Патент на изобретение №2342364

(54) БИС{3-ФЕНИЛ-1-[N-(3-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,3-ПРОПАНДИОНАТО}КАДМИЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии, а именно описан бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью, формулы:

Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмию формулы (1):

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного средства.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является 3-пиридиламид 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты (2) [Милютин А.В., Амирова Л.Р., Крылова И.В., Назметдинов Ф.Я., Новоселова Г.Н., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот. Хим.-фарм. ж., 1996, №1, с. 32-35] формулы:

Структурный аналог 2 обладает слабым противовоспалительным действием, недостаточным для практического здравоохранения.

Эталоном сравнения выбрана натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) (3) формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Новая волна», 2005. – с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[N-(2-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмия (1), обладающего противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-пиридиламида 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты (2) с дихлоридом кадмия, при соотношении реагентов 2:1 в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 5.36 г (0,02 моль) 3-пиридиламида 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляют раствор 2,28 г (0,01 моль) CdCl₂·2.5H₂O в 25 мл того же растворителя, перемешивают до полного растворения реагента и выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 5,63 г (87%). Т. пл. 322-324°С. Найдено, %: С 55.73; Н 3.40; N 8.71. С₃₀Н₂₂N₄O₆Cd. Вычислено, %: С 55.69; Н 3.43; N 8.65.

ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, , см^-1): 3355 (NH), 1705 (CONH), 1610, 1600, 1580 (C=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker DRX 500, ДМСО-d₆ ГМДС, , м.д.): 7.13-8.82 (м, 20Н, 2С₆Н₅, 2C₅H₄N, 2СН); 10.75 (уш. с, 2Н, 2NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в хлороформе, гексане и воде.

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982)]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы Excel 2000 и представлены в таблице.

Острую токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, №4, с. 497-502].

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. – М.: Медицина, 1977, с.196-197]. Оно в 20 раз менее токсично, чем ортофен.

Как видно из таблицы, соединение 1 проявило выраженную противовоспалительную активность в течение всего периода наблюдения, а на пике воспаления оно практически не уступает ортофену. Кроме того, эффективная доза ортофена составляет 0,14 от его ЛД₅₀, а у заявляемого соединения – 0,03 от его ЛД₅₀, что свидетельствует об определенных преимуществах соединения 1 перед ортофеном в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий (1) более эффективен и менее токсичен в сравнении с ортофеном, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.

ЛИТЕРАТУРА

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Новая волна», 2005. – С.170.

3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982).

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. – М.: Медицина, 1977. – С.196-197.

Формула изобретения

Бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий формулы:

обладающий противовоспалительной активностью.