Патент на изобретение №2162086

(54) СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Описаны новые соединения формулы 1, в которой R представлен в формуле изобретения; R¹ обозначает Н, A; R² обозначает ОН, ОА; R³ обозначает А-СО, Аr-СО, Гет-СО, Ar-O-CO, Ar-SO₂; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами; Аr и Гет описаны в формуле изобретения, которые обладают антагонистической активностью по отношению к рецепторам адгезии и к GPIIbIIIa. Также раскрыты способы получения указанных соединений и фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение может быть использовано в медицине для приготовления лекарственных средств. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым антагонистам рецептора адгезии формулы (1):

где R означает

где В = CH₂, СО или CS; R¹⁰ = OH или H и “m” =0,1,2,3 или 4;

где B = CH₂, СО или CS; U = CH₂ или СО и R⁹ = H, CO₂H или CO₂A, а также “n” = 0,1,2 или 3;

с “n” = 1,2,3 или 4;

где R⁴ = H, A-SO₂ Ar-SO₂, A-CO или Гет – CO:

где R⁵ = H, А, алкинил, алкенил, каждый, с 2-5 C-атомами, или Ar;

где D, E, F и G каждый независимо друг от друга, обозначают CH или N, и где “k” и ” l ” каждый независимо друг от друга, обозначают 0, 1, 2, 3 или 4, причем “k” 0, если E и F каждый обозначает N, и “l” 0, если G = N;

причем AS обозначает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr или Val, который связан через пептидные связи;


где R⁶ = H или A и “m” каждый независимо друг от друга, обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

где R⁷ = ОН, OA, OAr, ОГет, NHOH, NH₂, NHA или NA₂;
R⁸ = H или А; и “n” каждый, независимо друг от друга, означает 1, 2, 3 или 4; или

причем R⁴ имеет уже указанное в формуле (d) значение и “p” обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
R¹ обозначает H, A, Ar-СО, A-CO, ОН, OA или AO-CO;
R² обозначает ОН, OA, OAr, ОГет, NHOH, NH₂, NHA или NA₂;
R³ обозначает A-CO, Ar-CO, Гет-CO, Гет-O-CO, Ar-O-CO, A-O-CO, Ar-SO₂ или A-SO₂;
А обозначает алкил с 1-6 C-атомами;
Ar обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный с помощью А, F, Cl, Br, J, OA, -O-CH₂О-, COOA, CF₃, OH, NO₂, CN, O-CO-A, NN₂, NHA или NA₂ арил с 6-10 С-атомами, дифенилметил или бензил; и
Гет обозначает одно- или двухядерный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S -атомами, который незамещен или однократно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, CF₃, А, ОН, OA, CN или NO₂; а также к их физиологически приемлемым солям.

Подобные соединения известны из европейского патента А 1-0623615 (патент ФРГ 43 14 378).

В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в частности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.

Эта задача решается благодаря изобретению. Найдено, что соединения формулы (1), а также их сольваты и соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они действуют как ингибиторы интегрина, причем в частности они подавляют взаимодействия рецепторов ₃– или ₅– интегрина с лигандами. Особую эффективность соединения проявляют в случае интегринов a_v3, a_v5 и a_IIb3. Это действие можно обнаружить, например, по методу, который описывается J.W.Smitih и др. в J. Biol. Chem. 265, 12267- 12271 (1990). В частности они подавляют связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриногенным рецептором тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIа), а также связывание этих и других адгезивных протеинов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Соединения таким образом оказывают влияние на взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрица. В частности, они предотвращают образование тромбоцитных тромбов и поэтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта сердца, стенокардии, остеолитических заболеваний, в особенности остеопороза и рестеноза после ангиопластики, ишемий, воспалений, артериосклероза и острой почечной недостаточности. Соединения подавляют или предотвращают развитие сосудов и таким образом обладают антиангиогенетическим эффектом. Далее, соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки, тем, что они подавляют их метастазирование. Таким образом, их можно применять также в качестве противоопухолевых средств.

Имеются указания на то, что опухолевые клетки за счет микротромбов попадают в сосуды и таким образом экранируются от распознавания клетками иммунной системы. Точно также микротромбы способствуют связыванию опухолевых клеток со стенками сосудов. Так как образование микротромбов находится в связи со связыванием фибриногена в комбинацию фибриноген-рецептор (гликопротеин IIb/IIIа), ингибиторы связывания фибриногена также имеют значение как ингибиторы метастаз. За счет своих антиангиогенетических способностей они предотвращают кровоснабжение и снабжение питательными веществами опухолевых клеток.

К тому же соединения пригодны в качестве антимикробных биологически активных веществ, которые могут предотвращать инфекции, вызываемые, например, бактериями, грибами или дрожжами. Поэтому вещества можно предпочтительно использовать в качестве сопутствующих антимикробных биологически активных веществ, когда осуществляют вмешательства в организм, в случае которых применяют чужеродные вещества, как, например, биоматериалы, имплантаты, катетеры или электростимуляторы сердца. Они действуют как антисептические средства. Антимикробные активности соединений можно обнаружить, например, по методу P. Valentin-Weigand и др., описанному в Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).

Другие свойства соединений можно обнаружить по методам, описанным в европейском патенте ЕР-А-1- 0 462 960. Ингибирование связывания фибрина с рецептором фибриногена можно обнаружить по методу, указанному в европейском патенте EP-A 1-0 381 033. Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие можно обнаружить ин витро по методу Борна (Nature, 4832, 927-929 (1962)).

Предметом изобретения, далее, является способ получения соединения указанной формулы (1), а также его солей, отличающийся тем, что
I) соединение формулы (I) высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства; или
II) соединение формулы (II):

где R, R¹ и R² имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы (III):
R³ – X, (III)
где R³ имеет указанное значение, а
X обозначает ОН, F, Cl, Br, J или другую, легко удаляемую группу; или
III) для получения соединения формулы (I) по п. 1 с R = (а), (b), (с) или (d), соединение формулы (IV);

где R^x обозначает причем R¹ и R³, точно также, как В, имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, и
Z обозначает Cl, Br, J, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH- группу,
вводят во взаимодействие с соединением формулы (Va):

где Y обозначает -CH-(CH₂)_m -COR², -N-CH(CO₂R⁹)-(CH₂)_n-COR или -H-(CH₂)_n-COR², причем U, R², R⁹, “m” и “n” имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения,
или с соединением формулы (Vb):

где L обозначает -(CH₂)_n-COR² или -CH₂-CH(NHR⁴)-COR², причем R², R⁴ и “n” имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения,
X’ обозначает ОН или производимый от ОН солеобразный остаток;
или соединение формулы (VI):

где Т обозначает или причем В, L, U и Y, а также R¹ и R³, имеют уже указанные значения, вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным угольной кислоты; или
(IV) для получения соединения формулы (1), по п. 1 формулы изобретения, с R = (e), (f), (g), (h), (i) или (k), соединение формулы (VII)

где R¹ и R³ имеют уже указанные значения, а М обозначает NH₂; NH-СО-(CH₂)₂-СОХ; -NR⁶H или -CONR⁶H, причем D, E, F, X, X’, R⁶, R⁸ и “k” имеют уже указанные значения; вводят во взаимодействие с соединением формулы (VIII);
R² – СО – Q, (VIII)
где R² имеет указанное значение и
Q обозначает
Q -CH₂-CHR⁵-NHCO-(CH₂)₂-COX, -CH₂CHR⁵-NH₂.

причем F, G, X, R⁵, R⁷, “k”, “l”, “m” и “n” имеют уже указанные значения; или
V) для получения соединения формулы (1), по п.1 формулы изобретения, где R = (l), соединение формулы (IX),

где R¹, R³, X и “p” имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы (X):

где R², R⁴ и X’ имеют указанные значения; или
для получения соединения формулы (1), по п. 1 формулы изобретения, в соединении, которое само по себе соответствует формуле (1),
(VI) один остаток R¹ превращают в другой остаток R¹, тем, что осуществляют алкилирование или ацилирование; или
(VII) один остаток R² превращают в другой остаток R², тем, что алкилируют амид;
полностью или частично гидролизуют циан-группу;
этерифицируют до сложноэфирной COOH-группу; или
COOH – или COOA – группу переводят в амид; или
(VIII) соединение формулы (1), по п. 1 формулы изобретения, путем обработки с помощью кислоты или основания переводят в одну из его солей.

Соединения формулы (1) имеют по меньшей мере один хиральный центр и поэтому могут находиться в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, R – и S- формы) и их смеси (например, RS – формы) входят в формулу (1).

Выше- и нижеуказанные, все остатки, соответственно, параметры, имеют указанные в случае формул (I) – (X) значения, если не указано ничего другого. Если в молекуле имеется несколько одинаково обозначенных групп или параметров, то они, независимо друг от друга, могут принимать различные значения.

В вышеприведенных формулах группа А содержит 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, С-атомов. В частности, А обозначает предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил; далее, также пентил; 1-, 2- или 3-метилбутил; 1,1-, 1,2- или 2,2- диметилпропил; 1-этил-пропил; гексил; 1-, 2-, 3- или 4- метилпентил.

Остаток особенно предпочтительно обозначает:

с “m” = 0 или 1; или

с U = СО или CH₂ и “n” = 0, 1 или 2;
далее, однако, также предпочтительно обозначает;


с R⁴ = H, A-SO₂ или Ar-SO₂;

с “n” = 1 или 2 и R⁹ = COOH, COOA или H;

с R⁵ = H, А, алкинил или алкенил с 2-4 C-атомами или Ar;

с “n” = 1 или 2;

c “n” =1 или 2;

с R⁶ = H или A;

с R⁴ = SO₂ – A;
или

причем AS обозначает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, GLy, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr или Val, который связан через пептидные связи.

R¹ обозначает предпочтительно водород, метил или этил.

R² обозначает предпочтительно OH или OA, однако также предпочтительно фенил-CH₂-О-(бензилокси-группу), в то время как R³ предпочтительно обозначает A-СО, Ar-СО, Гет-CO, Ar-О-СО, Ar-SO₂ или A-SO₂.

Ar предпочтительно обозначает фенил, бензил или дифенилметил; далее, однако, также предпочтительно обозначает 1- или 2-нафтил, причем указанные остатки предпочтительно незамещены, однако, также могут быть одно- , двух- или трехкратно замещены указанными остатками, в частности с помощью A, F, Cl, Br, метилендиокси-группы, COOH, COOCH₃, O-CO-A, COOC₂H₅, CF₃, ОН или OA.

Гет предпочтительно обозначает 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5- имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3- , 4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; далее, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2, 4-триазол-1- , -3- или -5-ил: 1- или 5-тетразолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5- ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2H-тиопиранил; 2-, 3- или 4-4H-тиопиранил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил: 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил; 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил; 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3- оксадиазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил; 1-, 3-,4-, 5-, 6-, 7- или 8 -изохинолинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические остатки также могут быть частично или полностью гидрированы.

Гет, следовательно, также может обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; тетрагидро-2- или -3-фурил; 1,3-диоксолан- 4-ил; тетрагидро-2- или -3-тиенил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 1-, 2- или 3-пирролидинил; тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил; тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил; 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1,2,3,6- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1-, 2-, 3- или 4- пиперидинил; 2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или 4- пиранил; 1,4-диоксанил; 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро- 1-, -3- или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5- пиримидинил; 1-, 2- или 3-пиперазинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил.

Для всего изобретения действительным является то, что все остатки, которые встречаются многократно, могут быть одинаковыми или разными, т.е. независимы друг от друга.

Соответственно этому, предметом изобретения являются в частности те соединения формулы (1), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться нижеследующими формулами (1a)-(1h), которые соответствуют формуле (1) и где подробнее не обозначенные остатки имеют указанное в формуле (1) значение, где, однако,
в 1a: R обозначает

и “n” = 1 или 2 и R¹ обозначает водород;
в 1b: R обозначает

R¹⁰ обозначает водород или ОН; “m” = 0 или 1 и R¹ обозначает водород;
в 1c: R обозначает

и R¹ обозначает водород;
в 1d: R, обозначает

где “l” = 1 или 2; и R¹ обозначает водород;
в 1e: R обозначает

R¹ обозначает водород и R² обозначает ОН или OA;
в 1f: R обозначает:

где R⁴ = А, алкенил или алкинил с 2-4 C-атомами; или

или


или
OR⁴=A-SO_2- oder Ar-SO_2-
где OR⁴ = A-SO₂ – или Ar – SO₂;
в 1 g: R³ = бензоил, 1- или 2-нафтил, фуроил, тиеноил или карбобензокси-группа и R² обозначает OH или OA;
в 1h: R обозначает:

с “n” = 1 или 2, U = СО или CH₂; R² обозначает ОН или OA и R³ обозначает бензоил или 1- или 2-нафтил.

Соединения формулы (1) и также исходные вещества для их получения, впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Ceorq-Thieme, Штутгарт; далее, J. Med. Chem. 37, 3881-3886 (1994); европейском патенте А 1-0 381 033, европейском патенте А 1-0 462 960), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий (превращений). При этом можно использовать также сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Исходные вещества, если желательно, также можно получать in situ так, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (1).

Соединения формулы (1) можно получать тем, что их высвобождают из их функциональных производных путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, являются такие, которые обычно соответствуют формуле (1), однако вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, который связан с N- атомом, содержат защитную для аминной функции группу, в частности такие, которые вместо HN-группы содержат R’N-группу, где R’ обозначает защитную для аминной функции группу; и/или такие, которые вместо H-атома гидроксильной группы содержат защитную для гидроксильной функции группу, например, такие, которые соответствуют формуле (1), однако вместо группы – COOH содержат группу -COOR”, где R” обозначает защитную для гидроксильной функции группу.

Также некоторые – одинаковые или разные – защищенные амино – и/или гидроксильные группы могут находиться в молекуле исходного вещества. Если имеющиеся защитные группы отличны друг от друга, то их можно во многих случаях отщеплять селективно.

Выражение “защитная для аминной функции группа” общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (для блокирования) амино-группы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются в частности незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил /ДНФ/, аралкоксиметильные (например, бензилоксиметил (БОМ)) или аралкильные (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил) группы. Так как защитные для аминной функции группы удаляются после желательной реакции (или последовательности реакций), их род и величина, впрочем, не критические; однако, предпочтительны таковые с 1-20, в особенности с 1-8, C-атомами.

Выражение “ацильная группа” в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно включает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в частности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (БОК), 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9- флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными, защитными для аминной функции группами являются БОК, ДНФ и ВОМ далее, CBZ, бензил и ацетил.

Выражение “защитная для гидроксильной функции группа” также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы; далее, также алкильные группы. Природа и величина защитных для гидроксильной функции групп не критические, так как их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1-10, C-атомами. Примерами защитных для гидроксильной функции групп являются, между прочим, трет. -бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы (I) можно получать обычными способами, которые описаны, например, в указанных стандартных работах и патентных заявках, например, путем взаимодействия соединений, соответствующих формулам (II) и (III), причем, однако, по меньшей мере одно из этих соединений содержит вместо H-атома защитную группу.

Высвобождение соединений формулы (I) из их функциональных производных осуществляют – в зависимости от используемой защитной группы – например, с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако также с помощью других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Наличие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо.

В качестве инертных растворителей предпочтительно пригодны органические, например, карбоновые, кислоты, как уксусная кислота; простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ); галогенированные углеводороды, как дихлорметан; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); далее, также спирты, как метанол, этанол или изопропанол; а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вышеуказанных растворителей.

Трифторуксусную кислоту предпочтительно применяют в избытке без добавки другого растворителя; хлорную кислоту используют в форме смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9:1. Температуры реакции для отщепления целесообразно составляют примерно 0-50^oC; предпочтительно работают в пределах 15-30^oC (комнатная температура).

БОК-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60^oC; FMOC-группу можно отщеплять предпочтительно с помощью примерно 5-20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50^oC. Отщепление ДНФ-группы, например, осуществляют также с помощью примерно 3-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15-30^oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы (например, БОМ, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей при этом пригодны вышеуказанные, в особенности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют как правило при температурах примерно 0-100^oC и давлениях примерно 21-200 бар, предпочтительно работают при 20-30^oC и давлениях 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ- группы хорошо протекает, например, в метаноле при 20-30^oC в присутствии 5-10%-ного палладия-на-угле.

Соединения формулы (I) можно предпочтительно также получать путем взаимодействия соединения формулы (II) с производным карбоновой кислоты формулы (III). При этом целесообразно используют само по себе известные методы ацилирования аминов.

Группа X в формуле (III) предпочтительно обозначает Cl, Br, J, C₁-C₆-алкилсульфонилокси-группу, как метан- или этансульфонилокси-группа, или C₆-C₁₀, -арилсульфонилокси-группу, как бензол, п-толуол- или 1- или 2-нафталинсульфонилокси- группа.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии дополнительного основания, например, гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как гидроксид натрия, калия или кальция; карбонат натрия, калия или кальция; в инертном растворителе, например, в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом эфире, как ТГФ или диоксан, в амиде, как ДМФ или диметилацетамид; в нитриле, как ацетонитрил; при температурах примерно от -10 до 200^oC, предпочтительно при 0-120^oC. Если удаляемая группа отлична от иода, то рекомендуется добавка иодида, как иодид калия.

Исходные вещества формулы (II) как правило известны и их
можно получать, например, согласно способам, описанным в европейском патенте 0 623 615 (соответствующем патенту ФРГ 43 14 378).

Для получения амидина формулы (II) можно к нитрилу формулы (II) присоединять аммиак. Присоединение осуществляют предпочтительно многостадийно, тем, что само по себе известным образом а) нитрил с помощью H₂S превращают в тиоамид, который с помощью алкилирующего средства, например, как CH₃I, переводят в соответствующий сложный S-алкил-имидотиоэфир, который со своей стороны реагирует с NH₃ с получением амидина;
б) нитрил с помощью спирта, например, этанола, в присутствии HCl превращают в соответствующий сложный имидоэфир и его обрабатывают аммиаком; или
в) нитрил вводят во взаимодействие с бис-(триметилсилил)-амидом лития и продукт затем гидролизуют.

Аналогичным образом получают соответствующие N-гидроксиамидины формулы (II) из нитрилов, когда работают согласно способам а) или б), однако с гидроксиламином вместо аммиака. Эти продукты затем также можно модифицировать, тем, что их восстанавливают, например, с помощью газообразного водорода.

Соединения формулы (III) известны и большей частью находятся в продаже.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) осуществляют как уже описано выше.

Далее, соединение формулы (1), где R обозначает (a), (b), (c) или (d), можно получать тем, что соединение формулы (IV) вводят во взаимодействие с соединением формулы (Va) или (Vb).

Соединения формулы (IV) отчасти известны из европейского патента 0 623 615 или их можно получать согласно описанным там методам.

Их получают, например, путем взаимодействия замещенного аналина формулы R^x – NH₂ с соединением формулы R⁵CH₂-CHR⁶-CH₂OH (где R⁵ обозначает Cl, Br или другую пригодную удаляемую группу и R⁶OH или R⁵ и R⁶ вместе также обозначают 0) с получением соединения формулы ^x-NH-СН₂-CHR⁸-CH₂OH (где R⁸ обозначает OH), взаимодействия с производным угольной кислоты, как диэтилкарбонат, с получением 3-R^x-5-гидроксиметил-2- оксазолидинонов и в случае необходимости превращения гидроксиметильной группы в CH₂Z’ – группу (причем Z обозначает удаляемую группу), например, с помощью SOCl₂, SOBr₂, метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида. Соединения формулы (Vb) как правило известны или их получают по аналогии с известными соединениями из пригодных производных фенола или из фенола. То же самое имеет значение для соединений формулы (Va). Их можно получать само по себе известными способами из производных пиперидина или пиперазина.

Взаимодействие протекает при подобных условиях, которые описаны выше для реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III).

Соединения формулы (I), далее, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IV) (или его реакционноспособного производного) с реакционноспособным производным угольной кислоты.

В качестве производных угольной кислоты, в частности, пригодны диалкилкарбонаты, как диэтилкарбонат, далее, также сложные алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, как этилхлорформиат. Производное угольной кислоты, которое используется целесообразно в избытке, предпочтительно служит также в качестве растворителя, соответственно, суспендирующего средства. Однако, также может присутствовать один из указанных растворителей, если он является инертным при этом взаимодействии. Далее, рекомендуется добавка основания, в особенности алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия. Целесообразно работают при реакционных температурах 0-150^oC, предпочтительно в пределах 70-120^oC.

Исходные вещества формулы (IV) как правило являются новыми. Их получают, например, путем функционализации вышеуказанных соединений формулы R^x-NH-СН₂-CH(ОН)-CH₂ОН с получением соединений формулы R^x-NH-CH₂-CH(ОН)-CH₂-Z и взаимодействия с соединениями формулы (Va) или (Vb).

Точно также соединения формулы (1), где обозначает (e), (f), (g), (h), (i) или (k), можно получать тем, что соединение формулы (VII) вводят во взаимодействие с соединением формулы (VIII).

Получение соединений формул (VII) и (VIII) можно осуществлять само по себе известными способами, которые описаны, например, в J. March, Adv. Orq. Chem. 3-е изд., J.Wiley. and Sons. (1985).

Так, например, соединение формулы (VII) можно получать тем, что п-CN-анилин, который в случае необходимости дериватизирован по NH₂-группе, как уже описано, переводят в п-амидиноанилин диноанилин и его затем ацилируют с помощью соединения формулы R³-X, причем X обозначает предпочтительно Cl или Br. Далее, замещенное с помощью остатка R³-CO-NH-C(=NR¹) производное бензойной кислоты можно переводить в другое производное кислоты или соединять с аминокислотой, соответственно, с соответствующим образом дериватизированной аминокислотой, чтобы получить соединение формулы (VII).

Получение карбоновых кислот, соответственно, производных карбоновых кислот, формулы (VIII) тривиально и это можно осуществлять само по себе известными способами.

При взаимодействии соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) также целесообразно работать в присутствии основания или с избытком основного компонента. В качестве оснований предпочтительно пригодны, например, гидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, как триэтиламин или пиридин, которые также применяются в избытке и тогда одновременно могут служить в качестве растворителя.

В качестве инертных растворителей пригодны, в частности, спирты, как метанол, этанол или изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ или диоксан; простые гликолевые эфиры, как простой этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), простой этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Предпочтительные реакционные температуры составляют величину от комнатной до температуры кипения выбранного растворителя.

Соединения формулы (I) можно получать также путем взаимодействия соединения формулы (IX) с соединением формулы (X).

Относительно получения эдуктов формул (IX) и (X), а также взаимодействия обоих соединений друг с другом, имеет значение уже оказанное выше для соединений формул (VII) и (VIII).

Далее, в соединении формулы (I) один остаток R² можно превращать в другой остаток R², тем, что омыляют сложный эфир формулы (I) или этерифицируют до сложного эфира карбоновую кислоту формулы (I).

Для этерификации до сложного эфира, кислоту формулы (I) (R² = Н) обрабатывают избытком спирта формулы R²=ОН (R² = А или бензил), целесообразно в присутствии сильной кислоты, как соляная или серная кислота, при температурах 0-100^oC, предпочтительно 20-50^oC.

Наоборот, сложный эфир формулы (I) (R² = А или бензил) можно превращать в соответствующую кислоту формулы (I) (R² = Н), целесообразно путем сольволиза или гидрогенолиза по одному из вышеуказанных методов, например, с помощью NaOH или KOH в смеси воды с диоксаном при температурах 0-40^oC, предпочтительно 10-30^oC.

Точно также можно полностью или частично гидролизовать циано-группу.

Далее, один остаток R¹ и/или R³ можно превращать в другой остаток R¹ и/или R³.

В частности, первичные или вторичные амино-группы можно алкилировать, ацилировать, амидинировать или снабжать обычными защитными для аминной функции группами или алкил- или арилсульфонильными группами, соответственно, наоборот, высвобождать за счет удаления этих групп.

Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую роль присоединения кислоты. Для этого превращения применяют в частности кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуол- сульфокислота, нафталинмоно- или -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы (I).

Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Также можно карбоновые кислоты формулы (I) (R² = Н) путем введения во взаимодействие с соответствующими основаниями превращать в их соли металлов или аммония, например, их натриевые, калиевые или кальциевые соли.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и поэтому могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделять на энантиомеры механически или химически само по себе известными способами. Предпочтительно из рацемической смеси путем введения ее во взаимодействие с оптически активным разделительным средством образуются диастереомеры. В качестве разделительных средств пригодны, например, оптически активные кислоты, как D – и L – формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфокислот, как – камфорсульфокислота. Предпочтительно также осуществлять разделение энантиомеров с помощью заполненной оптически активным разделительным средством (например, как динитробензоил-фенил-глицин) колонки; в качестве растворителя пригодна, например, смесь гексана с изопропанолом и ацетонитрилом, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы (I) согласно вышеописанным методам тем, что применяют исходные вещества (например, таковые формулы (II)), которые уже оптически активны.

Соединения формулы (I) также могут находиться в таутомерных формах. Все эти таутомеры входят в изобретение.

Новые соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических препаратов, тем, что их вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, вместе с одним или несколькими другими биологически активными веществами доводят до пригодной дозировочной формы. Таким образом полученные композиции можно использовать в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального применения или для введения в форме пульверизуемых ингаляционных препаратов и которые не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицериды кислот жирного ряда, желатина, лецитин сои, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения служат в частности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; представляют специальный интерес покрытые лаком таблетки и капсулы с резистентными к желудочному соку покрытиями, соответственно, оболочками капсул. Для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты.

Для применения в качестве пульверизуемых ингаляционных препаратов можно применять аэрозоли, которые содержат биологически активное вещество либо растворенным, либо суспендированным в смеси рабочих газов. При этом целесообразно применяют биологически активное вещество в микронизированной форме, причем могут быть, добавлены один или несколько дополнительных, физиологически приемлемых растворителей, например, как этанол. Растворы для ингаляций можно вводить с помощью обычных ингаляторов. Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с другими известными, находящимися в продаже фармацевтическими препаратами, по аналогии с описанными в европейском патенте А-459 256 соединениями, предпочтительно в дозировках примерно от 5 мг до 1 г, в частности 50-500 мг, на дозировочную единицу. Суточная дозировка предпочтительно составляет примерно 0,1-20 мг/кг, в особенности 1-10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, от момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное применение.

Выше и нижеуказанные, все температуры даются в ^oC. В нижеследующих примерах выражение “обычная обработка” обозначает: добавляют, если требуется, воду; в зависимости от строения целевого продукта устанавливают pH-значение в пределах 2- 8; фильтруют через колонку с ионообменником; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают, в случае необходимости лиофилизируют и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. В нижеследующих примерах “4-пиперидилэтил” всегда обозначает “2-(4-пиперидил) этил”; “4-пиперидилпропил” всегда обозначает “3-(4-пиперидил) пропил” и “4-пиперидилбутил” всегда обозначает “4-(4-пиперидил) бутил”. Точно также “4- пиперазинилэтил” всегда обозначает “2-(4-пиперазинил) этил”; “4- пиперазинилпропил” всегда обозначает “3-(4-пиперазинил) пропил” и “4-пиперазинилбутил” всегда обозначает “4-(4-пиперазинил) бутил”. При этом включаются также содержащие защитные группы производные, например, БОК- защищенные соединения.

Пример 1
К раствору из 1,2 г 4-этоксикарбонилметил- пиперазина (“А”) в 20 мл ДМФ добавляют 3,0 г 3-/4-(N-бензоиламидино) фенил/-5-метансульфонил-оксиметил-оксазолидин-2-она [получают путем взаимодействия 4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) анилина с 2,3-эпоксипропан-1-олом с получением N-/4-(5-оксо- 1,2,4-оксадиазолин-3-ил) фенил/-2,3-дигидрокси-пропиламина, взаимодействия с диэтилкарбонатом в присутствии трет.-бутилата калия с получением 3-/4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) фенил/- -5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она, восстановительного расщепления 5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-группы, взаимодействия с бензоилхлоридом и последующей этерификации до сложного эфира с помощью метансульфонилхлорида/, растворенные в 10 мл ДМФ, и перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя и обычной обработки получают 3-/4-(N- бензоил-амидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он; т.пл. 114^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия “А”
c 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(R)- метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5-(R)-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 150^oC;
//²_D⁰ = +33,4^o (ДМСО);
c 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5 (S)- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5 (S) -(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 149^oC;
//²_D⁰ = – 32,60^o(ДМСО);
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают -/4-(N- бензилоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 129^oC;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5- метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он; т.пл. 176^oC;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3-пиридил-карбонил)амидино) -фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин- 2-он; т. пл. 134-135^oC;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4- оксикарбонил)амидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метилпиперидил-4- оксикарбонил)амидино/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он-дигидрохлорид; т.пл. 91-93^oC;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он; т.пл. 160-161^oC;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- нафтоиламидино) фенил/ -5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- фуроиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 172-173^oC;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин- 2-оном получают 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-(4- этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидинофенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбонил-амидино)-фенил/-5- метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбонил-амидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)-оксазолидин-2-он; т.пл. 186-187^oC
Пример 2
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 1,2 г 4- этоксикарбонилэтилпиперазина (“Б”) в 20 мл ДМФ с 3,0 г 3-/4-(N- бензоил-амидино)фенил/-5-метaнcульфoнилoкcи-мeтил- oкcaзолидин-2-она [получают согласно примеру 1], растворенными в 10 мл ДМФ, после удаления растворителя и обычной обработки, получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил-/5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он; т.пл. 163-164^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия “Б”
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5(S)-метансульфонил-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/- -5-(S)-(4-этоксирбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 149-150^oC.

//²_D⁰ = – 32,6 (ДМСО);
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(R)-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино) фенил/-5-(R)-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т. пл. 225-226^oC; //²_D⁰ =+ 33,0^o (ДМСО);
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 130-131^oC;
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5(R)-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5(R)-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т. пл. 133-134^oC;
//²_D⁰ =+29,5^o (ДМСО);
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансулфонилокси -метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4- (N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- -оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- пиридил-карбонил)амидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбонил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбонил-амидино)фенил/-5-(4- этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 168^oC;
с 3-/4-(N-1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1-метилпиперидил-4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(4- этоксикарбонилэтилпиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/ -5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- фуроиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 3
Аналогично примеру 1, исходя из 1,2 г 4-трет.- бутоксикарбонилэтил-пиперазина (“В”) в 20 мл ДМФ, путем введения его во взаимодействие с 3,0 г 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она [получают согласно примеру 1], после удаления растворителя и обычной обработки, получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-трет.- бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 136- 137^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия “В”
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилокси- карбониламидино)-фенил/-5-(4-трет.-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 133^oC;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-трет. -бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-(4-трет. -бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-метилпиперидил-4-оксикарбонил)амидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метилпиперидил-4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5- (4-трет. -бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-трет.-бутоксикарбонилэтил-пиперазино- метил)оксазолидин-2-он; т.пл. 174^oC;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил- амидино)фенил/-5-(4-трет.-бутокси-карбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он; т.пл. 80^oC;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-трет.-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 205^oC;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-трет.-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 111-113^oC;
с 3-/4-(N-2- нафтоиламидино)фенил-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4- (N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-трет.- бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино) фенил/-5-(4-трет. -бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 4
Аналогично примеру 1, исходя из 4-метоксикарбонилэтил-пиперазина, путем взаимодействия его
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/ -5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилокси-карбониламидино)-фенил/-5- (4-/метоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- (4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил) амидино)-фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил- 4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метилпиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтилпиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- фуроиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- фуроиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- тиеноиламидинофенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- тианоиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- дифенилацетил-амидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 5
Аналогично примеру 1, исходя из 4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазина, путем введения его во взаимодействие
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5- (4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3- пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- (1-метил-пиперидил- 4-оксикарбонил)амидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидином получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5- (4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил- амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- (4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазинометил)-оксазолидин-2-он
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/ -5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5- (4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- фуроиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикардонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тианоиламидино)фенил/ -5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/ -5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил- -амидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 6
Аналогично примеру 1, исходя из 4-н- бутоксикарбонилэтил-пиперазина, путем введения его во взаимодействие
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3- пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил- 4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метилпиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтилпиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- -метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- метоксикарбониламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-(4-н- бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-(4 -н-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5- (4-н-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он
Пример 7
Аналогично примеру 1, исходя из 4- бензилоксикарбонил-этил-пиперазина, путем введения его во взаимодействие
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- пиридилкарбонил)амидино)-фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-метил-пиперидил- 4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил – оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метилпиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтилпиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этокси-карбонилметилкарбамоил- амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этокси-карбонилметилкарбамоил-амидино) фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- фуроиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он.

Пример 8
Аналогично примеру 1, исходя из 4- метоксикарбонилметил-пиперазина путем взаимодействия его
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5- (4-метоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил) амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метилпиперидил-4-оксикарбонил)амидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилметилпиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил /-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5- (4-метоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-(4- метоксикарбонилметил-пиперазинометилоксазолидин-2-он.

Пример 9
Аналогично примеру 1, исходя из 4-изопропоксикарбонилметилпиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5-(4- изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- феноксикарбониламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-метил-пиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(4- изопропоксикарбонилметилпиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-(4- изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил -5-(4-изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1-нафтоиламидинофенил/-5- (4-изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-(4- изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/ – 5/метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- тиеноиламидино) фенил/-5-(4-изопропоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-(4- изопропоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 10
Аналогично примеру 1, исходя из 4-н- бутоксикарбонилметил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензoилaмидинo)фенил/-5-мeтaнcульфoнилoкcи-метил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-н- бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбонил-амидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил) амидино)-фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил) амидино) фенил/- -5-метан-сульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино/фенил/-5-(4- н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/ -5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4- (N-метоксикарбониламидино)фенил/-5- (4-н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино/-5-/4-н- бутоксикарбонил-метил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-метансульфонилокcи-мeтил-oкcaзoлидин-2-oнoм получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5- (4-н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-(4-н- бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/ -5-(4-н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- тиеноиламидино)фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-н-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- дифенилацетил-амидино)фенил/-5-/4-н-бутоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 11
Аналогично примеру 1, исходя из 4- бензилоксикарбонилметил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-пиридил- карбонил)амидино)-фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- (1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил- амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этоксикарбонилметил карбамоил-амидино) фенил/- 5- (4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил)-оксазолидин-2-он
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5- (4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- фуроиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/ -5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- тиеноиламидино)фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино) фенил/-5-(4-бензилоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 12
Аналогично примеру 1, исходя из 3-оксо-4- этоксикарбонил-этил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 164^oC;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- феноксикарбониламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино) -фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил-пиперазино- метил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил- амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил-оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-нафтиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазино-метил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил- амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- дифенилацетил-амидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилэтил- пиперазино-метил) оксазолидин-2-он.

Пример 13
Аналогично примеру 1, исходя из 3-оксо-4- этоксикарбонил-метил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)-фенил/ -5-оксо-4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 180-181^oC;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилметил-пиперазино-метил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/- 5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- (3-пиридилкарбонил)амидино)-фенил/-5-(3-оксо-4- этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- (1-метилпиперидил-4-оксикарбонил-амидино)фенил/-5-(3-оксо-4- этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- метоксикарбониламидино)-фенил/-5-(3-оксо-4- этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5-(3-оксо-4- этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино) фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилметил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4- этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5- (3-оксо-4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 2-/4-(N-2- тиеноиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- дифенилацетил-амидино)фенил/-5-(3-оксо-4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 14
Аналогично примеру 1, исходя из 4-этоксикарбонил- пиперидина путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино) – фенил/-5-(4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-феноксикарбониламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он:
с 3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- -оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- пиридилкарбонил)амидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино)-фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4- (N-1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 4-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 158-159^oC;
//²_D⁰ = + 32,70^o (ДМСО);
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино) фенил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонил-пиперидинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил- амидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонил-пиперидинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 15
Аналогично примеру 1, исходя из 4- этоксикарбонилметил-4-гидроксипиперидина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- бензилоксикарбониламидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4- гидрокси-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4- этоксикарбонилметил-4-гидрокси-пиперидинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 142^oC;
с 3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил-5- метансульфонилокси- -метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- феноксикарбониламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4- гидрокси-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N- (3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-пиридилкарбонил)амидино) – фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси-пиперидинометил) – оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил) амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-(1-метил-пиперидил-4-оксикарбонил)амидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонил-метил-4-гидрокси-пиперидинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- метоксикарбониламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4- гидрокси-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбонилметил-карбамоил-амидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- 4-гидрокси-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-метилсульфониламидино-) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси-пиперидинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-1- нафтоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нафтоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбониламетил-4-гидрокси-пиперидино- метил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фуроиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- фуроиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фуроиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фуроиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси-пиперидинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-тиеноиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- тиеноиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-тиеноиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-3-тиеноиламидино)фенил/-5-(4-этокси-карбонилметил-4- гидрокси-пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-дифенилацетил-амидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-4-гидрокси-пиперидинометил) оксазолидин-2-он.

Пример 16
0,9 г 3-[4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил]-5-[4- -(2-этоксикарбонил-2-N-бутилсульфониламино-этил)феноксиметил-] оксазолидин-2-она [получают согласно примеру 1, путем взаимодействия 4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) – анилина с 2,3-эпоксипропан-1-олом с получением N-/4-(5-фенил- 1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-2,3-дигидрокси-пропиламина, взаимодействия с диэтилкарбонатом в присутствии трет.-бутилата калия с получением 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) фенил/-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она, этерификации до сложного эфира с помощью метансульфонилхлорида и взаимодействия с п- (2-этоксикарбонил-2-N-бутилсульфониламино-этил)-фенолятом натрия] растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии никеля Ренея. Затем реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный продукт обрабатывают с помощью 20 мл этилацетата при нагревании и после охлаждения отсасывают. Получают 3-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/-5-/4-(2-этоксикарбонил- 2-N-бутилсульфониламино-этил/-оксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем восстановительного расщепления 5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-группы, исходя
из 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) фенил/-5-/4-(2-этоксикарбонил-2-N-метилсульфониламино- этил)феноксиметил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-бензоил- амидино)фенил/-5-/4-(2-этоксикарбонил-2-N-метилсульфониламино- этил)феноксиметил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (2-этоксикарбонил-2- – нафтоиламино-этил) феноксиметил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-бензоил-амидино) фенил/-5-/4-(2-этоксикарбонил- -2- -нафтоиламино-этил)феноксиметил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4-(2- этоксикарбонил-2- -нафтоиламино-этил)феноксиметил/оксазолидин-2- она получают 3-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/-5-/4-(5-этоксикарбонил-2- -нафтоиламино-этил)феноксиметил/оксазолидин-2-он.

Пример 17
0,5 г 1-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил)-4-/4- (2-этоксикарбонил-этил)пиперазино/пиперидина [получают путем взаимодействия 1-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) -4-хлор-пиперидина с 1-(2-этоксй-карбонил-этил)пиперазином] растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии никеля Ренея. После этого реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный продукт обрабатывают с помощью 20 мл этилацетата и после охлаждения отсасывают. Получают 1-/4- (N-бензоил-амидино)фенил/-4-/4-(2-этоксикарбонил-этил) пиперазино/-пиперидин.

Аналогичным образом, путем восстановительного расщепления 5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-группы, исходя
из 1-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-4-(1- этоксикарбонил-метил-пиперидин-4-ил) пиперазина, получают 1-/4- (N-бензоил-амидино)фенил/-4-(1-этоксикарбонил-метил-пиперидин- 4-ил) пиперазин;
из 1-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) фенил/-4-/4-(этоксикарбонилметил)пиперазино/пиперидина, получают 1-/4-(N- бензоил-амидино)фенил/-4-/4-(этоксикарбонилметил) пиперазино/пиперидин;
из 1-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3- ил)фенил/-4-[1-(2-этоксикарбонил-этил)пиперидин-4- ил] пиперазина, получают 1-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/-4-[1- (2-этоксикарбонил-этил)пиперидин-4-ил]пиперазин.

Пример 18.

Аналогично примеру 17, исходя из 1,1 г 2-оксо-3-(S)- этоксикарбонил-метил-5-(S)-/4-(5-фенил-1,2,4- оксадиазолин-3-ил)-4′-оксиметилбифенил/-пирролидина [получают путем взаимодействия 4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4′- гидрокси-бифенил-натрия с 2-оксо-3 (S)-этоксикарбонил-метил-5- (S)-метилсульфонил-пирролидином] , путем его гидрирования в 50 мл метанола в присутствии никеля Ренея, после обычной обработки, получают 2-оксо-3-(S)-этоксикарбонил-метил-5-(S)-(4-N-бензоиламидино-4′- оксиметил-бифенил)пирролидин.

Аналогичным образом, путем восстановительного расщепления 5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-группы, исходя
из 2-оксо-3-(R)-этоксикарбонил-метил-5(S)-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4′-оксиметил-бифенил/пирролидина, получают 2-оксо-3-(R)-этоксикарбонил-метил-5(S)-(4-N-бензоиламидино- 4’окси-метил-бифенил) пирролидин;
из 2-оксо-3 (R)-этоксикарбонил-метил-5(R)-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-4′-оксиметил-бифенил/пирролидина, получают 2-оксо-3 (R)-этоксикарбонил-метил-5(R)-(4-N- бензоиламидино-4′-оксиметил-бифенил)-пирролидин;
из 2-оксо-3(S)-этоксикарбонил-метил-5(R)-/4-(5-фенил-1,2,4- оквадиазолин-3-ил)-4′-оксиметил-бифенил/пирролидина, получают 2-оксо-3(5)-этоксикарбонил-метил-5(R)-(4-N- бензоиламидино-4′-оксиметил-бифенил/пирролидин.

Пример 19
0,7 г Амида N-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/- янтарной кислоты [получают путем взаимодействия монохлорангидрида янтарной кислоты с п-(N-бензоил-амидино)анилином] растворяют в 70 мл бутанола и в присутствии дициклогексилкарбодиимида смешивают с одним эквивалентом этилового эфира 3-амино-4-пентиновой кислоты. Затем, после перемешивания в течение 3-х часов при комнатной температуре, реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают как обычно. Получают диамид N-/4-(N-бензоил-амидино)-фенил/-R’- (1-этоксикарбонил-метил)проп-2-ин-1-ил-янтарной кислоты.

Аналогичным образом, путем взаимодействия амида N-/4-(N- бензоиламидино)фенил/янтарной кислоты
с этиловым эфиром 3(S)-амино-4-пентиновой кислоты получают диамид N-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/-N’-(1-(S)-этоксикарбонилметил/-2-пропин-1-ил- янтарной кислоты;
с этиловым эфиром 3 (R)-амино-4-пентиновой кислоты получают диамид N-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/N’-(1 R) -этоксикарбонил-метил/-2-пропин-1-ил-янтарной кислоты.

Пример 20
Аналогично примеру 16, путем восстановительного расщепления 5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-группы, исходя из 1,2,4,5- тетрагидро-2-этоксикарбонилметил-3-оксо-4-N-(2-фенилэтил)-5- /4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил-N-метилкарбамоил/- бензодиазепина [получают путем взаимодействия 1,2,4,5-тетрагидро- 2-этоксикарбонилметил-3-оксо-4-N-(2-фенилэтил)-8-карбоксибензодиазепина с 4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-N-метиланилином], после обычной обработки, получают 1,2,4,5-тетра-гидро-2-этоксикарбонилметил-3-оксо-4-N-(2-фенилэтил) -8-/4-(N-бензоиламидино)фенил-N-метилкарбамоил/-бензоидазепин.

Пример 21
0,6 г Этилового эфира 3-/4-(4-(N-бензоилпиперидин-4-ил)бутокси) фенил/-3-амино-пропионовой кислоты [получают путем взаимодействия натриевой соли этилового эфира 3- (4-гидрокси-фенил)-3-N-БОК-аминопропионовой кислоты с 1-хлор-4- (N-бензоилпиперидин-4-ил) бутаном и последующего отщепления защитной группы] растворяют в 50 мл ТГФ, смешивают с 1 эквивалентом н-бутил-сульфонилхлорида и перемешивают два часа при комнатной температуре. После этого реакционную смесь обрабатывают как обычно и получают этиловый эфир 3-/4-(4-(N-бензоилпиперидин- 4-ил)бутокси)фенил/-3-N-бутилсульфониламинопропионовой кислоты.

Пример 22
Аналогично примеру 16, исходя из 1,1 г 3-/4-(5- фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4-(1,2- диэтоксикарбонилэтил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-она [получают путем взаимодействия 4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3- ил) анилина с 2,3-эпоксипропан-1-олом с получением N-/4-(5-фенил- 1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/ -2,3-дигидрокси-пропиламина, взаимодействия с диэтилкарбонатом в присутствии трет. -бутилата калия с получением 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-гидроксиметил- оксазолидин-2-она, образования сложного эфира с помощью метансульфонилхлорида и взаимодействия полученного продукта с 1- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)-пиперазином], путем гидрирования его в присутствии никеля Ренея, после обычной обработки, получают 3-/4- (N-бензоиламидино)фенил/-5-/4-(1,2-ди-(этоксикарбонил)этил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 136^oC.

Аналогичным образом, путем восстановительного расщепления -5-фенил-1,2,4-оксадиазолиновой группы.

из 3-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (1-карбокси-2-этоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-/4-(1-карбокси-2-этоксикарбонилэтил) – пиперазинометил/-оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-фенил-1,2,4- оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4-(2-карбокси-1- этоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3- /4-(N-бензоиламидино/-5-/4-(2-карбокси-1-этоксикарбонилэтил) – пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-метил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-ацетиламидино)фенил/-5-/4- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-5-метил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) фенил/-5-/4-(1-карбокси-2-этоксикарбонилэтил) пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N- ацетиламидино)фенил/-5-/4-(1-карбокси-2-этоксикарбонилэтил) – пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-(5-метил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (2-карбокси-1-этоксикарбонилэтил) пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N- ацетиламидино)фенил/-5-/4-(2-карбокси-1-этоксикарбонилэтил) – пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-этил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-пропиониламидино)фенил/-5-/4-(1,2-диэтоксикарбонилэтил) пиперазинометил/-оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-этил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (1-карбокси-2-этоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-пропиониламидо)фенил/-5-/4-(1-карбокси-2-этоксикарбонилэтил) – пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-этил-1,2,4- оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4-(2-карбокси-1- этоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3- /4-(N-пропиониламидино)фенил/-5-/4-(2-карбокси-1- этоксикарбонилэтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-(3-пиридил)-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-(3-пиридил)амидино)фенил/-5-/4-(1,2-ди-этоксикарбонилэтил) -пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-пиридил)-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4-(1-карбокси- 2-этоксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-(3-пиридил)амидино)фенил/-5-/4-(1-карбокси-2- этоксикарбонил-этил)пиперазино-метил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(5-(3-пиридил)-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-5-/4- (2- карбокси-1-этоксикарбонилэтил) пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-(3-пиридил) амидино)фенил/-5-/4-(2-карбокси-1-этоксикарбонилэтил) -пиперазинометил/оксазолидин–2-он.

Пример 23
Аналогично примеру 16, исходя из 0,8 г 1-/3- (4-гидрокси-фенил)-2-N-(4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил) бензоил)аминопропионил/-4-(этоксикарбонилметокси) пиперидина [получают путем взаимодействия хлорангидрида 3-(4-гидроксифенил)-2-N [4-/5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил/бензоил)амино-пропионовой кислоты с 4-(этоксикарбонилметокси)-пиперидином], путем его гидрирования в присутствии никеля Ренея, после обычной обработки, получают 1-/3-(4-гидроксифенил)-2-N-(4-(N-бензоил-амидино) бензоил)аминопропионил/-4-(этоксикарбонилметокси) – пиперидин.

Аналогичным образом, путем восстановительного расщепления 5-фенил-1,2,4-оксадиазолиновой группы,
из 1-/3-фенил-2-N-(4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)бензоил) -аминопропионил/-4-(этоксикарбонилметокси)пиперидина получают 1-/3-фенил-2-N-(4-(N-бензоил-амидино) бензоил/амино-пропионил/-4-(этоксикарбонилметокси)пиперидин;
из 1-/2-N-(4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)бензоил) аминопропионил/-4-(этоксикарбонилметокси)пиперидина получают 1-/2-N-(4-(N-бензоил-амидино)бензоил)амино-пропионил/-4- (этоксикарбонилметокси)-пиперидин;
из 1-/2-N-(4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)бензоил)амино- ацетил/-4-(этоксикарбонилметокси)пиперидина получают 1-/2-N-(4-(N- бензоил-амидино)бензоил)амино-ацетил/-4- (этоксикарбонилметокси)пиперидин.

Пример 24
0,8 г 3-/4-(N-Бензоил-амидино)фенил/-5-/4-(1,2- диэтокси-карбонилэтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-она [получают согласно примеру 22] суспендируют в 60 мл метанола, смешивают с 10 мл 2 н. раствора NaOH и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. После удаления растворителя, остаток обрабатывают водой, устанавливают pH-значение равным 3 путем добавки разбавленной HCl и реакционную смесь фильтруют через ионообменник. Фильтрат сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя и последующей сушки вымораживанием получают 3-/4-(N- бензоил-амидино)фенил/-5-/4-(1,2-дикарбокси-этил)пиперазинометил/ оксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем омыления,
из 3-/4-(N-ацетиламидино)фенил/-5-/4- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-ацетиламидино)-фенил/-5-/4- (1,2-дикарбокси-этил)пиперазинометил/-оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(N-пропиониламидино)фенил/-5-/4- (1,2-диэтоксикарбонилэтил)-пиперазинометил/оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N-пропиониламидино)-фенил/-5-/4-(1,2- дикарбоксиэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
из 3-/4-(N-(3-пиридил)амидино)фенил/-5-/4-(1,2-диэтоксикарбонилэтил) пиперазинометил-оксазолидин-2-она получают 3-/4-(N- (3-пиридил)-амидино)фенил/-5-/4-(1,2-дикарбоксиэтил)пиперазинометил/ оксазолидин-2-он.

Пример 25
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4- этоксикарбонилметилпиперазина (“А”)
с 3-/4-(N-4-хлорбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4- хлорбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-фторбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-фторбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-метоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-метоксибензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 115-120^oC;
с 3-/4-(N-3,4-метилендиоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3,4-метилендиокси- бензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 168-169^oC;
с 3-/4-(N-4-трифторметилбензоиламидино)фенил/ -5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-цианбензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-4-цианобензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-метоксибензоиламидино)фенил/-5-(R)-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-метокси-бензоиламидино)- фенил/-5(R)-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т. пл. 153-154^oC;
//²_D⁰ = +31,2^o (ДМСО);
с 3-/4-(N-4-нитробензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-нитробензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-4-метилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-метилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-метоксикарбонилбензоиламидино) фенил/-5-метан-сульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-4-метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этокси- карбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-трет.-бутилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-трет.-бутилбензоил-амидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-3-хлорбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-хлорбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-3-фторбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фторбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-метоксибензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- метоксибензоиламидино) -фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3,4-диметоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3,4-диметоксибензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5-(R)- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- 3-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5(R)-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он; т. пл. 128-129^oC;
//²_D⁰ =+29,7^o (ДМСО);
с 3-/4-(N-3-цианбензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокcи-метил-oкcaзoлидин-2-oнoм получают 3-/4-(N-3-цианбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-нитробензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-нитробензоиламидино) фенил/-5-(4-(этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин- 2-он;
с 3-/4-(N-3-метилбензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- метилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5-метан-сульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-метоксикарбонилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-трет. -бутилбензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- трет. -бутилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-хлорбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-хлорбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фторбензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- фторбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-метоксибензоиламидино)фенил/ -5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-метоксибензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2,3,4-триметоксибензоиламидино)фенил/-5-метан- сульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2,3,4- триметоксибензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазино-метил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-цианбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин- 2-оном получают 3-/4-(N-2-цианбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил)-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нитробензоиламидино)фенил/ – 5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- 2-нитробензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-метилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-метилбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-трет. -бутилбензоиламидино)фенил/ -5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-трет.-бутилбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 26
Аналогично примеру 24, путем омыления 4-этоксикарбонил-этил-пиперазинов из примера 2, получают следующие производные кислот:
3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил-пиперазинометил)- оксазолидин-2-он- дифтрифторацетат, т.пл. 172^oC;
3-/4-(N-бензилоксикарбониламидино)фенил/-5-(4- карбоксиэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он-дитрифторацетат; т.пл. 134^oC;
3-/4-(N-феноксикарбониламидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
3-/4-(N-(3-пиридилкарбонил)амидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил- пиперидинометил)оксазолидин-2-он;
3-/4-N-(1-метил-пиперидил-4- оксикарбонил)амидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-(4- карбоксиэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он-дитрифторацетат-дигидрат; т.пл. 99-100^oC;
3-/4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил-амидино)фенил/-5- (4-карбоксиэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 102^oC;
3-/4-(N-метилсульфониламидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он-дитрифторацетат-гидрат; т.пл. 174^oC;
3-/4-(N-1-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он-дитрифторацетат; т.пл. 111- 113^oC;
3-/4-(N-2-нафтоиламидино)фенил/-5-(4-карбоксиэтил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
3-/4-(N-дифенилацетил-амидино)фенил/-5- (4-карбоксиэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он-дитрифторацетат; т.пл. 80-83^oC.

Пример 27
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4- этоксикарбонилметилпиперазина (“А”)
с 3-/4-(N-2-ацетоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси -метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- ацетоксибензоиламидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он.

Пример 28
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4- этоксикарбонилэтил-пиперазина
с 3-/4-(N-2-ацетоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- ацетоксибензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил) оксазолидин-2-он.

Пример 29
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4-(2- ацетоксифеноксикарбонил)-пиперидина с 3-/4-(N-2- ацетоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-ацетоксибензоиламидино) фенил/-5-/4-(2-ацетокси-феноксикарбонил)пиперидино/оксазолидин-2-он.

Пример 30
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4-(2- ацетоксифеноксикарбонил)пиперидина с 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-бензоил-амидино)фенил/-5-(4- (2- ацетоксифеноксикарбонил)пиперидино/оксазолидин-2-он.

Пример 31
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4-(2- ацетокси- феноксикарбонилметил)пиперазина с 3-/4-(N-2- ацетоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-ацетоксибензоиламидино) фенил/-5-/4-(2-ацетоксифеноксикарбонилметил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он.

Пример 32
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4-(2-ацетокси- фенокси-карбонилэтил)пиперазина с 3-/4-N-2-ацетоксибензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-ацетоксибензоиламидино)фенил/-5-/4- (2-ацетоксифеноксикарбонилэтил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он.

Пример 33
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4-(2- ацетокси-феноксикарбонилметил)пиперазина с 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-бензоил-амидино)-фенил/-5-/4-(2- ацетоксифенокси-карбонилметил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он.

Пример 34
Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 4-(2- ацетокси-феноксикарбонилметил)пиперазина с 3-/4-(N- бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-бензоил-амидино)-фенил/-5-/4-(2- ацетоксифенокси-карбонилметил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он.

Пример 35
Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4- этоксикарбонилэтил -пиперазина
с 3-/4-(N-4-хлорбензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-4-хлорбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-фторбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-фторбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-4-метоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-метоксибензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 147-150^oC;
с 3-/4-(N-3,4-метилендиоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3,4- метилендиоксибензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 187^oC;
с 3-/4-(N-4-цианбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-цианбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-4-нитробензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-нитробензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин -2-он;
с 3-/4-(N-4-метилбензоиламидино)фенил/Я -метансульфонилокси-метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4- метилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5-метан-сульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-метоксикарбонилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-4-трет.-бутилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-4-трет.-бутилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он,
с 3-/4-(N-3-хлорбензоиламидино) фенил/-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-хлорбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-фторбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-фторбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-метоксибензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилоксиметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- метоксибензоиламидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3,4-диметоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3,4-диметоксибензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-трифторметилбензоил-амидино)фенил/-5-метан-сульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-трифторметилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т. пл. 130-131^oC;
с 3-/4-(N-3-цианбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-цианбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-нитробензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3- нитробензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-метилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метилоксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-метилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;:
с 3-/4-(N-3-метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-метоксикарбонилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-3-трет.-бутилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-3-трет.-бутилбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-хлорбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-хлорбензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-фторбензоиламидино)фенил/-5- /метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- 2-фторбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-метоксибензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси- метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- метоксибензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2,3,4-триметоксибензоиламидино) фенил/-5-метан-сульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3- /4-(N-2,3,4-триметоксибензоиламидино)фенил/-5-(4- этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-трифторметилбензоиламидино)фенил/ -5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4- (N-2-трифторметилбензоиламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-цианбензоиламидино)фенил/- 5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- 2-цианбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-нитробензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-нитробензоиламидино) фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он;
с 3-/4-(N-2-метилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил -оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-метилбензоиламидино) -фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5- метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2- метоксикарбонилбензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-2-трет.-бутилбензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилоксиметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-2-трет.-бутилбензоиламидино)-фенил/-5-(4-этоксикарбонилэтил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он.

Пример 36
Аналогично примеру 1, исходя из 4-трет.- бутоксикарбонил-метил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5 (R)-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- (R)-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 160^oC; //^D₂₀ = +32,7^o;
с 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-метансульфонилокси-метил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/- 5-(4-трет.бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он; т.пл. 182^oC.

Пример 37
Аналогично примеру 1, исходя из 4-метоксикарбонилметил-фенолята натрия, путем его взаимодействия
с 3-/4-N-бензоиламидино)фенил/-5-хлорметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-метоксикарбонилметил- -феноксиметил)оксазолидин-2-он; т.пл. 170^oC;
Аналогично примеру 1, исходя из 4-(1-метоксикарбонил-1-N- бутилсульфониламино-этил) фенолята натрия, путем его взаимодействия с 3-/4-(N-беизоиламидино)фенил/-5-хлорметил-оксазолидин- 2-оном получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5- /4-(1-метоксикарбонил-1-N-бутилсульфониламино-этил-феноксиметил) оксазолидин-2-он.

Пример 38
Аналогично примеру 1, исходя из 1- этоксикарбонилметил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-этоксикарбониламидино)фенил/-5 (R)-хлорметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-этоксикарбониламидино)фенил/-5 (R)-(4-этоксикарбонил-метил-пиперазинометил)-2-он; т.пл. 142-143^oC;
с 3-/4-(N-этоксикарбониламидино)фенил/-5(S)- хлорметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбониламидино)фенил/-5(S)-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он; т.пл. 142-143^oC;
с 3-/4-(N-изопропоксикарбониламидино)фенил/-5(R)-хлорметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-изопропоксикарбониламидино) фенил/-5(R)-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил) оксазолидин-2-он; т.пл. 129-130^oC, //²_D⁰ = +31,2^o (ДМСО);
с 3-/4-N-изопропоксикарбониламидино)фенил/-5-(S)-хлорметил- оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N-изопропоксикарбониламидино) фенил/-5(S)-(4-этоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил-5(R)- хлорметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- метоксикарбониламидино)фенил/-5(R)-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он, т.пл. 175-176^oC.

//²_D⁰ = +51^o (метанол);
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино) фенил/5(S)-хлорметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- метоксикарбониламидино)фенил/-5-(S)-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, исходя из 1-трет.-бутоксикарбонилметил-пиперазина, путем его взаимодействия
с 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5-хлорметил-оксазолидин-2- оном получают 3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/- 5-(4-трет.-бутоксикарбонилметил-пиперазинометил)оксазолидин-2- он, т.пл. 181^oC;
с 3-/4-(N-этоксикарбониламидино)фенил/-5- хлорметил-оксазолидин-2-оном получают 3-/4-(N- этоксикарбониламидино)фенил/-5-(4-трет.-бутоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-он.

Пример 39
Аналогично примеру 17, путем восстановительного расщепления 5-фенил-1,2-4-оксадиазолиновой группы, исходя из 1-/4-(5-фенил-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)фенил/-4- (4-этоксикарбонил-пиперидино)пиперидина [получают путем взаимодействия 1-(5-фенил-1,2,4-оксазолидин-3-ил)4-хлор-пиперидина с 1-(этоксикарбонил)пиперазином при условиях, которые указываются в примере 1], получают 1-4-N-бензоиламидино)фенил/-4-/4- (этоксикарбонил)пиперидино/пиперидин; т.пл. 118-119^oC.

Пример 40
Аналогично примеру 24, путем омыления
/-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-этоксикарбонилметил- пиперазинометил)оксазолидин-2-она (т. пл. 114^oC, пример 1) получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(4-карбоксиметил-пиперазинометил)- оксазолидин-2-он-бис-трифторацетат, т.пл. 91^oC;
3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5-(R)-(4-этоксикарбонил- метил-пиперазинометил)оксазолидин-2-она (т. пл. 150^oC, пример 1) получают 3-/4-(N-бензоиламидино)фенил/-5(R)-(4-карбоксиметил- пиперазинометил)-оксазолидин-2-он-бис-трифторацетат; т.пл. 147-150^oC; //²_D⁰ =27,6^oC;
3-/4-(N-метоксикарбониламидино)фенил/-5- (4-этоксикарбонилметилпиперазинометил)оксазолидин-2-она (т.пл. 181^oC, пример 39) получают 3-/4-(N- метоксикарбониламидино)фенил/-5-(4-карбоксиметилпиперазинометил) оксазолидин-2-он – бис-трифторацетат; т.пл. 92-93^oC.

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.

Пример А: Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции
В растворе из 100 г биологически активного вещества формулы (1) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды с помощью 2 н. соляной кислоты устанавливают pH 6,5, раствор стерильно фильтруют, разливают в стеклянные пузырьки для препарата для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждый пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.

Пример Б: Свечи
Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формулы (1) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример В: Раствор
Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (1), 9,38 г NaH₂PO₄ 2 H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄ 12 H₂O, 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH 6,8, доливают до общего объема 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

Пример Г: Мазь
Смешивают 500 мг биологически активного вещества (1) с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг биологически активного вещества формулы (1), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.

Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: Капсулы
2 кг Биологически активного вещества формулы (1) обычным образом вносят в твердые желатиновые капсулы, так, что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример 3: Ампулы
Раствор из 1 кг биологически активного вещества формулы (1) в 60 л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, разливают в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Исследования по агрегации тромбоцитов проводили в соответствии с методом, описанным Born, C.V.R., Nature 194, 927- 929 (1962).

Параметром агрегации тромбоцитов является предельная концентрация коллагена, необходимая для индуцирования агрегации на 20% в плазме, обогащенной тромбоцитами и взятой у обработанных морских свинок. Эта предельная концентрация изменяется от 2 мкг/мл в средстве, которым обрабатывали животных, до максимально 16 мкг/мл до полностью ингибированной агрегации.

Дозу тестируемых соединений можно увеличивать до предельной концентрации, соответствующей половине максимального ее значения (т.е. 9 мкг/мл), которая вычисляется как ED_1/2max и приводится в нижеследующей таблице.

Результаты, приведенные в таблице 1, включают тестируемые соединения, значения ED_1/2max, температуры плавления и номера примеров, в которых эти соединения упоминаются, соответствующие тексту описания заявки.

Проводили тестирование соединений общей формулы:

Приведенные в таблице 1 данные характеризуют тестируемые соединения с помощью значений ED_1/2max, доказывающие, что упоминаемые соединения являются антагонистами GPIIbIIIa.

Различные заболевания, которые патологически связаны с возрастанием агрегации тромбоцитов, т. е. формированием тромба, являются потенциальной клинической индикацией для управления антагонистами GPIIbIIIa. Среди таких заболеваний сердечные инфаркты и апоплексия. Эти оба заболевания, угрожающие жизни, первично обусловлены агрегацией тромбоцитов, закупоривающей сердечную коронарную систему или соответственно циркуляцию мозга.

Атеросклеротический синдром, включающий формирование атеросклеротических бляшек в пораженных сосудах, отрыв бляшек, также как и рестенозис сосудов после РТСА (подкожной транслуминарной коронарной ангиопластии), обусловлены высокой степенью адгезии тромбоцитов и их агрегацией. Как показано в экспериментах на животных и изучением EPIC-стадии (клиническая стадия, фаза III), антагонисты GPIIbIIIa имеют высокий потенциал для терапевтического воздействия при этих клинических показаниях.

В дополнение, представляется реальным предотвращение метастаза раковых клеток антагонистами GPIIbIIIa, что основывается на следующих наблюдениях:
Циркулирующие раковые клетки могут формировать микроагрегаты с тромбоцитами и в этой форме прилипать к стенкам сосудов. С помощью этого механизма облегчается адгезия и дальнейшее проникновение раковых клеток в ткани. Кроме этого раковые клетки заслонены и защищены микроагрегатами, что препятствует их распознаванию клетками иммунной системы.

Таким образом, антагонисты GPIIbIIIa как ингибиторы агрегации тромбоцитов должны быть очень эффективны для предотвращения адгезии раковых клеток и формирования метастазов.

Формула изобретения

1. Соединения формулы I

где R обозначает

где B = CH₂;
R¹⁰ = OH или H;
m = 0, 1,
или

где B = CH₂, U = CH₂ или CO;
R⁹ = CO₂H или CO₂A,
n = 0, 1, 2;

где n = 1;

где R⁴ = H, A-SO₂, Ar-SO₂,

с R⁵ = H, A, алкинил, алкенил, каждый с 2 – 5 С-атомами, или Ar;

где D, E, F и G каждый, независимо друг от друга, обозначает CH или N;
k и l каждый, независимо друг от друга, обозначает 0, 1 или 4, причем k 0, если E и F каждый обозначает N, и l 0, если G = N;

где R⁶ = H или A и m, каждый, независимо друг от друга, = 0, 1;

причем R⁴ имеет уже указанное в формуле (d) значение;
p = 2, 3, 4,
R¹ обозначает H, A;
R² обозначает OH, OA;
R³ обозначает A-CO, Ar-CO, Гет-CO, Ar-O-CO, Ar-SO₂;
A обозначает алкил с 1 – 6 С-атомами;
Ar обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный с помощью A, F, Cl, Br, J, OA, -O-CH₂-O-, COOA, COOH, O-CO-A, фенил или 1- или 2-нафтил, дифенилметил или бензил;
Гет обозначает одно- или двухъядерный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 1 – 4 N-, O- и/или S-атомами, который не замещен или может быть однократно замещен с помощью F, Cl, Br, A, OH, OA,
а также их физиологически приемлемые соли.

2. Энантиомеры или диастереомеры соединений формулы I по п.1.

3. Соединения формулы I по п.1, представляющие собой:
а) 3-п-(N-Бензоиламидино)фенил-5-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазинометил)оксазолидин-2-он;
b) 3-п-(3-пиридилкарбониламидино)фенил-5-[4-(этоксикарбонилметл)-пиперазинометил]оксазолидин-2-он;
с) 3-п-(N-метил-4-пиперидилоксикарбониламидино)фенил-5-/4-(этоксикарбонилметил)пиперазинометил/оксазолидин-2-он;
d) 3-п-(N-метилсульфониламидино)фенил-5-/4-(карбоксиэтилпиперазино-метил/оксазолидин-2-он;
е) 3-п-(N-1-нафтоиламидино)фенил-5-(4-карбоксиэтилпиперазинометил)-оксазолидин-2-он;
f) 3-п-[N-(этоксикарбонилметилкарбамоил)амидино] -фенил-5-[4-(трет. бутоксикарбонилэтил)пиперазинометил]оксазолидин-2-он;
g) 3-п-(N-метилсульфониламидино)фенил-5-[-(трет. бутоксикарбонил-этил)пиперазинометил]-оксазолидин-2-он.

4. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства.

5. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R, R¹ и R² имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы III
R³-X,
где R³ имеет указанное значение;
X обозначает OH, F, Cl, Br, J, или легко вытесняемую удаляемую группу.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к рецептору адгезии, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве и по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество.

7. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли по п.1 как антагонисты рецепторов адгезии.

8. Соединение формулы I по п.1 и/или одна из его фармацевтически приемлемых солей, обладающие антагонистической активностью по отношению к GPIIbIIa.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 30.04.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007 БИ: 35/2007