Патент на изобретение №2342144

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И ПСИХОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением карбамазепина обладает противосудорожным и психотропным действием. Состав содержит в качестве действующего ингредиента карбамазепин в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных ингредиентов карбомер 71G, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, аэросил и соль стеариновой кислоты. Состав изготавливают предпочтительно в виде таблетки методом прямого прессования. Изобретение обеспечивает стабильность состава в процессе хранения, воспроизводимость профиля высвобождения действующего вещества, удовлетворительные фармакокинетические параметры и высокую прочность таблеток. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики обострений эпилепсии, невралгии тройничного или языкоглоточного нерва, острых маниакальных состояний, алкогольного абстинентного синдрома, фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз и другие психотические расстройства), диабетической нейропатии с болевым синдромом, несахарного диабета (в составе комбинированной терапии), полиурии и полидипсии нейрогормональной природы.

Одним из важнейших лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, является карбамазепин (химическое название – 5-карбамоил-5Н-дибенз[b,f]азепин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд.12-е, М., 1993, с.44]. Карбамазепин применяется в клиниках разных стран в качестве эффективного противосудорожного, противоэпилептического, антипсихотического, антидепрессивного, нормотимического и анальгезирующего препарата. Блокирует натриевые каналы мембран гиперактивных нервных клеток, снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот, усиливает тормозные процессы. Антиманиакальные свойства препарата обусловлены угнетением метаболизма дофамина и норадреналина, противосудорожное действие проявляется при парциальных и генерализованных припадках, препарат предотвращает также приступы невралгии тройничного нерва и снижает судорожную активность.

Описан ряд композиций, содержащих карбамазепин и вспомогательные эксципиенты (патенты РФ №№2191572, 2201751, 2207128). Известные составы легко распадаются и быстро высвобождают действующее вещество. Это приводит к быстрому достижению пиковых концентраций, не всегда благоприятному для организма, особенно при применении повышенных доз препарата, и последующим резким колебаниям концентрации действующего вещества между приемами. Один из способов решения данной проблемы заключается в разработке препарата с замедленным высвобождением действующего вещества.

В патенте РФ №2133605 предложена фармацевтическая система с регулируемым выделением действующего вещества. Система содержит однослойную или двуслойную сердцевину таблетки и полимерное пленочное покрытие. Сердцевина включает терапевтический агент (среди многих соединений перечислен карбамазепин) и гидрофильный полимер или в случае двухслойной сердцевины таблетки содержит активное вещество и гидрофильный полимер в первом ее слое и гидрофильный полимер во втором ее слое. Система имеет, по меньшей мере, одно отверстие в части пленочного покрытия, которое находится в контакте с сердцевиной или сердцевинным слоем, содержащим активно-действующее вещество, или система имеет одно или несколько отверстий в ее части, находящейся в контакте со вторым слоем. В качестве покрытия система включает аммонийметакрилатный сополимер и в качестве гидрофильного полимера система содержит оксипропилметилцеллюлозу. Изобретение позволяет избежать использования хлорсодержащих растворителей. Система характеризуется достаточно сложной технологией изготовления, а конкретный пример с карбамазепином отсутствует. В предпочтительном варианте применяется водная дисперсия полимерного покрытия, однако известно, что в присутствии воды карбамазепин легко подвергается гидратации, что препятствует получению стабильной лекарственной формы с регулируемым выделением карбамазепина.

Известна композиция карбамазепина в виде ядра, покрытого оболочкой, в которой имеется отверстие, соединяющее ядро с окружающей средой (патент ФРГ №3725824). Ядро содержит в качестве активного вещества карбамазепин и в качестве вспомогательного вещества защитный коллоид, препятствующий деструкции карбамазепина в присутствии воды – эфир целлюлозы, предпочтительно оксипропилметилцеллюлозу, гидрофильный агент набухания, а также иногда водорастворимое вещество для индуцирования осмоса и/или другие фармацевтически приемлемые добавки. Например, ядро содержит карбамазепин, микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, сополимер винилпирролидона и винилацетата (Kollidon VA64), полиэтиленгликоль с м.в. 5×10⁶, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а оболочка состоит из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля 4000, которые наносят в виде органического раствора. К недостаткам данного состава также следует отнести достаточно сложную технологию его получения. Кроме того, приходится выполнять работы с органическими растворителями, что вызывает загрязнение окружающей среды и соответственно увеличивает издержки и расходы.

Известна композиция карбамазепина с замедленным высвобождением действующего вещества, содержащая пленкообразователь в сочетании с мягчителем в виде водного раствора и/или дисперсии, напыленной на карбамазепин в грануляторе с псевдоожиженным слоем (пат. РФ №2141825). В качестве пленкообразователя используют смеси полиметакрилатов (марки Eudragit), а в качестве мягчителя – глицеринтриацетат или триэтилцитрат.

Полученная смесь характеризуется неудовлетворительными характеристиками для последующего таблетирования, поэтому такой состав предпочтительно применяют в виде капсул. Для улучшения технологических характеристик в состав вводят разделительные средства, предпочтительно тальк, и добавляют другие вспомогательные вещества – микрокристаллическую целлюлозу, нерастворимый поливинилпирролидон, высокодисперсный диоксид кремния и стеарат магния. Однако это приводит к неудовлетворительному профилю высвобождения действующего вещества и его нестабильности, т.к. полученные результаты имеют очень большой интервал значений в разных сериях опытов.

В патенте США №6572889 описан состав с пролонгированным высвобождением карбамазепина, включающий следующие вспомогательные ингредиенты – полиэтиленгликоль 600, поливинилпирролидон (Kollidon CL), карбомер марки Carbopol 971P, тальк и стеарат магния. Однако известный состав также имеет неудовлетворительные технологические параметры, при влажной грануляция затруднен процесс увлажнения, масса склеивается в плотные комки, влага неравномерно распределяется в смеси. Присутствие в составе полиэтиленгликоля затрудняет сухой размол прочных гранул, а таблетки с известным составом вспомогательных ингредиентов (без полиэтиленгликоля) имеют низкую прочность. Так как прямое таблетирование известного состава невозможно, к сухим гранулам такого состава предлагается добавлять гранулированную лактозу, полимер марки Carbopol 71G и натрий лаурилсульфат. Однако это существенно усложняет технологию получения таблеток карбамазепина с пролонгированным высвобождением. Кроме того, показатель растворения имеет большой разброс значений в разных сериях эксперимента, и прочность таблеток известного состава, полученных прямым прессованием, ниже, чем прочность таблеток, полученных методом влажной грануляции.

Задача настоящего изобретения заключается в подборе оптимального качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов для создания на основе карбамазепина состава с пролонгированным высвобождением, удовлетворяющего нормативным требованиям и устойчивого в процессе хранения.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, обладающий противосудорожным и психотропным действием, который содержит в качестве действующего ингредиента карбамазепин в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных ингредиентов карбомер, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Карбамазепин – 27,0-41,0,

Карбомер – 5,0-14,9,

Микрокристаллическая целлюлоза – 37,2-65,5,

Карбоксиметилкрахмал натрия – 0,8-4,0,

Аэросил – 0,2-2,5,

Соль стеариновой кислоты – 0,4-1,5.

Заявленное соотношение ингредиентов получено опытным путем и является оптимальным.

В качестве соли стеариновой кислоты применяются стеараты кальция, магния или других металлов или их смесь, предпочтительно стеарат магния.

Использование заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов позволяет достичь требуемые технологические параметры состава – таблетки с пролонгированным высвобождением карбамазепина могут быть получены методом прямого прессования, они имеют необходимую прочность, что обеспечивает внешний вид в соответствии с нормативными требованиями (без шероховатостей и сколов), характеризуются удовлетворительными фармакокинетическими параметрами, стабильностью профиля высвобождения и имеют срок годности не менее 2-х лет.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве действующего вещества предлагаемый состав содержит карбамазепин в терапевтически эффективном количестве, предпочтительное количество действующего вещества в единичной дозе составляет 200 мг или 400 мг. Благодаря препарату с пролонгированным, замедленным высвобождением действующего вещества его однократное назначение заменяет обычный 2-4-кратный прием в сутки, сопровождаясь относительно стабильным на протяжении продолжительного времени уровнем в пределах оптимальных терапевтических концентраций, без ненужных для организма пиковых нагрузок, которые всегда сопряжены с риском побочных эффектов. Были проведены фармакокинетические исследования заявляемого состава и таблеток с пролонгированным выделением карбамазепина – Тегретол ЦР. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови добровольцев после приема новой композиции (400 мг по действующему веществу) составила, мкг/мл, через 2 часа – 1,7, через 4 часа – 3,5, через 6 часов – 3,7, через 10 часов – 4,11, через 24 часа – 4,2, максимальная концентрация карбамазепина – 4,2 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации – 21,4 ч. Проведенное исследование также показало, что сравниваемые препараты по основным фармакокинетическим параметрам статистически достоверно не отличаются друг от друга, и, следовательно, можно сделать вывод о биоэквивалентности изученных препаратов.

Предлагаемый состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток. Способ получения новой композиции включает смешивание действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее формование полученной смеси с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования, сушки и размола сухих гранул, применяемые при получении прототипа, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы и уменьшает потери. Кроме того, сокращается количество факторов, влияющих на качество получаемого препарата, поскольку оно определяется как свойствами активной субстанции и вспомогательных веществ, так и используемым на всех стадиях производственного процесса оборудованием. Как показали эксперименты, наиболее узким местом в процессе получения препарата с замедленным высвобождением карбамазепина методом влажной грануляции является стадия увлажнения, в течение которой карбомер начинает расширяться в объеме, причем неконтролируемо от операции к операции. А поскольку этот фактор очень сильно влияет на профиль растворения готового препарата, то невозможность контролировать его в случае различных объемов загружаемых ингредиентов объясняет невоспроизводимость результатов по тесту «растворение» в разных сериях эксперимента.

Полученные таблетки с пролонгированным выделением карбамазепина имеют внешний вид, удовлетворяющий нормативным требованиям (без шероховатостей и сколов) и характеризуются достаточной прочностью как на излом (более 20 кгс), так и на истирание (не менее 0,995). Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу).

Пример 1. В смеситель загружают просеянные порошки карбамазепина в количестве 4,0 кг (36,4 – здесь и далее % от общей массы композиции), целлюлозы микрокристаллической в количестве 5,566 кг (50,6 мас.%), карбомера карбопол 71G в количестве 1,10 кг (10,0 мас.%), карбоксиметилкрахмала натрия (1,5 мас.%) и аэросила в количестве 55 г (0,5 мас.%). Порошки перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют магния стеарат в количестве 110 г (1,0 мас.%) и перемешивают смесь ингредиентов до однородного состояния. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблеточной машине фирмы «Kilian».. Получают таблетки со средней массой 1,099 г. Содержание карбамазепина в одной таблетке – 0,400 г, посторонние примеси, % – 0,1, прочность на излом – 45,9 кгс, прочность на истирание – 99,97%, тест «растворение»: стадия 1 (среда 0,1% раствор лаурилсульфата в 0,1 М кислоте хлористоводородной), % – через 1 час 22,0, через 2 часа 38,0, стадия 2 (среда фосфатный буфер с рН 7,5),% – через 4 часа 64, через 6 часов 73, срок годности более 27 месяцев.

Примеры 2-4 осуществляют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 3 используют стеарат кальция и в примере 2 получают таблетки со средней массой 0,65 г (содержание карбамазепина в одной таблетке – 0,200 г). Срок годности полученных таблеток составляет более 2 лет.

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, обладающий противосудорожным и психотропным действием, который содержит в качестве действующего ингредиента карбамазепин в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных ингредиентов – карбомер 71G, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

2. Фармацевтический состав по п.1, содержащий в качестве соли стеариновой кислоты магниевую соль.

3. Фармацевтический состав по п.2, изготовленный в виде таблетки.

4. Фармацевтический состав по п.3, содержащий в единичной дозе 400 мг карбамазепина.

5. Фармацевтический состав по п.3, содержащий в единичной дозе 200 мг карбамазепина.