действие на пациента, следует исследовать симптомы пациентов количественным образом. При успешном лечении состояние пациента улучшилось бы (т.е. симптомы уменьшились бы), или прогрессирование задержалось бы (например, состояние пациента стабилизировалось бы). Оценивается также состояние нейронов пациента, и у пациента, на которого лечение оказывает благоприятное воздействие, проявится защита нейронов от окислительного повреждения (например, поведение нейронов, исследуемое магнитно-резонансной визуализацией (ЯМР) при частых, серийных ЯМР исследованиях и сравнением измерения статуса пациента до и после лечения), использованием методик визуализации SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) или PET (эмиссионной позитронной томографии), демонстрирующих сохранение пре- и постсинаптических допаминергических окончаний.

Существует ряд стандартных рейтинговых шкал количественной оценки экстрапирамидных неврологических дефицитов. Самой полной и обоснованной шкалой является унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона (UPDRS). Она подразделена на 6 разделов. III часть соответствует исходу физикального обследования двигательной функции, и она основана на старой «Колумбийской шкале».

Симптомы болезни Паркинсона также включают изменения в черной субстанции головного мозга.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения болезни Паркинсона посредством введения сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В в комбинации с средствами или способами лечения болезни Паркинсона. Заявители обнаружили, что когда сафинамид применяется в комбинации с другими типами препаратов, достигается неожиданный, синергический эффект. Облегчение симптомов и, возможно, задержка прогрессирования заболевания более очевидно у пациентов, получавших лечение комбинацией препаратов, чем у пациентов, получавших лечение одним типом препарата отдельно. Неожиданный, синергический эффект лечения сафинамидом в комбинации с другими средствами для лечения PD обеспечивает научное обоснование для применения этих совместных способов лечения в качестве нового лечения PD.

В одном варианте осуществления раскрыты способы лечения болезни Паркинсона, при которых сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство (средства) для лечения болезни Паркинсона вводятся индивидууму, страдающему болезнью Паркинсона, так что симптомы болезни Паркинсона излечиваются или, по меньшей мере, частично облегчаются. Сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство (средства) для лечения болезни Паркинсона могут вводиться в виде части фармацевтической композиции или в виде части комбинированного лечения. В другом варианте осуществления у пациента проводится диагностика, например, для определения необходимости лечения, после чего назначается комбинированное лечение в соответствии с изобретением для лечения пациента. Количество сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и средства (средств) для лечения болезни Паркинсона обычно эффективно для уменьшения симптомов и обеспечения возможности соблюдения уменьшения симптомов.

Раскрытые в настоящем описании способы лечения болезни Паркинсона включают введение сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и агониста допамина, и/или леводопа/PDI, и/или ингибиторов СОМТ, и/или амантидина так, что симптомы болезни Паркинсона излечиваются или, по меньшей мере, частично облегчаются. Одна комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и леводопа/PDI. Другая комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. Другая комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида), ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и агонист допамина. Другая комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина. Еще одна комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин.

Лечение индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона, в соответствии со способами изобретения проводится так, что симптомы болезни Паркинсона излечиваются или, по меньшей мере, частично облегчаются. Сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство для лечения PD можно вводить в качестве части фармацевтической композиции или в виде части комбинированной терапии. В другом варианте осуществления у пациента проводится диагностика, например, для определения необходимости лечения, после чего назначается комбинированное лечение в соответствии с изобретением для лечения пациента. Количество сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и средства (средств) для лечения PD обычно эффективно для уменьшения симптомов и обеспечения возможности наблюдения уменьшения симптомов.

В одном варианте осуществления раскрыты способы лечения болезни Паркинсона, при которых сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона, так что прогрессирование болезни Паркинсона, по меньшей мере, частично замедляется. Сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство (средства) для лечения болезни Паркинсона можно вводить в качестве части фармацевтической композиции или в виде части комбинированной терапии. Количество сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и средства (средств) для лечения болезни Паркинсона обычно эффективно для задержки прогрессирования PD или обеспечения возможности наблюдения стабилизации симптомов.

Способы лечения болезни Паркинсона, раскрытые в настоящем описании, включают введение сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и агониста допамина и/или леводопа/PDI и/или ингибиторов СОМТ и/или амантидина индивидууму, страдающему болезнью Паркинсона, так что прогрессирование болезни Паркинсона, по меньшей мере, частично замедляется. Сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство (средства) для лечения PD можно вводить в качестве части фармацевтической композиции или в виде части комбинированной терапии. Количество сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и средства (средств) для лечения PD обычно эффективно для задержки прогрессирования PD или обеспечения возможности наблюдения стабилизации симптомов. Одна комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и леводопа/PDI. Другая комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. Другая комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида), ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и агонист допамина. Другая комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина. Еще одна комбинация, которую можно применять в способах изобретения, включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин.

Лечение индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона, в соответствии со способами изобретения проводится так, что симптомы болезни Паркинсона излечиваются или, по меньшей мере, частично облегчаются. Сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство (средства) для лечения PD можно вводить в качестве части фармацевтической композиции или в виде части комбинированной терапии. В другом варианте осуществления у пациента проводится диагностика, например, для определения необходимости лечения, после чего назначается комбинированное лечение в соответствии с изобретением для лечения пациента. Количество сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и средства (средств) для лечения болезни Паркинсона обычно эффективно для задержки прогрессирования PD или обеспечения возможности наблюдения стабилизации симптомов.

Сафинамид (или производное сафинамида) можно вводить в дозировке в целом от примерно 1 до примерно 700 мг/д, преимущественно, от примерно 10 до примерно 300 мг/д, предпочтительнее, от примерно 10 до примерно 70 или 80 или 150 или 200 или 300 мг/д. Например, сафинамид (или производное сафинамида) можно вводить в дозировке в целом от примерно 0,1 до примерно 5 мг/кг/д, предпочтительнее, от примерно 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/д. Бромкриптин можно вводить в дозе от 0,5 до 80 мг/д на пациента, каберголин – от 0,1 до 50 мг/д на пациента, дигидроэргокриптин – от 1 до 120 мг/д на пациента; лисурид – от 0,01 до 20 мг/д на пациента; перголид – от 0,1 до 20 мг/д на пациента; апоморфин – от 1 до 200 мг/д на пациента; прамепексол – от 0,1 до 20 мг/д на пациента; ропинирол – от 0,1 до 50 мг/д на пациента; толкапон – от 10 до 600 мг/д на пациента; энтакапон – от 100 до 600 мг/д на пациента; леводопа плюс карбидопа (SINEMET®) – соответственно от 20 до 2000 мг/д на пациента и от 10 до 300 мг/д на пациента, леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®) – соответственно от 40 до 2400 мг/д и от 10 до 200 мг/д на пациента, леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®) – соответственно от 50 до 1500 мг/д и от 10 до 200 мг/д на пациента; леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) – соответственно от 50 до 1500 мг/д и от 10 до 200 мг/д на пациента; метилхлоридат L-допа – от 200 до 800 мг; селегилин – от 0,1 до 50 мг/д на пациента; расагилин – от 0,1 до 10 мг/д на пациента, другие ингибиторы МАО-В можно вводить в дозировке в целом от примерно 0,1 мг/д и примерно 50 мг/д, предпочтительнее, от примерно 1 мг/д и примерно 10 мг/д; амантидин – от 1 до 2000 мг/д на пациента.

Что касается каждого препарата, то дозировка представляет собой важную часть успеха лечения и здоровья пациента. Степень эффективности лечения PD зависит от конкретной комбинации препаратов. В каждом случае в определенном диапазоне врач должен определить лучшую дозировку для данного пациента в соответствии с его полом, возрастом, массой тела, патологическим состоянием и другими показателями. В зависимости от выбранной комбинации, количество, введенное индивидууму, должно быть целесообразным, особенно эффективным для специфического лечения симптомов, связанных с PD, для замедления прогрессирования заболевания, для стабилизации наблюдаемых симптомов или для того, чтобы вызвать желательные нейропротективные эффекты.

Введение может представлять собой, например, введение внутрь поражения, внутрибрюшинную, внутримышечную или внутривенную инъекцию, вливание или местную, трансдермальную, чрескожную, интраназальную, пероральную, глазную или ушную доставку. Особенно удобная частота введения комбинации представляет собой 1 раз/д.

Как отмечено выше, комбинированные виды лечения представляют собой часть изобретения. Комбинированные виды лечения изобретения можно проводить любым подходящим образом для получения желательного лечения PD у пациента. Один путь, которым этого можно достичь, – назначение схемы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В с тем, чтобы «предварительно лечить» пациента для получения эффектов сафинамида (или производного сафинамида) с последующим введением средства против PD как части схемы специфического лечения, например, стандартным введением леводопа/PDI (с ингибитором СОМТ и/или амантидином или без них) и/или агонистом допамина для обеспечения выгоды совместного действия терапевтических средств.

Способы комбинированного лечения включают это последовательное введение, а также введение этих терапевтических средств или, по меньшей мере, двух из терапевтических средств, по существу одновременным образом. По существу одновременное введение можно осуществить, например, введением индивидууму одной капсулы, пилюли или инъекции, имеющих фиксированную долю сафинамида (или производного сафинамида) и, например, агониста допамина, или множественными одиночными капсулами или инъекциями. Компоненты способов комбинированного лечения, как отмечено выше, можно вводить одинаковыми путями или различными путями. Например, сафинамид можно ввести перорально, тогда как другое средство против PD можно ввести внутримышечно или подкожно; или все терапевтические средства можно ввести перорально, или все терапевтические средства можно ввести внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не считается принципиально важной.

Виды лечения и комбинированные виды лечения изобретения можно проводить (и оба, и отдельно) перорально, местно, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Изобретение, кроме того, относится к наборам для лечения пациентов, имеющих PD, включающим терапевтически эффективную дозу средства для лечения или, по меньшей мере, частичного облегчения, симптомов PD (например, леводопа/PDI, ингибитора СОМТ, агониста допамина, амантидина и сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В) или в одной и той же, или в отдельной упаковке, и инструкции по их применению.

В одном аспекте набор включает терапевтические дозы одного или нескольких средств для лечения PD и сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD, и инструкции по их применению. В другом варианте осуществления набор включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и один или несколько агонистов допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD, и инструкции по их применению. В другом варианте осуществления набор включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и один или несколько леводопа/PDI для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD, и инструкции по их применению. В другом варианте осуществления набор включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и один или несколько леводопа/PDI и/или ингибиторы СОМТ для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD, и инструкции по их применению. В другом варианте осуществления набор включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и один или несколько леводопа/PDI и/или ингибиторы СОМТ и/или амантидин для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD, и инструкции по их применению. В другом варианте осуществления набор включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и один или несколько леводопа/PDI и/или ингибиторы СОМТ и/или амантидин и/или агонисты допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD, и инструкции по их применению.

Фармацевтические композиции, включающие сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и средство (средства) против болезни Паркинсона в эффективном количестве (количествах) для лечения болезни Паркинсона, также включены в изобретение.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и/или леводопа/PDI и/или агонисты допамина могут включать дополнительные средства против болезни Паркинсона, такие как ингибиторы СОМТ, и/или амантидин для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. Одна комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях изобретения, включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и леводопа/PDI для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях изобретения, включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В, леводопа/PDI и ингибитора СОМТ для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях изобретения, включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В, леводопа/PDI и агониста допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях изобретения, включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В, леводопа/PDI, ингибитора СОМТ и агониста допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. Еще одна комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях изобретения, включает терапевтические дозы сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В, леводопа/PDI, ингибитора СОМТ, агониста допамина и амантидина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

Предпочтительно, лечение следует продолжать, пока подозреваются или наблюдаются симптомы болезни Паркинсона.

Получение фармацевтических или фармакологических композиций известно специалистам в данной области в свете настоящего описания. Обычно, такие композиции можно получить в виде растворов для инъекций, или в виде жидких растворов, или суспензий; твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией; в качестве таблеток или других твердых форм для перорального введения; в виде капсул с пролонгированным высвобождением активного ингредиента; липосомных композиций; или в любой другой форме, используемой в настоящее время, включая суппозитории, кремы, лосьоны, растворы для полоскания ротовой полости, ингаляционные препараты и им подобные.

Композиции и способы комбинированного лечения изобретения можно вводить в комбинации с разнообразными фармацевтическими эксципиентами, включая стабилизирующие вещества, носители и/или инкапсуляционные композиции, как раскрыто в настоящем описании. Композиции изобретения можно вводить пациенту с PD в виде фармацевтически приемлемых солей и/или в фармацевтически приемлемом носителе. Термины «фармацевтически» или «фармацевтически приемлемый» включают молекулярные химические структурные элементы и композиции, которые не вызывают побочную, аллергическую или другую нежелательную реакцию при введении при целесообразности животному или человеку. «Фармацевтически приемлемый носитель» включает любой или все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание вещества и им подобные.

Субъект, которого лечат способами, описанными в настоящем описании, представляет собой млекопитающее, предпочтительнее, человека. Следующие свойства или виды применения этих способов по существу будут описаны для людей, хотя их можно также применять у млекопитающих, кроме человека, например, различных видов обезьян, собак, мышей и т.д. Для введения людям препараты должны отвечать требованиям стерильности, пирогенности, общей безопасности и стандартов чистоты Ведомства биологических стандартов FDA (Федеральной Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств).

Фармацевтически приемлемые носители включают любой или все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание вещества и им подобные. Использование таких сред и веществ для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любые обычные среды или вещество несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их использование в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты могут также быть включены в композиции.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и им подобные. Соли, образованные со свободными карбоксильными группами, можно также получить из неорганических оснований, таких как гидроокиси натрия, калия, аммония, кальция или трехвалентного железа, и таких органических оснований как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и им подобных.

Терапевтические или фармакологические композиции настоящего изобретения в целом должны включать эффективное количество компонента (компонентов) комбинированного лечения, растворенных или диспергированных в фармацевтически приемлемой среде. Фармацевтически приемлемые среды или носители включают любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие всасывание вещества и им подобные. Использование таких сред и веществ для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. Дополнительные активные ингредиенты могут также быть включены в терапевтические композиции настоящего изобретения.

В определенных вариантах осуществлениях активные соединения можно вводить перорально. Предусматривается, что такие соединения включают химически сконструированные или модифицированные вещества и липосомные композиции в капсулах пролонгированного высвобождения во избежание разрушения.

Пероральные композиции включают такие используемые эксципиенты как, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарат магния, сахарина натрия, целлюлоза, карбонат магния и им подобные. Эти композиции принимают форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, композиций пролонгированного высвобождения или порошков.

В определенных конкретных вариантах осуществления пероральные фармацевтические композиции должны включать инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель, или они могут быть заключены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, или они могут быть спрессованы в таблетки, или они могут быть непосредственно включены в пищевой продукт рациона. Для перорального терапевтического введения активные соединения могут быть включены с эксципиентами и применяться в форме принимаемых внутрь таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и им подобных. Такие композиции и препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1% активного соединения. Процентная доля композиций и препаратов может, конечно, варьироваться и может приемлемо составлять от примерно 2 до примерно 75 мас.% стандартной дозы, или предпочтительно от 25 до 60%. Количество активных соединений в таких терапевтически полезных композициях таково, что должна быть получена подходящая дозировка.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и им подобные могут также содержать следующие ингредиенты: связывающее вещество в виде смолы трагаканта, акации, кукурузного крахмала или желатина; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и им подобные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и можно добавить подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или ароматизирующее вещество, такое как мята перечная, масло грушанки, или вишневый ароматизатор. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для иной модификации физической формы стандартной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп эликсира может содержать активные соединения и сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневая или апельсиновая отдушка.

Композиции и препараты для комбинированного лечения изобретения могут быть составлены для парентерального введения, например, составлены в композицию для инъекции посредством внутривенного, внутримышечного, подкожного, введения внутрь поражения или даже внутрибрюшинного путей. Получение водной композиции, которая содержит композицию изобретения или активный компонент или ингредиент известен специалистам в данной области в свете настоящего описания. Обычно такие композиции можно получить в виде препаратов для инъекций, или в виде жидких растворов или суспензий; можно также получить твердые формы, подходящие для применения с целью получения растворов или суспензий после добавления жидкости перед инъекцией; и препараты могут также быть эмульгированы.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии; композиции, включающие кунжутное масло, арахисовое масло или водный пропиленгликоль; и стерильные порошки для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед введением. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы была возможность легко набрать ее в шприц. Она должна быть устойчивой в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена против заражающего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.

Например, для парентерального введения в водном растворе раствору нужно при необходимости подходящим образом придать буферные свойства, и жидкому разбавителю следует сначала придать изотоничность достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Эти определенные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В связи с этим, водные среды, которые можно использовать, должны быть известны специалистам в данной области в свете настоящего описания. Растворы активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемых солей можно получить в воде, возможно смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также получить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Подходящие консерванты для применения в таком растворе включают хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорбутанол, тимеросал и им подобные вещества. Подходящие буферы включают борную кислоту, бикарбонат натрия и калия, бораты натрия и калия, карбонат натрия и калия, ацетат натрия, бифосфат натрия и им подобные соединения. В количествах, достаточных для поддержания рН от рН 6 до рН 8, а предпочтительно от примерно рН 7 до рН 7,5. Подходящими средствами, придающими тоничность, являются декстран 40, декстран 70, декстроза, глицерин, хлорид калия, пропиленгликоль, хлорид натрия и им подобные соединения, так что эквивалент хлорида натрия офтальмологического раствора находится в диапазоне 0,9±0,2%. Подходящие антиоксиданты и стабилизаторы включают бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфит натрия, тиомочевину и подобные им соединения. Подходящие смачивающие и осветляющие вещества включают полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 282 и тилоксапол. Подходящие увеличивающие вязкость вещества включают декстран 40, декстран 70, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, ланолин, метилцеллюлозу, петролатум, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу и подобные им соединения.

Дополнительные композиции, подходящие для других видов введения, включают суппозитории. Для суппозиториев традиционные связывающие вещества и носители могут включать, например, полиалкиленгликоли или триглицериды; такие суппозитории могут быть изготовлены из смесей, содержащих активный ингредиент в диапазоне от 0,5% до 10%, предпочтительно, от 1% до 2%.

После составления в композицию лекарственные средства должны вводиться тем путем, который совместим с лекарственной формой, и в таком количестве, которое является фармакологически эффективным. Композиции легко вводятся в разнообразных лекарственных формах, например, в виде описанных выше растворов для инъекций, но можно также использовать высвобождающие лекарственное средство капсулы и подобные им формы.

В этом контексте, количество активного ингредиента и объем композиции, подлежащие введению, зависит от животного-хозяина, подлежащего лечению. Точные количества активного соединения, требуемые для введения, зависят от суждения врача и определенны для каждого индивидуума.

Обычно используется минимальный объем композиции, требуемый для диспергирования активных соединений. Подходящие схемы введения также изменчивы, но должны определяться первоначальным введением соединения и мониторингом результатов, а затем введением дополнительных контролируемых доз через дополнительные интервалы. Например, для парентерального введения следует приготовить при необходимости изотонический водный раствор с подходящим образом приданными буферными свойствами и использовать его для внутривенного, внутримышечного, подкожного или даже внутрибрюшинного введения. Одну дозировку можно растворить в 1 мл изотонического раствора NaCl и или добавить в 1000 мл жидкости для гиподермолиза, или инъецировать в предполагаемый участок вливания (см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences 15^th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580).

Носитель может также представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и подобные им соединения), их подходящие смеси и растительные масла. Нужная текучесть может поддерживаться, например, использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсии и использованием поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалом и подобными им средствами. Во многих случаях будет предпочтительно включить изотонические вещества, например, сахара или хлорид натрия. Продолжительное всасывание композиций для инъекций можно обеспечить применением композиций средств, задерживающих всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены для перорального введения, ингаляционных устройств, депо, введения в жировую ткань, внутривенно, сублингвально, перилингвально, подкожно, ректально или трансдермально или любым другим приемлемым в медицине путем, но предпочтительно перорально смешиванием каждого из указанных выше соединений с фармакологически приемлемым носителем или эксципиентом. Количество активного ингредиента (ингредиентов), которое можно комбинировать с желательным материалом (материалами) носителя для изготовления одной или множества лекарственных форм, будет варьироваться в зависимости от нуждающегося в нем хозяина и соответствующего способа введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения людям, может содержать от 0,01 мг до 500 мг активного вещества (веществ), компаундированного с соответствующим, подходящим количеством материала носителя, которое может варьироваться в композиции примерно от 1 до 99% всей композиции. Перед тем как перорально введенные препараты поступят в общую циркуляцию тела человека, они всасываются в капилляры верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и переносятся через воротную вену в печень. Ферментативная активность, рН, обнаруживаемый в жидкостях или тканях желудочно-кишечного тракта, одновременный прием пищи и последующее перемешивание могут инактивировать препарат или вызвать слабое растворение препарата и, следовательно, уменьшение соблюдения предписанного курса лечения, увеличение риска побочных эффектов и существенное снижение эффективности препарата. Различные стандартные лекарственные формы настоящего изобретения включают сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В в комбинации со средством для лечения болезни Паркинсона в качестве активных ингредиентов и, к удивлению, проявили увеличение эффективности и ингибирование прогрессирования PD.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения для ингибирования прогрессирования PD и/или для лечения заболевания включают сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В в комбинации со средством для лечения болезни Паркинсона в качестве активных ингредиентов в стандартной лекарственной форме (формах). В случаях, когда период биологического полувыведения сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В отличается от периода биологического полувыведения средства для лечения болезни Паркинсона, может быть полезным введение препаратов в отдельных или примешанных композициях, и композиции контролируемого высвобождения можно использовать для активного соединения (соединений) с самым коротким периодом биологического полувыведения. Альтернативно, можно использовать композицию в виде таблетки, которая обеспечивает возможность быстрого высвобождения соединения (соединений) с самой большой длительностью действия и отсроченным высвобождением соединения (соединений) с самым коротким периодом активности (см., например, патент США №6500867, включенный в настоящее описание в качестве ссылки).

Стандартные лекарственные формы должны в целом содержать от примерно 0,1, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0 до примерно 200 мг/кг/д сафинамида (или производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и примерно от 0,1 мг до 2000 мг средства для лечения болезни Паркинсона.

Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения PD настоящего изобретения может быть предоставлена, например, в альтернативных формах, полученных следующими процедурами:

(1) указанные выше соединения смешиваются необязательно с фармацевтически приемлемым эксципиентом или подобным ему веществом процедурами, известными в данной области, для предоставления одной лекарственной формы, (2) соответствующие соединения независимо перерабатываются, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или подобным ему веществом для использования в комбинации с независимыми лекарственными формами, или (3) соответствующие соединения независимо перерабатываются, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или подобным ему веществом для предоставления независимо изготовленных лекарственных форм в виде набора.

Если соответствующие соединения независимо перерабатываются для предоставления независимо изготовленных лекарственных форм, каждое соединение фармацевтической композиции настоящего изобретения можно ввести одному пациенту или предполагаемому пациенту одновременно или последовательно, а количество и период введения соответствующих соединений необязательно должны быть такими же.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения для лечения и/или предотвращения PD может быть предоставлена в любой и всех лекарственных формах, которые можно вводить пациентам перорально, например, в виде таблеток, мелких гранул, капсул, гранул и других форм. Предпочтительными формами являются таблетки.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно изготовить, используя эксципиент, связывающее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество и/или другие добавки композиции. Композиция может быть предоставлена в лекарственных формах пролонгированного высвобождения. Лекарственные формы можно изготовить покрытием таблеток, гранул, мелких гранул, капсул и т.д. маслянистыми веществами, включающими, но не ограничивающимися, триглицериды, сложные эфиры жирных кислот полиглицерина и гидроксипропилцеллюлозу.

ПРИМЕРЫ

Сафинамид

Преклинические исследования сафинамида, включая исследования общей и специфической фармакологии механизма действия, токсикологии, фармакокинетики и метаболизма, доказали, что сафинамид имеет широкий спектр противосудорожной активности с активностью, сравнимой или превышающей большинство классических препаратов против эпилепсии без данных о наличии эффекта, содействующего возникновению судорог, и с очень большим показателем безопасности (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).

У грызунов введение сафинамида предотвращало истощение запасов допамина в неостриальной области при введении перед введением вызывающего паркинсонизм ксенобиотика метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР). Более того, на той же модели при введении через 4 ч после введения токсина, во время, когда происходило все превращение МРТР в МРР⁺ (1-метил-4-фенилпиридин), сафинамид способен предотвратить гибель нейронов черной субстанции. На экспериментальной модели угасания функции нейронов сафинамид восстанавливает эффективность и длительность двигательного эффекта в ответ на L-допа, которую вводили через 28 д непрерывного лечения. В токсикологических исследованиях у приматов после 12 нед ежедневного введения сафинамида наблюдалось значительное увеличение уровня допамина в неостриальной области с увеличенным оборотом (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).

I фаза клинических исследований у 71 здорового добровольца выявила, что однократные дозы 10 мг/кг или 7 д повторных доз 5 мг/кг не вызывали никакого клинически значимого побочного эффекта. В целом, препарат очень хорошо переносился, без объективных признаков токсичности и лишь небольшие субъективные жалобы. Тираминовый прессорный тест выполняли у 8 здоровых добровольцев. Для подъема АД на 30 мм рт.ст. равное или большее количество внутривенно вводимого тирамина требовалось после введения сафинамида в дозе 2,0 мг/кг, по сравнению с плацебо, демонстрируя отсутствие «сырного эффекта», опасной гипертензивной реакции, вызванной захватом тирамина нейронами из содержащих тирамин пищевых продуктов, подобных лежалым сырам, определенным винам, дрожжам, бобам, куриной печени и селедке (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).

II фаза испытания сафинамида

Было выполнено двойное слепое, контролируемое плацебо исследование II фазы по определению дозы для исследования эффективности и безопасности сафинамида, ингибитора МАО-В, у пациентов, пораженных идиопатической, ранней болезнью Паркинсона. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности перорально введенного сафинамида в двух различных дозах (0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг) у пациентов с вновь выявленным паркинсонизмом или получавших лечение одним агонистом допамина в стабильной дозе. Это было определяющее дозу, двойное слепое, контролируемое плацебо, рандомизированное, многоцентровое, многонациональное, 12-недельное испытание, сравнивающее 2 дозы сафинамида (0,50 и 1,00 мг/кг) в сравнении с плацебо в виде монотерапии или в виде дополнительного лечения к одному единственному агонисту допамина.

Планируемое количество пациентов было 150 человек (по 50 пациентов на группу); количество пациентов, подвергнутых скринингу, было 196 человек; количество пациентов, подвергнутых рандомизации, было 172 человека; количество пациентов, получавших плацебо, было 58 человек; количество пациентов, получавших сафинамид в дозе 0,5 мг/кг, было 57 человек; количество пациентов, получавших сафинамид в дозе 1,0 мг/кг, было 57 человек. Анализируемая когорта безопасности: 168 пациентов; плацебо: 56 пациентов; сафинамид в дозе 0,5 мг/кг: 56 пациентов; сафинамид в дозе 1,0 мг/кг: 56 пациентов; когорта ITT: 167 пациентов; плацебо: 56 пациентов; сафинамид в дозе 0,5 мг/кг: 55 пациентов; сафинамид в дозе 1,0 мг/кг: 56 пациентов; когорта РР: 156 пациентов; плацебо: 51 пациент; сафинамид в дозе 0,5 мг/кг: 54 пациента; сафинамид в дозе 1,0 мг/кг: 51 пациент.

Отобранные пациенты представляли собой белых амбулаторных пациентов – мужчин и женщин в возрасте от 30 до 72 лет, некурящих, пораженных идиопатической болезнью Паркинсона максимум за 5 лет до включения в исследование; имеющих болезнь I-II стадий по классификации Hoehn и Yahr; вновь выявленных пациентов, реагирующих на L-допа или апоморфин; определенных как пациенты, никогда не получавшие лечение никаким препаратом против паркинсонизма, или получавшие лечение леводопа (+ ингибитор декарбоксилазы) или одним единственным агонистом допамина в течение менее чем 4 нед перед скрининговым посещением; пациенты, уже получавшие лечение одним единственным агонистом допамина в стабильных дозах, по меньшей мере, 4 нед перед скрининговым посещением; пациенты, предоставившие письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Способ введения был пероральным, 1 раз/д; и длительность лечения была 12 нед. Первичным показателем эффективности в этом исследовании была пропорция пациентов, считавшихся достигшими реакции, определенной в виде улучшения, по меньшей мере, на 30% по разделу III унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (UPDRS) от исходного уровня (2-е посещение) до конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования).

Вторичные критерии включали процентную долю пациентов с улучшением, по меньшей мере, 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до 5-го посещения и 7-го посещения; изменения балльных оценок по II и III разделам UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до 5-го посещения, 7-го посещения и конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования); общее клиническое впечатление (CGI), полученное исследователем в ходе исследования; изменение по рейтинговой шкале депрессии Hamilton от скрининга (1-е посещение) до конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования).

Безопасность контролировали по побочным явлениям, витальным признакам, ЭКГ в 12 отведениях и клиническим лабораторным показателям.

Статистические методы:

Когорта планируемого лечения

Когорту планируемого лечения (ITT) определяли как все рандомизированные пациенты, которые получали, по меньшей мере, одну дозу исследованной медикаментозной терапии, и у которых имелись данные, по меньшей мере, одной оценки по III разделу UPDRS после лечения.

Анализ, основанный на Когорте ITT, считали первичным анализом, и его выполняли по всем показателям, кроме показателей безопасности.

По-протокольная когорта

По-протокольную когорту (РР) определяли как все пациенты, которые завершили исследование без больших нарушений протокола. Небольшие нарушения, не ведущие к исключению из когорты РР, определяли во время собрания по слепому анализу после «очистки» данных. Выпадения вследствие отсутствия эффективности и ввиду побочных явлений не исключали из когорты РР.

Анализ РР выполняли по первичному показателю эффективности, демографическим данным и самым важным характеристикам в исходном состоянии, которые определяли в плане анализа.

Когорта безопасности

Когорту безопасности (S) определяли как все пациенты, которые получили одну дозу исследуемого медикаментозного лечения и имели, по меньшей мере, одну оценку безопасности после лечения. Пациентов в соответствии с рандомизацией включали в группу исследуемого лечения.

Анализы, основанные на когорте безопасности, выполняли по показателям безопасности, демографическим данным и самым важным характеристикам в исходном состоянии, которые определяли в плане анализа.

Демографические данные (возраст, пол, раса и т.д.), характеристики пациентов в исходном состоянии, прошлый медицинский анамнез и сопутствующие заболевания суммировались по группам лечения для оценки различий между группами лечения и между когортами исследования и для характеристики всей популяции исследования.

Первичным показателем эффективности была процентная доля пациентов с улучшением, по меньшей мере, на 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования). Сравнение групп лечения выполняли при анализе группе ITT (первичный анализ) с использованием модели логистической регрессии, учитывая балльную оценку по III разделу UPDRS в исходном состоянии, анамнез лечения пациента (вновь, один агонист допамина отдельно, одни агонисты допамина с предшествующим лечением болезни Паркинсона) и страну. В случае статистически значимого результата (p<0,05), выполняли дополнительные попарные сравнения групп лечения, используя ту же статистическую модель.

Вторичными показателями эффективности были процентная доля пациентов с улучшением, по меньшей мере, 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до 5-го посещения и 7-го посещения; изменения балльных оценок по II и III разделам UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до 5-го посещения, 7-го посещения и конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования); CGI в ходе исследования и изменение балльных оценок HAMD (рейтинговой шкалы депрессии Hamilton) от скрининга (1-е посещение) до конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования).

Процентную долю пациентов с улучшением, по меньшей мере, 30% по III разделу UPDRS при 5-м и 7-м посещении анализировали, используя те же методы, что и для первичного показателя эффективности.

Изменения балльных оценок по разделам II и III UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до дальнейших посещений, а также изменение балльной оценки по шкале HAMD от исходного уровня (2-е посещение) до последнего посещения (9-ое посещение или раннее прекращение исследования) оценивали по различиям между группами, используя процедуру Kruskal-Wallis. Нормальность распределения данных по изменениям балльных оценок по шкалам UPDRS и HAMD во время исследования оценивал, используя критерий Shapiro-Wilk. Различия групп лечения по CGI во время проведения исследования оценивали, используя точный критерий Фишера.

Общую частоту появления побочных явлений рассчитывали по основной составляющей совокупности и по предпочтительному сроку. Измерения витальных признаков в исходном состоянии (2-е посещение) сравнивали с дальнейшими посещениями, используя критерий Kruskal-Wallis. Все другие показатели безопасности анализировали описательно.

Результаты оценки эффективности:

Процентная доля пациентов с улучшением, по меньшей мере, 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования) и результаты статистического анализа первичного показателя эффективности представлены в табл.1.

При последнем посещении частота выявления пациентов, реагирующих на лечение, была выше в группах сафинамида, чем в группе плацебо. В пределах групп сафинамида более высокая доза приводила к более высокой частоте выявления пациентов, реагирующих на лечение, чем при более низкой дозе.

Статистически значимое различие наблюдалось между группой сафинамида в дозе 1,0 мг/кг и группой плацебо по процентной доле пациентов с улучшением, по меньшей мере, 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до последнего посещения (9-е посещение или раннее прекращение исследования). Таким образом, превосходство сафинамида в дозе 1,0 мг/кг над плацебо было показано анализом первичного показателя эффективности в этом исследовании. Наблюдавшееся различие первичного показателя эффективности между сафинамидом в дозе 0,5 мг/кг и плацебо не было статистически значимым. Результаты в когорте РР согласовывались с анализом ITT.

По вторичным показателям эффективности различие (р=0,049, точный критерий Фишера) наблюдалось между тремя группами лечения в отношении изменений части I CGI от исходного уровня (2-е посещение) до 6-го посещения вследствие лучшего исхода в группе сафинамида в дозе 0,5 мг/кг. Анализ первых трех подгрупп по анамнезу лечения пациента (вновь, один агонист допамина отдельно и один агонист допамина с предшествующим лечением болезни Паркинсона) показал, что не было различия в частоте выявления пациентов, реагирующих на лечение, определенное как улучшение, по меньшей мере, 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до последнего посещения (9-е посещение или раннее прекращение исследования) между группами лечения внутри подгруппы вновь леченых пациентов (плацебо: 22,7%, 0,5 мг сафинамида: 22,7%, 1,0 мг сафинамида: 22,7%) при последнем посещении. Среди пациентов, которые получали отдельно один агонист допамина (плацебо: 25,0%, 0,5 мг сафинамида: 33,3%, 1,0 мг сафинамида: 50,0%) или аонист допамина с предшествующим лечением болезни Паркинсона (плацебо: 14,3%, 0,5 мг сафинамида: 40,0%, 1,0 мг сафинамида: 43,8%) частота выявления пациентов, реагирующих на лечение, имела тенденцию быть выше в группе сафинамида, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших лечение одним агонистом допамина, более высокая доза сафинамида приводила к более высокой частоте выявления пациентов, реагирующих на лечение, по сравнению с более низкой дозой сафинамида. При более ранних посещениях частота выявления пациентов, реагирующих на лечение, имела тенденцию быть выше в группах сафинамида, чем в группе плацебо. Модель логистической регрессии, включающая все группы лечения, не показала различие частоты выявления пациентов, реагирующих на лечение, между тремя группами лечения при последнем посещении (p0,05 логистическая регрессия). Однако это исследование не было в достаточной степени мощным для этого вида подгруппового анализа, вследствие небольшого количества пациентов в группах исследуемого лечения в подгруппах. Не было различия между группами лечения в отношении изменений балльных оценок по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до 5-го и 7-го и последнего посещения в любой из подгрупп (p0,05 критерий Kruskal-Wallis).

Дальнейший анализ двух подгрупп по анамнезу лечения пациента (вновь в сравнении с одним агонистом допамина) в целом дал результаты, аналогичные результатам анализа первой подгруппы. Однако анализ второй подгруппы показал статистически значимое различие между сафинамидом в дозе 1,0 мг/кг и плацебо в отношении частоты выявления пациентов, реагирующих на лечение, при последнем посещении в подгруппе пациентов, получавших один агонист допамина (р=0,024). Не было релевантных различий частоты выявления пациентов, реагирующих на лечение, между сафинамидом в дозе 0,5 мг/кг и плацебо в подгруппе одного агониста допамина или между тремя группами лечения в подгруппе пациентов, получавших лечение вновь. По существу, хотя у пациентов, получавших лечение вновь (т.е. пациентов, которые принимали или плацебо, или один сафинамид) не было различия частоты выявления пациентов, реагирующих на лечение, в 3 плечах исследования; у пациентов, которые стабильно получали лечение агонистом допамина, частота выявления пациентов, реагирующих на лечение, была 20,6% в группе плацебо; 36,4% в группе сафинамида 0,5 мг/кг и более чем вдвое больше чем в плацебо (47,1%) в группе сафинамида 1,0 мг/кг.

Результаты оценки безопасности

Различия между группами лечения наблюдались по процентной доле пациентов с побочными явлениями, которая была выше в группе плацебо (50,0% пациентов), чем с группах сафинамида 0,5 мг/кг (37,5% пациентов) и 1,0 мг/кг (32,1% пациентов). У пациентов чаще всего возникали расстройства нервной системы в группе плацебо (головокружение: 5,4% пациентов) и в группе сафинамида 0,5 мг/кг (усиление тремора: 3,6% пациентов), тогда как в группе сафинамида 1,0 мг/кг расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота: 3,6% пациентов) были наиболее часто отмечаемыми расстройствами. Большинство побочных явлений имели легкую интенсивность. Больше связанных побочных явлений было отмечено в группе плацебо (25,0% пациентов), по сравнению с группой сафинамида 0,5 мг/кг (12,5% пациентов) и группой сафинамида 1,0 мг/кг (10,7% пациентов). В этом исследовании не было отмечено случаев смерти. У двух пациентов в группе сафинамида 0,5 мг/кг (мерцательная аритмия, беременность) и у одного пациента в группе сафинамида 1,0 мг/кг (генерализованная миастения) наблюдались тяжелые побочные явления.

Все эти тяжелые побочные явления оценивали как маловероятно связанные (мерцательная аритмия) или не связанные (беременность, генерализованная миастения) с медикаментозным лечением исследования. 2 пациента были исключены из исследования вследствие тяжелых побочных явлений (мерцательная аритмия, генерализованная миастения). Еще 2 пациента из группы плацебо (боль в животе, головокружение/спутанное сознание) и 3 пациента из группы сафинамида 0,5 мг/кг (галлюцинации/полиноктурия, головокружение, усиление тремора) были исключены из исследования вследствие не тяжелых побочных явлений. Различия наблюдались между группами лечения в отношении изменений частоты сердечных сокращений между исходным уровнем (2-е посещение) и 6-м посещением (р=0,020), а также между исходным уровнем (2-е посещение) и последним посещением (р=0,037, критерий Kruskal-Wallis). В группе сафинамида 1,0 мг/кг средняя частота сердечных сокращений увеличилась от исходного уровня до последнего посещения, в то время как уменьшение наблюдалось в других группах лечения. В целом, не наблюдались выраженные различия между группами лечения по витальным признакам, записям ЭКГ, лабораторным показателям. Таким образом, во время этого исследования не возникли опасения в плане безопасности.

В этом исследовании превосходство сафинамида в дозе 1,0 мг/кг над плацебо было продемонстрировано по процентной доле пациентов с улучшением, по меньшей мере, 30% в балльной оценке по III разделу UPDRS от исходного уровня (2-е посещение) до конца исследования (9-е посещение или раннее прекращение исследования), первичному показателю эффективности. Увеличение частоты выявления пациентов, реагирующих на лечение, наблюдавшееся во всей популяции, как оказалось, вызвано дополнительным эффектом сафинамида в подгруппе пациентов, получавших лечение одним агонистом допамина. Частота выявления пациентов с побочными явлениями была ниже в группах сафинамида, чем в группе плацебо. Не было опасений в отношении безопасности, связанных с результатами лабораторных показателей, витальных признаков и записей ЭКГ, измеряемыми в течение исследования.

Формула изобретения

1. Применение первого средства, выбранного из сафинамида, от 0,5 до 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/день, в комбинации с леводопа/PDI (периферическим ингибитором декарбоксилазы) для изготовления лекарственного средства в качестве комбинированного продукта для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения болезни Паркинсона.

2. Применение по п.1, где указанная леводопа/PDI выбрана из группы, состоящей из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS).

3. Применение по п.1, где указанное второе средство дополнительно включает ингибитор катехол-O-метилтрансферазы.

4. Применение по п.3, где указанный ингибитор катехол-O-метилтрансферазы представляет собой толкапон или энтакапон.

5. Применение по п.1, где указанное второе средство дополнительно включает амантидин.

6. Набор для лечения пациента, имеющего болезнь Паркинсона, включающий терапевтически эффективную дозу первой композиции, включающей сафинамид от 0,5 до 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/день, и второй композиции, включающей леводопа/PDI (периферический ингибитор декарбоксилазы) в одной и той же, или в отдельной упаковке, и инструкции по его применению.

7. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, включающая эффективные количества сафинамида от 0,5 до 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/день, и леводопы/PDI.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно включающая ингибитор катехол-O-метилтрансферазы.