Патент на изобретение №2342722

(54) ГЕНЕРАТОР ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОПРЕПАРАТА ТЕХНЕЦИЯ-99m И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу изготовления радиоизотопных генераторов и предназначено для ядерной медицины. Генератор технеция-99m для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m содержит хроматографическую колонку с сорбентом, упакованным слоями. Один из слоев выполнен из оксида алюминия в кислой форме. Другой слой содержит силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV). На выходе хроматографическая колонка содержит катионообменный защитный слой из карбоксилированного полиэтилена в Na-форме. При получении генератора технеция-99m радионуклид технеций-99m элюируют физиологическим раствором через колонку с носителем, содержащим адсорбированный радионуклид молибдена-99, упакованным в направлении элюирования слоем, содержащим силикагель, модифицированный диоксидом марганца (IV), и слоем, содержащим оксид алюминия в кислой форме, и дополнительно упакованным на выходе колонки слоем, содержащим карбоксилированный полиэтилен в Na-форме. На выходе хроматографической колонки, содержащей силикагель, модифицированный MnO₂ и Al₂О₃ в кислой форме, помещается катионообменный защитный слой из карбоксилированного полиэтилена в Na-форме. При этом исключается необходимость нейтрализации исходного азотнокислого раствора ⁹⁹Мо. Перевод Al₂О₃ в кислую форму осуществляется при «зарядке» генератора. Предотвращается вынос в элюат катионов Mn²⁺. Обеспечивается стабильно высокий выход ^99mТс. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Область техники: изобретение относится к способу изготовления радиоизотопных генераторов, в частности к промышленному способу производства генератора технеция-99 т (^99mTc), применяемого в ядерной медицине для диагностических целей.

Анализ современного уровня знаний в этой области показывает, что наибольшее практическое распространение получили хроматографические колоночные генераторы ^99mTc, в которых родительский радионуклид молибден-99 (⁹⁹Мо), выделенный из продуктов деления урана в форме молибдат-ионов, адсорбируется на поверхности сорбента, а образующийся при его радиоактивном распаде дочерний радионуклид ^99mTc в форме пертехнетат-ионов элюируют физиологическим раствором (0,9% раствор NaCl). Для поддержания высокого и стабильного выхода ^99mTc в хроматографическую колонку вводят окислители для предотвращения восстановления пертехнетат-ионов до более низких валентных состояний технеция, которые хорошо адсорбируются на применяемых сорбентах и, соответственно, плохо вымываются физиологическим раствором, что приводит к существенному снижению выхода ^99mTc.

В отечественной промышленности реализован способ производства двухслойных хроматографических колоночных генераторов ^99mTc, в которых адсорбентом рабочей зоны колонки является диоксид марганца MnO₂, нанесенный на поверхность силикагеля, а оксид алюминия Al₂О₃ составляет защитную зону [см. А.с. СССР №536665. Способ получения генератора технеция-99m. МПК С 0157/00, G21G 5/00. БИ №27, 1987.]. В рабочей зоне осуществляется адсорбция ⁹⁹Мо в форме молибдат-ионов; защитная зона предотвращает вынос в элюат родительского радионуклида и катионов марганца Mn²⁺ образующихся под действием излучения в окислительно-восстановительном процессе MnO₂ с хлорид-ионами, причем концентрация ионов Mn²⁺ в элюате практически прямо пропорциональна активности адсорбируемого в колонке ⁹⁹Мо. По этой причине данный способ не может быть признан удовлетворительным для производства высокоактивных генераторов (более 11 ГБк) с расширенным периодом предкалибровки (до 5 суток) из-за недопустимо высокой концентрации катионов MN²⁺ в элюате (десятки-сотни мкг/мл), что не позволяет получить радиофармпрепараты надлежащего качества на основе комплексных соединений технеция при клиническом синтезе.

Наиболее близким аналогом по технической сущности к заявляемому способу производства генератора ^99mTc является способ, включающий нейтрализацию исходного азотнокислого раствора ⁹⁹Мо до рН 4-7 с последующей адсорбцией молибдат-ионов на силикагеле, модифицированном MnO₂, а элюирование радионуклида ^99mTc с силикагеля осуществляют через три слоя Al₂О₃ соответственно в кислой, щелочной и нейтральной формах (по направлению элюирования). Для высокоактивных генераторов (номинал 19 ГБк и выше) хроматографическая колонка перед силикагелем дополнительно упаковывается слоем Al₂О₃ в кислой форме [см. Патент РФ №2153357. Генератор для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m и способ его приготовления. 7 А61К 51/00, G21G 4/08.]. Таким образом, колонка генератора содержит 4-5 слоев сорбента, каждый из которых должен быть нормирован к строго определенному значению рН.

Недостатками указанного способа являются: сложность хроматографической колонки, заключающаяся в ее многослойности и индивидуальном приготовлении каждого из слоев; заметно стабильный вынос катионов Mn²⁺ в элюат (1,5-3,0 мкг/мл), что не может быть признано удовлетворительным из-за появления очень чувствительных к примесям нового поколения набора реагентов; резкое падение выхода ^99mTc во второй половине эксплуатации генератора; необходимость нейтрализации исходного азотнокислого раствора ⁹⁹Мо.

Техническая задача, решаемая предлагаемым изобретением, состоит в устранении указанных недостатков, а именно: упрощении технологии производства генератора ^99mTc; уменьшении вплоть до полного предотвращения выноса катионов Mn²⁺ в элюат; обеспечении высокого и стабильного выхода ^99mТс в течение всего срока эксплуатации генератора. Для решения поставленной задачи на выходе хроматографической колонки, содержащей силикагель, модифицированный MnO₂ и Al₂O₃ в кислой форме, помещается катионообменный защитный слой из карбоксилированного полиэтилена (КПЭ) в Na-форме. При этом исключается необходимость нейтрализации исходного азотнокислого раствора ⁹⁹Мо, а перевод Al₂О₃ в кислую форму осуществляется при «зарядке» генератора.

Способ получения генератора технеция-99m включает элюирование технеция-99m физиологическим раствором через колонку с носителем, содержащим адсорбированный радионуклид молибдена-99, упакованным в направлении элюирования слоем, содержащим силикагель, модифицированный диоксидом марганца (IV), и слоем, содержащим оксид алюминия в кислой форме, и дополнительно упакованным на выходе колонки слоем, содержащим карбоксилированный полиэтилен в Na-форме.

Отличительной и существенной особенностью предлагаемого способа является выбор слоя КПЭ, что обусловлено следующими причинами. При радиолизе КПЭ основным процессом является реакция декарбоксилирования, которая приводит к преимущественному образованию углекислого газа, что практически не сказывается на чистоте получаемого препарата. Кроме того, при наличии в катионите карбоксильных ионогенных групп сорбция переходных металлов (в частности, ионов Mn²⁺) происходит в результате одновременного образования ионной и координационной связей. Чем больше ковалентность связи ОMe, тем прочнее полимерный комплекс, тем сильнее металл удерживается ионитом, и тем менее вероятен процесс вымывания катионов из КПЭ при элюировании физиологическим раствором. Таким образом, за счет ионообменных и координационных взаимодействий ионы Mn²⁺ и Al³⁺ удерживаются на КПЭ. В элюат поступают в эквивалентном количестве ионы натрия, а пертехнетат натрия очищается от примесей стабильных и радиоактивных катионов. Наличие катионита в Na-форме в качестве защитного слоя также позволяет за счет сорбции ионов водорода поддерживать среду элюата близкой к нейтральной.

На чертеже представлена принципиальная схема устройства для получения стерильного радиопрепарата технеция-99m. На чертеже показано: 1 – колонка для упаковки; 2 – корпус; 3 – слой, содержащий силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV); 4 – слой, содержащий оксид алюминия в кислой форме; 5 – катионообменный защитный слой из карбоксилированного полиэтилена в Na-форме; 6 – дистанцирующее кольцо; 7 – фильтрующий материал; 8 – распределительный слой; 9 – проницаемая пробка; 10 – герметизирующий металлический колпачок.

Таким образом, изобретение содержит как технические признаки, отсутствующие вообще в прототипе (тип катионита, способ его получения, форма ионита, загружаемая масса, дисперсность), так и ряд признаков, отличающихся по своей функциональной направленности и значению (применение карбоксилированного полиэтилена в качестве защитного слоя для предотвращения выноса в элюат стабильных и радиоактивных катионов), при этом их совокупное осуществление обеспечивает решение поставленных задач.

Нижеприведенные примеры 2-4 трех независимых экспериментов для максимальной выпускаемой активности генераторов (19 ГБк) иллюстрируют воспроизводимость заявляемого способа.

Пример 1. Получение КПЭ в Na-форме

Синтез КПЭ заключается в следующем. Из порошка полиэтилена низкого давления отсеивали фракцию 0,05-0,1 мм, которую облучали на гамма-установке ⁶⁰Со в атмосфере воздуха до поглощенной дозы 150 кГр при мощностях доз 0,1-2,0 Гр/с. На полученный полиэтилен проводили прививочную полимеризацию акриловой кислоты из ее водного раствора в присутствии солей двухвалентного железа. Условия синтеза: концентрация акриловой кислоты – 75 об.%; концентрация Fe²⁺ – 1 г/дм³; температура – 90°С; продолжительность полимеризации – 120 мин. Полученный КПЭ переводили в Na-форму, пропуская через слой катионита 1 н раствор NaOH в соотношении: на 1 объем ионита 20 объемов щелочи. Статическая обменная емкость синтезированного КПЭ, определенная по NaOH, составила 3,2±0,1 мэкв на 1 г воздушно-сухого катионита.

Примеры 2-4. Хроматографическая колонка генератора упакована тремя слоями в направлении элюирования: силикагель, модифицированный MnO₂ – 0,55 г, дисперсность – 0,14÷0,25 мм; оксид алюминия – 0,67 г, дисперсность – 0,063÷0,2 мм; карбоксилированный полиэтилен – 0,5 г, дисперсность – 0,05÷0,1 мм. Величина рН раствора ⁹⁹Мо для адсорбции – 2÷3. Активность адсорбированного ⁹⁹Мо в день производства – 49±2,6 ГБк (номинал – 28,5±1,5 ГБк, двое суток предкалибровки). Первое элюирование через два дня, дальнейшее элюирование в течение 12 суток с перерывом на 2 суток. Радиохимическая чистота элюата – 99,8±0,1%; рН элюата – 6,3±0,2. Обобщенные результаты анализов элюата по активности ^99mTc, выходу ^99mTc и выносу катионов марганца Mn²⁺ в сопоставлении с прототипом приведены в таблице.

Таким образом, заявляемый способ осуществим и позволяет:

– упростить технологию производства генератора ^99mТе за счет исключения стадии нейтрализации исходного раствора ⁹⁹Мо и уменьшения числа сорбционных слоев;

– практически исключить вынос катионов Mn²⁺ в элюат;

– обеспечить высокий и стабильный выход ^99mTc.

Параметры, характеризующие качество элюата по активности (А), выходу 99mTc от теоретического () и выносу катионов марганца (С(Mn2+)) в сопоставлении с прототипом
Периодичность элюирования, сутки	По изобретению			По прототипу
	А, ГБк	, %	С(Mn2+), мг/л	А, ГБк	, %	C(Mn2+), мг/л
1	24,1±1,2	95±5	2,5±0,2	24,7±1,3	95±5	4,6±0,4
2	18,4±0,9	95±5	0,05	17,4±0,9	92±5	3,0±0,3
3	14,2±0,7	95±5	0,05	13,3±0,7	91±5	1,9±0,2
4	П,0±0,6	95±5	0,05	10,1±0,5	89±4	2,0±0,2
5	8,5±0,4	94±5	0,05	7,8±0,4	86±4	2,3±0,2
8	4,3±0,2	92±5	0,05	4,2±0,2	87±4	2,0±0,2
9	3,1±0,2	83±4	0,05	2,0±0,1	55±3	2,1±0,2
10	2,6±0,1	89±4	0,05	1,1±0,05	39±2	2,0±0,2
11	1,9±0,1	83±4	0,05	0,8±0,04	33±2	1,9±0,2
12	1,5±0,1	82±4	0,05	0,4±0,02	22±1	1,6±0,1

Формула изобретения

1. Генератор технеция-99m для получения радиопрепарата технеция-99m, содержащий хроматографическую колонку с сорбентом, упакованный слоями, один из слоев которого содержит оксид алюминия в кислой форме, другой слой содержит силикагель, модифицированный оксидом марганца (IV), отличающийся тем, что на выходе хроматографическая колонка содержит катионообменный защитный слой из карбоксилированного полиэтилена в Na-форме.

2. Генератор по п.1, отличающийся тем, что карбоксилированный полиэтилен имеет дисперсность 0,05÷0,1 мм.

3. Способ получения генератора технеция-99m, по которому радионуклид технеций-99m элюируют физиологическим раствором через колонку с носителем, содержащим адсорбированный радионуклид молибдена-99, упакованным в направлении элюирования слоем, содержащим силикагель, модифицированный диоксидом марганца (IV) и слоем, содержащим оксид алюминия в кислой форме, отличающийся тем, что радионуклид технеций-99m элюируют через колонку с носителем, дополнительно упакованным на выходе слоем, содержащим карбоксилированный полиэтилен в Na-форме.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что карбоксилированный полиэтилен получают прививочной полимеризацией акриловой кислоты к полиэтилену низкого давления.

РИСУНКИ