Патент на изобретение №2342361
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) МЕТИЛАМИД И БЕНЗИЛАМИД N-АЦЕТИЛ-3,5-ДИБРОМАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ
(57) Реферат:
Описываемые соединения получают внутримолекулярной циклизацией N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты с последующим амидированием метиламином или бензиламином с выделением целевых продуктов в виде замещенных амидов. Метиламид (I) и бензиламид (II) N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты формулы
могут быть использованы в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием, малотоксичные. Соединения представляют собой белые кристаллические вещества с Тпл=222-224°С (I) и Тпл=240-242°С (II), нерастворимые в воде, растворимые в этаноле, ДМСО, ДМФА. Структура подтверждена спектром ЯМР 1Н. Соединения обладают противовоспалительным и анальгетическим действием, малотоксичные. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составила >1500 мг/кг. 1 табл.
Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно метиламиду (I) и бензиламиду (II) N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты формулы дибромантраниловой кислоты формулы
являющимися малотоксичными, обладающими противовоспалительным и анальгетическим действием, что позволяет предположить их использование в медицине. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является гидразид N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты (III) формулы
В лечебной практике применяется препарат ортофен, обладающий противовоспалительным и анальгетическим действием [Машковский М.Д. Лекарственные средства: практ пособие. – М.: Новая волна, с.170-171, (2005)], который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной активности соединений I и II. Целью предлагаемого изобретения является поиск среди замещенных амидов N-ацил-3,5-дибромантраниловых кислот соединений с анальгетической и противовоспалительной активностями. Поставленная цель достигается получением метиламида (I) и бензиламида (II) N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты. Описываемые соединения получают внутримолекулярной циклизацией N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты с последующим амидированием метиламином или бензиламином с выделением целевых продуктов в виде замещенных амидов. 6,8-Дибром-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он получают из N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты внутримолекулярной циклизацией уксусным ангидридом
Методика получения 6,8-дибром-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она. К 10,1 г (0,03 моль) N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты отмеривают 35 мл (37,8 г) (0,12 моль) уксусного ангидрида и кипятят 1 час. Реакционную массу охлаждают и отфильтровывают, промывают уксусным ангидридом. Выход: 8,1 г (85%). Тпл.=173-175°C. Далее с целью получения целевых продуктов проводят реакцию амидирования 6,8-дибром-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она метиламином (I) или бензиламином (II).
Методика получения метиламида N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты (I). К раствору 9,54 г (0,03 моль) 6,8-дибром-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в 160 мл 96%-ного этанола прибавляют раствор из 0,93 г (0,03 моль) метиламина в 100 мл 96%-ного этанола при перемешивании. После перемешивания в течение 3 часов при 18°С выпадает белый осадок, который отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Выход: 5,02 г (48%). Тпл=222-224°C. Методика получения бензиламида N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты (II). К раствору 9,54 г (0,03 моль) 6,8-дибром-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в 160 мл 96%-ного этанола прибавляют раствор из 3,21 г (0,03 моль) бензиламина в 100 мл 96%-ного этанола при перемешивании. После перемешивания в течение 3 часов при 18°С выпадает белый осадок, который отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси вода: этанол, 1:2. Выход: 5,50 г (43%). Тпл=240-242°C. Заявляемые соединения представляют собой белые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1H (Фурье-спектрометр BS-567A (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС) соединения I имеются: два синглета трех протонов двух метильных групп: в области 1,90 м.д. (амидной группы) и 2,60 м.д. (NH – ацильной группы); мультиплет двух протонов бензольного кольца – 7,45-7,85 м.д.; квадруплет одного протона амидной (CONH) группы при 8,05 м.д. и синглет одного протона N-карбонил в области 9,40 м.д.. В ЯМР 1H спектре соединения II прописываются: три протона метильной группы в виде синглета – 1,85 м.д.; метиленовая группа при 4,30 м.д.; мультиплет протонов двух бензольных колец – 7,15-7,85 м.д.; триплет амидной (CONH) группы при 8,60 м.д. и уширенный сигнал NHCO-группы – 9,40 м.д.. Острую токсичность изучали по Прозоровскому на белых мышах массой 18-22 г при однократном внутрибрюшинном введении соединений [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, №4, с.497-502, (1978)]. Противовоспалительную активность изучали на модели каррагенинового воспаления. Величину воспалительной реакции определяли онкометрически [Салямон Л.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., с.11-43, (1958)].
Как видно из таблицы, соединения I и II (заявляемые) по противовоспалительной активности через час после введения каррагенина превосходят в 1,8 и 1,4 раза аналог по структуре и в 1,9 и 1,5 раз ортофен. Заявляемые соединения I и II проявляют сравнимое с ортофеном и аналогом по структуре противовоспалительное действие и через 4 часа после введения каррагенина. Они обладают высокой анальгетической активностью, в то время как ортофен (10 мг/кг) и аналог по структуре (50 мг/кг) таковой не обладают. Соединения I и II более чем в 20 раз менее токсичны, а по условной широте фармакологического действия (УШФД) в 4 раза превышают по противовоспалительному и анальгетическому действию препарат сравнения. Таким образом, метиламид N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты (I) и бензиламид N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты (II) проявляют высокую противовоспалительную и анальгетическую активности и более чем в 20 раз превосходят по ЛД50 ортофен. Следовательно, заявляемые соединения I и II могут найти применение в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием.
Источники информации 2. Машковский М. Д. Лекарственные средства: практ пособие. – М.: Новая волна, с.170-171 (2005). 3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, №4, с.497-502, (1978). 4. Салямон Л.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., с.11-43, (1958). Формула изобретения
Метиламид(I) и бензиламид(II) N-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты формулы
проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активности.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0,05. Результаты испытаний представлены в таблице.