Патент на изобретение №2342663

(54) СПОСОБ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может найти применение в качестве объективного метода оценки эффективности лечения детей, больных бронхиальной астмой (БА). Предложен способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при БА у детей с помощью гипоксигипобаротерапии по динамике нейропептидов – субстанции Р в сыворотке крови. При этом проводят исследование сыворотки крови, оценивают показатели нейрогуморальной регуляции по уровню субстанции Р до и после курса лечения и при достоверном снижении показателя по сравнению с исходными данными до начала курса баротерапии судят об уменьшении выраженности нейрогенного воспаления. Предложенный способ дает возможность объективной оценки эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме (БА) у детей с помощью гипоксигипобаротерапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может найти применение в качестве объективного метода оценки эффективности лечения детей, больных бронхиальной астмой (БА).

Отношение БА к воспалительному заболеванию влияет не только на тактику лечения, но и на способы достижения контроля. Недостаточно контролируемая БА усиливает материальный ущерб и социальную значимость проблемы для здравоохранения в целом.

Критерии оценки эффективности лечения БА разработаны и отражены в Национальной программе «Глобальная стратегия лечения и профилактики БА» и включает клинический контроль над симптомами астмы и оценки функции легких, контроль окружающей среды, направленной на уменьшение контакта с аллергенами, улучшение комплайнса. Существует широкий спектр методов оценки степени обструкции, в частности используется индекс вариабельности ПСВ (мониторирование ПСВ, включающее утренние и вечерние значения пикфлоуметрии).

В период ремиссии БА необходимо применение реабилитационных мероприятий, направленных на коррекцию развивающихся нарушений со стороны различных систем организма, в том числе нейроэндокринной и иммунной.

В последнее время наряду с лекарственными препаратами используются немедикаментозные методы лечения. Использование немедикаментозных методов в реабилитации больных БА направлено на ограничение потребности в лекарствах.

Одним из механизмов адаптации организма ребенка к горной гипоксии является изменение внешнего дыхания, характеризующегося повышением вентиляции легких и увеличением остаточного объема легких, связанного с повышением количества функционирующих альвеол. По данным М.М.Миррахимова (1997) у больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом отмечалось купирование симптомов заболевания к концу курса лечения в условиях горного климата (16). Автор объясняет это тем, что в условиях горного климата повышается глюкокортикоидная активность коры надпочечников, снижается интенсивность аллергических реакций.

Однако применение горно-климатического лечения имеет свои ограничения, связанные с негативным действием на организм пониженного атмосферного давления, повышенной активностью солнечной и ионизирующей радиации, низкой температурой окружающей среды, дороговизной и удаленностью гор для многих районов страны. Кроме того, развивающаяся в условиях гор гипоксия плохо переносится человеком.

Альтернативой горной гипоксии стал метод баротерапии, лечение в условиях искусственно создаваемого измененного барометрического давления с использованием гипобарической барокамеры, основанный на адаптации к дозированной гипоксии напоминающей условия высокогорья (4, 5, 6, 7).

Ведущая роль в механизме лечебного действия адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) в условиях гипобарической барокамеры принадлежит гипоксемии (1), развивающейся в результате снижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе барокамеры, с последующей реоксигенацией тканей, наступающей после возвращения пациента в «нормальную атмосферу». В процессе индивидуальной адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции создаются запасы памяти на основе образования в организме путем синтеза нуклеиновых кислот банка памятных структурных следов, составляющих основу долговременной устойчивой адаптации. Благодаря разветвленной архитектонике структурного следа, проявляется не только прямой, но и перекрестный защитный эффект адаптации (17, 18, 19).

Применение гипоксигипобаротерапии при заболеваниях респираторной системы представляет особый интерес. Во-первых, функциональная система дыхания первой реагирует на снижение кислорода во вдыхаемом воздухе. Во-вторых, длительное прогрессирующее течение хронических бронхолегочных заболеваний приводит к гипоксемии, а тренировка функциональной системы дыхания под влиянием гипокситерапии может, по-видимому, активизировать компенсаторные механизмы, препятствующие развитию дыхательной недостаточности. Помимо облегчения дыхания, снижается выраженность бронхоспазма, улучшаются показатели бронхиальной проходимости, снижается остаточный объем легких и его отношение к общей емкости легких за счет сокращения плохо вентилируемого пространства. Альвеолярная вентиляция становится более равномерной и адекватной легочному дыханию (12, 15, 20, 21).

Начальный период адаптации к гипоксии сопровождается возбуждением симпатического отдела нервной системы и приводит к повышению концентрации катехоламинов в крови, что способствует бронходилатации и усилению функции бронхиальных желез (17).

Одним из компенсаторных механизмов адаптации является стимуляция под влиянием баротерапии функции симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем: увеличение суточной экскреции с мочой катехоламинов, повышение содержания в плазме суммарных и свободных фракций 11-ОКС и уровня АКТГ, что свидетельствует об адаптационной перестройке организма (1, 2). По данным Дмитриевой Т.В. (2006) гипоксигипобаротерапия оказывает, наряду с клинической эффективностью, коррегирующее влиние на уровень иммуноглобуллинов и цитокиновый профиль у детей, больных бронхиальной астмой, что приводит к снижению выраженности аллергического воспаления (6).

Сложный патогенез бронхиальной астмы не ограничивается только аллергическим воспалением, но включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов, в связи с чем использование только иммунологических критериев недостаточно для прогнозирования контроля терапии при БА, особенно у детей младшего возраста.

Представляется весьма перспективным изучение влияния АПГГС на механизмы нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей, что позволит расширить программу реабилитационных мероприятий с включением данного метода лечения.

Курс АПГГС проводился в условиях многоместной медицинской барокамеры «Урал-1» по апробированной методике (методические рекомендации «Лечение больных бронхиальной астмой в барокамере пониженного давления», Москва, 1991). Курс лечения составил 22 сеанса в течение месяца.

Для оценки клинической эффективности лечения использовались четыре основных признака: частота приступов, степень выраженности признаков бронхообструкции, эффективность купирующих средств и длительность приступа удушья. Перечисленные признаки ранжированы в зависимости от степени их выраженности по пятибалльной шкале (Сергеева К.М. с соавт., 1985). В целях стандартизации оценки клинического эффекта был применен критерий разности балльных оценок выраженности основных клинических признаков заболевания. Результат рассматривался как хороший при уменьшении степени выраженности клинических проявлений заболевания через год по общему количеству баллов на 4, как удовлетворительный – при снижении на 3 балла по общему количеству, как отсутствие эффекта – если количество баллов снизилось на 1-2 либо не изменялось.

Аналогом может служить неинвазивный метод оценки анализа деятельности мозга, состояния его структур и мозгового кровообращения – эхография и электроэнцефалография (ЭЭГ). Но, к сожалению, эхография позволяет выявить лишь структурные изменения. По данным разных авторов 40-60% детей при нормальной эхографической картине мозга имеют выраженные неврологические отклонения, в основе которых лежат нарушения мозгового кровообращения. ЭЭГ вызвала интерес с тех пор, как Ганс Бергер в 1929 году обнаружил, что с поверхности головы человека можно регистрировать «мозговые волны». В основе метода лежат физические законы об электромагнитных колебаниях, а сама ЭЭГ представляет собой непрерывную запись величины разности электрических потенциалов между двумя точками мозга, регистрируя суммарный постсинаптический потенциал действия нейронов. При нарушении деятельности (дисфункции) неспецифических структур мозга формируются различные изменения параметров ЭЭГ, которые говорят о факте и степени вовлечения в патологический процесс стволовых структур мозга, однако не указывают на поражение или дисфункцию какой-то отдельной структуры. И только с некоторой долей вероятности по определенным признакам нарушения паттерна (общего рисунка, картины) ЭЭГ можно судить о преимущественной заинтересованности разных отделов неспецифических регулирующих структур мозга. ЭЭГ является характеристикой мозга при стандартных условиях и одном и том же состоянии пациента. Однако при хорошей компенсации имеющейся патологии на ЭЭГ можно не найти отклонений от нормы, а у практически здоровых людей можно обнаружить изменения биопотенциалов мозга. Оценка параметров ЭЭГ претерпевает возрастную динамику. Несоответствие биоэлектрической активности мозга возрастным нормативам чаще наблюдается у детей с органическими поражениями центральной нервной системы (25).

В качестве аналога мы использовали нейропептид аргинин-вазопрессин (АВП) – участвует в регуляции ряда центральных функций, включая память и обучение. Доказано, что мнемотропные эффекты АВП реализуются через структуры лимбической системы, главным образом гиппокамп. На клеточном уровне память связывают с изменениями эффективности синаптической передачи. Имеются предположения, что улучшение мнестических функций под влиянием вазопрессиноподобных пептидов связано с их взаимодействием с механизмами длительной потенциации в гипокампе-феномена, рассматриваемого в качестве нейрофизиологической модели памяти. Нейроэндокринные функции АВП связаны с регуляцией водно-солевого обмена и давления крови (21, 25).

В качестве прототипа мы взяли за основу изменение концентрации биохимических маркеров – адреналина и серотонина в периферической крови (23, 24). Отмечаемые у детей с бронхиальной астмой снижение концентрации внимания, памяти, повышенная утомляемость, лабильность нервно-эмоционального статуса, нарушение сна и возникновение ночных приступов удушья связаны со сдвигами в содержании биогенных аминов. У детей, длительно страдающих бронхиальной астмой атопического генеза, отмечалось повышение содержания свободного серотонина в крови (бронхоконстрикторный эффект) на фоне снижения адреналина (бронходилятирующий эффект). Однако на данные показатели могут влиять большое количество факторов (эндокринные, сердечно-сосудистые заболевания, патология почек, острые инфекции, стрессовые ситуации и др.).

Открытие существования взаимосвязи иммунологических и нейрогенных звеньев воспалительной реакции при аллергических заболеваниях является одним из наиболее весомых достижений в области клинической аллергологии за последние годы. В дыхательных путях человека идентифицированы нейропептиды, влияющие на тонус бронхов, диаметр кровеносных сосудов и их проницаемость. Доказан факт участия нейропептидов в развитии приступа бронхиальной астмы у детей в частности по уровню повышения субстанции Р (СР) – вещество пептидной природы, проявляющее свойства нейромедиатора как в центральной, так и периферической нервной системе (26, 27, 28, 29, 30, 31). Эффекты нейрогенного воспаления утяжеляют течение заболевания. Особенностью детской бронхиальной астмы является наличие диссоциативных нарушений внутри нейроиммунно-эндокринного комплекса. Перинатальная патология ЦНС приводит к микроструктурным изменениям гипоталямо-гипофизарной области, клинически проявляющейся нарушением деятельности вегетативных центров, изменением гормональной регуляции. У данной группы детей отмечена ранняя манифестация и более тяжелое течение бронхиальной астмы, выраженная поливалентная сенсибилизация (9, 10, 11, 14).

Изучение нейрогуморальных взаимоотношений с учетом функционирования системы нейропептидов у детей, страдающих БА, несомненно, важны для разработки патогенетически обоснованных методов контроля терапии.

В связи с вышеизложенным нами предложен способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при БА у детей по динамике нейропептидов – субстанции Р в сыворотке крови.

Новизной предлагаемого способа контроля эффективности лечения является комплексная оценка нейрогенного воспаления по динамике нейрогуморальных показателей и улучшению клиники по снижению общего количества баллов после завершения курса гипоксигипобаротерапии.

Существенные отличия способа заключаются в том, что проводят исследование сыворотки крови, оценивают показатели нейрогуморальной регуляции по уровню субстанции Р и при снижении показателя по сравнению с исходными данными до баротерапии судят об уменьшении выраженности нейрогенного воспаления.

Таким образом, если изменения нейропептидов оказываются достоверными и однонаправленными, это позволяет широко применять эти исследования с целью практического контроля за лечением больных с бронхиальной астмой.

Исследование нейропептидов по уровню субстанции Р в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа («ELISA») с использованием коммерческого набора Peninsula (USA). Определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) проводилось стандартными портативными пикфлоуметрами (РЕМ Clement Clarke, Англия) и регистрировалась в дневниках самоконтроля, вентилометрия (VMI Clement Clarke, Англия), ЭЭГ («Энцефалан»-131-01), ЭХО-ЭГ («Энцефалоскоп»,ЭЭС-12). Все полученные данные обрабатывались с использованием статистических методик. Определялись значения средней величины, средней ошибки. Выявление статистически значимых различий в сравниваемых группах осуществлялось на основе t-критерия Стьюдента. Полученные различия считали достоверными при значениях р<0,05.

Под наблюдением находились 44 ребенка в возрасте от 7 до 15 лет (22 девочки и 22 мальчика), больных верифицированной атопической бронхиальной астмой средней степени тяжести в периоде ремиссии. Контрольную группу составили 5 здоровых детей того же возраста.

Полученные результаты и их новизна.

При анализе полученных данных оказалось, что до лечения в барокамере уровень нейропептидов (субстанция Р) у детей в возрасте от 7 до 15 лет (39 детей) при средней степени тяжести болезни был достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной группе. После окончания курса гипоксигипобаротерапии уровень субстанции Р в данной группе детей достоверно (р<0,05) снизился после курса лечения и через 3 месяца (от 46,17±8,11 до 27,36±5,07 и 19,55±2,81 пкг/мл соответственно). У пациентов в возрасте 7-11 лет (13 детей) при средней степени тяжести болезни после баротерапии уровень субстанции Р имел тенденцию к снижению 52% детей и достоверно (р<0,05) снизился через 3 месяца (от 39,03±12,89 до 16,28±4,98 и 14,36±2,49 пкг/мл соответственно). У детей периода пубертата (24 ребенка) после курса гипоксигипобаротерапии уровень субстанции Р достоверно снизился (р<0,05) как после баролечения, так и через 3 месяца (от 54,38±11,12 до 27,36±5,07 и 18,48±2,77 пкг/мл соответственно).

При изучении клинического эффекта через год после окончания гипоксигипобаротерапии отмечены следующие результаты: хороший эффект баролечения у 81,3% детей в препубертате и у 83,3% больных пубертатного возраста.

Приведенные эффекты адаптации информативны, доказательны и подтверждают данные о выраженном влиянии гипоксигипобаротерапии на нейрогуморальные изменения, что расширяет возможности данного метода лечения в плане контроля нейрогенного воспаления.

Впервые показана возможность прогнозирования длительного клинического эффекта гипоксигипобаротерапии по динамике нейропептидов (нейрогенного воспаления) в процессе курса лечения.

Клинические примеры:

Пример 1. Больной С., 15 лет находится на баролечении с диагнозом:

Бронхиальная астма атопическая средней степени тяжести ремиссия. Синдром минимальной церебральной дисфункции.

Бронхиальной астмой болен с 2-х лет, предъявляет жалобы на головные боли, утомляемость. Из анамнеза: ребенок от 1 беременности в возрасте 30 лет, которая протекала с постоянной угрозой прерывания, роды стремительные. В неврологическом статусе отмечается микроорганическая симптоматика со стороны черепно-мозговых нервов. Оживление сухожильных и периостальных рефлексов. На ЭЭГ отмечается сглаженность зональных различий, снижение индекса альфа-ритма до 22%, наличие межполушарной асимметрии. Функциональная проба с открыванием и закрыванием глаз показывает ослабленную реакцию, депрессия альфа-ритма также сглажено. Очаг патологической активности расположен в глубинных структурах височных отделов левого полушария.

Уровень субстанции Р в сыворотке крови до баролечения 207,6 пкг/мл после баролечения 57,8 пкг/мл.

Клиническая эффективность лечения согласно балльной оценке до баролечения 12 баллов, через год после баролечения 8 баллов, что соответствует хорошему эффекту лечения.

Пример 2. Больной К., 10 лет находится на баролечении с диагнозом:

Бронхиальная астма атопическая средней степени тяжести ремиссия. Астеноневротический синдром с пароксизмальными нарушениями сна.

Бронхиальной астмой болен в течение 3 лет. Предъявляет жалобы на редкие головные боли без тошноты и рвоты при утомлении, раздражительность, эмоциональную лабильность, снохождение, сноговорение. Из анамнеза: ребенок от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания, роды в срок, стремительные. В неврологическом статусе – легкая микроорганическая симптоматика со стороны черепно-мозговых нервов. На ЭЭГ выявляется невысокий индекс альфа-ритма -44%. Зональные различия сохранены. Индекс дельта активности повышен до 41%, амплитуда его увеличена. Индекс тета-активности повышен до 52%. Функциональная проба на открывание и закрывание глаз протекает по общему типу с выраженной депрессией. Выявлено изменение биопотенциалов головного мозга по пароксизмальному типу со снижением порога судорожной готовности. На ЭХО-ЭГ у того же больного выялены признаки внутричерепной гипертензии.

Уровень субстанции Р в сыворотке крови до баролечения 167,6 пкг/мл после баролечения 7,8 пкг/мл.

Клиническая эффективность согласно балльной оценке до баролечения 12 баллов, через год после баролечения 6 баллов, что соответствует хорошему клиническому эффекту баротерапии.

Пример 3. Больная Д., 10 лет находится на баролечении с диагнозом: Бронхиальная астма атопическая средней степени тяжести ремиссия. Неврозоподобные тики. Страдает бронхиальной астмой с 5 лет. Предъявляет жалобы на тики в мимической мускулатуре лица, редкие обмороки, утомляемость. Из анамнеза: девочка от 1 беременности после длительного бесплодия, рождена в асфиксии. До года отмечались аффективно-респираторные приступы. Тики появились с 9 лет. В неврологическом статусе микроорганическая симптоматика со стороны черепно-мозговых нервов, оживление сухожильных рефлексов. На ЭЭГ выявляется высокий индекс альфа-ритма – 84%, зональные различия сохранены. Выявлены умеренные диффузные изменения биотоков головного мозга по пароксизмальному типу, снижен порог судорожной активности.

Уровень субстанции Р в сыворотке крови до баролечения 47,2 пкг/мл после баролечения 16,2 пкг/мл.

Клиническая эффективность согласно балльной оценке до баролечения 10 баллов, через год после баролечения 6 баллов, что соответствует хорошему клиническому эффекту баротерапии.

Таким образом, полученные данные впервые свидетельствуют о возможности использования в качестве способа контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей, наряду с клиническим улучшением, динамики субстанции Р в сыворотке крови после курса баротерапии.

Литература

1. Воляник М.Н. Лечение больных бронхиальной астмой в барокамере пониженного давления (гипобаротерапия): методические рекомендации. / М.Н.Воляник. – Москва: 1991-13 с.

2. Воляник М.Н. Адаптация к гипобарической гипоксической стимуляции и ее терапевтическая эффективность у детей с аллергическими заболеваниями: автореф. дис….докт.мед. наук. М., 1993. -23 с.

6. Дмитриева Т.В. Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на аллергическое воспаление при бронхиальной астме у детей: автореф. дис….канд. мед. наук / Оренбург, 2006. – 22 с.

8. Жаков Я.И. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальную патологию центральной нервной системы: атореф. дис….докт.мед.наук / М., 1988. – 36 с.

13. О роли нейропептидов в патогенезе: сб. материалов V-ой Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». – М., 2002. – С.515.

15. Миррахимов М.М. Бронхиальная астма и ее лечение гипобарической гипоксией. / М.М.Миррахимов, Е.П.Успенская, Г.Б.Федосеев. – Л.: 1988. – 230 с.

17. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. / Ф.З.Меерсон. – М.:HYPOXIA MEDICAL LTD, Россия, 1993. – 331 с.

18. Меерсон Ф.З. Механизмы адаптации к высотной гипоксии. Физиология адаптационных процессов. / Ф.З.Меерсон. – М.: Наука, 1986. – С.224-250.

26. Barnes P., Lim S. Inhibitory cytokines in asthma. Mol. Med. Today 1998, v.4, p.452-458.

27. Barnes P., Adcock I. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1 beta-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12, Mol. Cell Biol. 2000; 20: 6891-6903.

28. Barnes P., Stockley R. COPD: current therapeutic interventions and future approaches, Eur. Respir. J. 2005; 25: 1084-1106.

29. Barnes P. Asthma as an axon reflex. Lancet. 1986; 327: 242-245.

30. Bai Т.R., D.Zhou, T.Weir, et al. Substance P (NK1) – and neurokinin A (NK2) – receptor gene expression in inflammatory airway diseases. Am. J. Physiol. 1995; 269:L309-L317.

31. Chu H., Kraft M., Krause J., Rex M., Martin R. Substance P and its receptor neurokinin 1 expression in asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2000 Oct; 106(4):713-22.

Формула изобретения

Способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей с помощью гипоксигипобаротерапии, характеризующийся тем, что проводят исследование сыворотки крови, оценивают показатели нейрогуморальной регуляции по уровню субстанции Р до и после курса лечения и при достоверном снижении показателя по сравнению с исходными данными до начала курса баротерапии судят об уменьшении выраженности нейрогенного воспаления.