Патент на изобретение №2341520

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,10-ДИАЦЕТОКСИ-2-БЕНЗОИЛОКСИ-5, 20-ЭПОКСИ-1,13-ДИГИДРОКСИ-9-ОКСО-19-НОРЦИКЛОПРОПА[g]ТАКС-11-ЕНА

(57) Реферат:

Изобретение относится улучшенному способу получения 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена формулы (III)

в которой R’ является защитной группой гидроксильной группы или ацетильный, алкоксиацетильный или алкильный радикал взаимодействием 4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7-трифторметилсульфонилокси-такс-11-ена формулы (II)

в которой R’ имеет те же значения, что и для формулы (III), со слабым основанием, выбранным из молекулярных сит в сульфолане. Технический результат – упрощение процесса за счет исключения использования азида или галогенида щелочного металла и замены растворителя. 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения таксоидов общей формулы:

В общей формуле (I)

Ar означает арильный радикал,

R означает атом водорода или ацетильный, алкоксиацетильный (C₃-C₆) или алкильный (C₁-C₄) радикал,

R₁ означает бензоильный радикал или радикал R₂-О-CO-, в котором R₂ означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.

Предпочтительно Ar означает фенильный радикал, возможно, замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из атомов галогенов (фтор, хлор, бром, йод) и алкильного, алкокси, алкилтио, циано, нитро и трифторметильного остатков, причем подразумевается, что алкильные радикалы и алкильные части радикалов содержат от 1 до 4 атомов углерода, или также Ar означает гетероциклический ароматический радикал, имеющий 5 звеньев и содержащий один или несколько атомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

В частности, Ar означает фенильный, 2- или 3-тиенильный или 2- или 3-фурильный радикал.

Более конкретно, Ar означает фенильный радикал, возможно, замещенный атомом хлора или фтора или алкильным (метил), алкокси (метокси) или 2- или 3-тиенильным либо 2- или 3-фурильным остатком.

Еще более частный интерес представляет продукт общей формулы (I), в которой Ar означает фенильный радикал, R₁ означает трет-бутоксикарбонильный остаток, и R означает ацетильный радикал.

Из известных в настоящее время способов получения соединений формулы (I) можно указать патент EP 0673372, в котором описывается способ, исходящий из 10-дезацетилбаккатина III, в котором на первом этапе осуществляют защиту 10-дезацетилбаккатина III в положении 7, на втором этапе проводят ацетилирование в положении 10, на третьем этапе удаляют защиту в положении 7, на четвертом этапе проводят трифторметансульфонилирование (или трифлатирование) в положении 7, на пятом этапе осуществляют циклопропилирование в положении 7-8, затем перед последним этапом присоединяют боковую цепь в положении 13 и, наконец, на последнем этапе удаляют защиту боковой цепи. Этап циклопропилирования в положении 7-8 проводят в присутствии либо галогенида щелочного металла (йодид натрия, фторид калия), либо азида щелочного металла (азид натрия), либо соли четвертичного аммония, либо, наконец, фосфата щелочного металла.

Позднее, как описано в патентах, опубликованных под номерами WO 95/33736, WO 95/33737 и WO 96/32387, оказалось, что присутствие азида или галогенида щелочного металла (йодида натрия, фторида калия) не было необходимым и что такая добавка, как молекулярные сита, были эффективны в присутствии хлорида натрия. Растворитель, применявшийся в этих трех патентных заявках, состоял из смеси ацетонитрила и тетрагидрофурана.

Из статьи Johnson, Nidy, Dobrowolski, Gebhard, Qualls, Wicnienski et Kelly, опубликованной в Tetrahedron Letters, Vol.35, No 43, pp 7893-7896, 1994, известно также, что 7-O-трифлат может быть преобразован в 7,8-метанотаксан в присутствии большого избытка силикагеля, причем избыток составлял 60 раз от массы производного 7-O-трифлата, что не применимо в промышленности.

Согласно настоящему изобретению способ, описанный в этих трех патентах, был улучшен благодаря использованию сульфолана.

Соединение следующей формулы (I):

в которой

Ar означает арильный радикал,

R означает атом водорода или ацетильный, алкоксиацетильный или алкильный радикал,

R₁ означает бензоильный радикал или радикал R₂-O-CO-, в котором R₂ означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода,

получают по способу, состоящему во взаимодействии соединения формулы (II)

в которой R’ является защитной группой гидроксильной группы, когда R в формуле (I) означает водород, или одной из групп, указанной для R,

со слабым основанием, выбранным из молекулярных сит, затем в последовательном или предварительном конденсировании предшественника боковой цепи и, наконец, в удалении защиты гидроксильных групп, возможно, защищенных,

отличающийся тем, что реакция циклопропанирования происходит в сульфолане.

Настоящее изобретение относится также к способу получения промежуточного соединения общей формулы (III)

в которой R’ имеет то же значение, что и в формуле (II) выше, путем взаимодействия производного общей формулы (II) с молекулярными ситами, отличающемуся тем, что процесс проводят в сульфолане.

Предпочтительно реакцию циклопропилирования проводят в сульфолане, содержащем от 2 до 5 мас.% воды. Присутствие воды позволяет преобразовать производное нижеследующей формулы (IV), вторичный продукт, полученный при циклопропанировании, в производное формулы (V); разделение производного формулы (III) и производного формулы (IV) затруднительно, тогда как разделение производного формулы (V) от производного формулы (III) более легкое.

Для лучшего осуществления изобретения предпочтительно работать с количеством воды, составляющим примерно 4 мас.% от сульфолана. Температура реакции составляет, в частности, от 20°C и до температуры кипения реакционной смеси.

Добавляют предпочтительно от 25 до 100 вес.% молекулярных сит от основы. Что касается условий реакции, обычно работают при температуре от 20°C и до температуры кипения растворителя в течение нескольких часов.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения в качестве растворителя реакции применяют гидратированный сульфолан (примерно 4% воды по массе) в присутствии молекулярных сит 4 Å в виде активированного порошка, в количестве 100 мас.% от основы. В этом случае реакция будет проходить при температуре, близкой к 60°C, до полного превращения субстрата.

Продукт формулы (II), в которой R’ означает защитную группу гидроксильной группы или ацетильный, алкоксиацетильный или алкильный радикал, может быть получен действием производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид или хлорид, на баккатин III или дезацетил-10-баккатин III, защищенный в положении 10 защитной группой, такой, в частности, как трихлорэтоксикарбонил.

Обычно реакция производного трифторметансульфоновой кислоты проводится в инертном органическом растворителе (алифатические углеводороды, возможно, галогенированные, ароматические углеводороды) в присутствии органического основания, такого как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре, составляющей от -50 до +20°C.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, когда получают одно из предпочтительных соединений формулы (III), где R означает ацетильную группу, исходя из соединения формулы (II), где R имеет то же значение, что и в реакции соединения формулы (II) с молекулярными ситами, то:

– выделяют сырой продукт путем серии обработок, таких как возможная добавка растворителя, такого как этилацетат, удаление нерастворимых соединений фильтрацией, концентрирование реакционной среды, затем кристаллизация путем добавления растворителей, понижающий растворение, таких как выбранные, в частности, из воды, толуола;

– затем либо проводят очистку сырого продукта перекристаллизацией в растворителе или смеси растворителей, таком как метанол, метанол в смеси с диизопропиловым эфиром или толуолом, сульфолан в смеси с толуолом, или дихлорметан в смеси с диизопропиловым эфиром, или этилацетат в смеси с диизопропиловым эфиром;

– либо очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном в смеси с этилацетатом, метанолом или ацетонитрилом.

Предпочтительно среду обрабатывают добавлением этилацетата, фильтрацией молекулярных сит, концентрированием при пониженном давлении и осаждением путем добавления воды с затравкой.

Предпочтительно сырой продукт очищают кристаллизацией в смеси этилацетат/диизопропиловый эфир при отношении, составляющем от 50/50 об./об. до 10/90 об./об. и предпочтительно равном 25/75.

Полученный продукт формулы (III) затем или предварительно конденсируют по способам, известным специалистам в данной области, с предшественником боковой цепи, выбранным из производных -фенилизосерина, защищенного в положении 2′, таких как описанные в патенте EP 336840, оксазолидинов, таких как описанные, в частности, в патентах EP 595370, EP 663906, EP 663907, EP 663908, EP 666857, EP 669915, или -лактамов, таких как описанные, в частности, в следующих патентах: ЕР 400971; US 5254580, US 5466834.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

ПРИМЕР 1

В трехгорлую колбу объемом 50 мл загружают 2,0 г 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7-трифторметилсульфонилокси-такс-11-ена чистотой 92%, 2,02 г молекулярных сит 4 Å в виде активированного порошка и 1,0 г хлорида натрия в 14 мл сульфолана и нагревают до 60°С в течение примерно 4 часов. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют. Нерастворимый остаток промывают 3 раза 50 мл этилацетата и органические фазы объединяют. Раствор полученного таким образом 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена (I) анализируют посредством ВЭЖХ сравнением со стандартом (1,29 г, выход 88%).

Сравнительные примеры с различными растворителями

Результаты указаны в следующей таблице:

ПРИМЕР 2

В трехгорлую колбу объемом 500 мл загружают 60,0 г 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7-трифторметилсульфонилокси-такс-11-ена чистотой 89,8 мас.%, 60 г молекулярных сит 4 Å в виде активированного порошка и 9,6 мл воды в 240 г сульфолана и нагревают при перемешивании до 60°C в течение примерно 4 часов. Реакционную среду охлаждают до 40°C и добавляют 200 мл этилацетата. Суспензию фильтруют через слой Dicalite, нерастворимый остаток промывают 4 раза 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, и полученный таким образом раствор 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена анализируют посредством ВЭЖХ сравнением со стандартом (37,5 г, выход 88 %). Часть раствора (152 г) концентрируют при пониженном давлении 15 мм Hg при 45°C в течение примерно 45 минут, и полученный концентрат (75,2 г) перемешивают при 40°C. В течение одного часа в раствор добавляют 59,2 мл деминерализованной воды, затем затравливают при 40°C 100 мг 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена. Среду охлаждают до температуры окружающей среды в течение 2 часов 30 минут, затем снова вливают в течение 1 часа 80,3 г деминерализованной воды. Затем суспензию охлаждают до 0-4°C в течение 1 часа 30 минут. Продукт фильтруют, промывают три раза 33 мл деминерализованной воды и сушат при пониженном давлении и 45°C в течение 16 часов. Таким образом получают 12,65 г сырого продукта чистотой 70,8 мас.% (определено путем ВЭЖХ (выход 83%)).

12,5 г сырого продукта помещают в колбу объемом 100 мл и растворяют в 25 мл метанола при 55°C. Реакционную среду охлаждают до 35°C, затем вводят несколько мг 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена. Затем суспензию охлаждают до комнатной температуры, затем до 0-4°C в течение примерно 3 часов. После фильтрации продукт промывают три раза 5 мл диизопропилового эфира, затем сушат при 45°C и пониженном давлении в течение 16 часов. Таким образом получают 7,1 г чистого продукта (чистота 97,7 мас.%), проанализированного по ВЭЖХ (степень перекристаллизации 66%).

ПРИМЕРЫ с 3 по 5

Повторяют пример 2 до сырого продукта, добавляя в сульфолан различное количество воды

Примесь, названную ЭТИЛЕН-2, трудно отделить от (III) с помощью хроматографии на силикагеле или кристаллизации, напротив, примесь, названная ЭТИЛЕН-1, легко удаляется этими же методами.

ПРИМЕР 6. Очистка кристаллизацией в метаноле

В стеклянный 2-литровый реактор помещают 58 г 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-7-трифторметилсульфонилокси-такс-11-ена чистотой 92%, 58 г молекулярных сит 4 Å в виде активированного порошка и 29 г хлорида натрия в 580 мл этилацетата и нагревают при перемешивании и температуре от 55 до 65°C в течение примерно 46 часов. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Clarcel, нерастворимый остаток промывают 2 раза 116 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и полученный таким образом раствор 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-l1-ена промывают водным раствором гидрокарбоната натрия (17,4 г в 290 мл воды), затем два раза 290 мл воды. Реакционную среду концентрируют до объема примерно 200 мл при пониженном давлении и температуре ниже 40°C и добавляют 825 мл метанола. Замену растворителя проводят перегонкой при пониженном давлении и температуре ниже 40°C с добавлением метанола (всего 1145 мл), затем раствор охлаждают до комнатной температуры. Кристаллизацию инициируют 0,21 г 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена, затем суспензию охлаждают до 0°C в течение примерно 1 часа 30 минут. Суспензию фильтруют и продукт промывают два раза 116 мл диизопропилового эфира. После сушки при комнатной температуре до постоянного веса получают 25 г продукта (выход 55%), титруя до 94 мас.%, путем определения по ВЭЖХ (>99% при внутренней нормировке поверхности).

ПРИМЕР 7. Очистка хроматографией

4,9 г сырого 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена чистотой 93,9% по ВЭЖХ (внутренняя нормировка поверхностей), с титром 65,5 мас.%, очищают с помощью хроматографии с 250 г силикагеля, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (об./об.: 75/25). Фракции, содержащие продукт, собирают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный раствор (241 г) титруют 1,3% мас./мас. путем анализа по ВЭЖХ. Чистота по ВЭЖХ составляет 99,4% (степень очистки 97%).

ПРИМЕР 8. Очистка кристаллизацией в диизопропиловом эфире (DIPE)

23 г сырого 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена чистоты 91% (по ВЭЖХ) с титром 77,5 мас.% вводят в раствор примерно 640 мл этилацетата, полученную органическую фазу промывают два раза 255 мл воды. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении при температуре около 30°С до остаточного объема примерно 74 мл. Затем 222 мл диизопропилового эфира добавляют в раствор в течение 4-7 часов при комнатной температуре, затем полученную суспензию охлаждают до 2°С. Суспензию охлаждают и продукт в виде осадка на фильтре промывают 36 мл диизопропилового эфира. После сушки при пониженном давлении при 25°С получают 17,6 г очищенного 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,13-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена чистотой примерно 97%, с титром 89,3 мас.% (выход 88%).

Пример 8 повторяют с различными растворителями перекристаллизации.

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (III)

в которой R’ является защитной группой гидроксильной группы или ацетильный, алкоксиацетильный или алкильный радикал,

путем взаимодействия соединения формулы (II)

в которой R’ имеет те же значения, что и для формулы (III),

со слабым основанием, выбранным из молекулярных сит, отличающийся тем, что реакцию циклопропанирования проводят в сульфолане.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии молекулярных сит 4А в виде активированного порошка.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что используют массовое соотношение между молекулярными ситами и соединением формулы (II) примерно 100 мас.%.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сульфолан содержит от 2 до 5 мас.% воды.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что сульфолан содержит около 4% воды.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура реакции составляет от 20°С и до температуры кипения растворителя.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что температура реакции равна примерно 60°С.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что сырой продукт выделяют добавлением этилацетата в реакционную среду, фильтрацией молекулярных сит, концентрированием реакционной среды, а затем кристаллизацией путем добавления воды.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что после выделения сырой продукт очищают путем перекристаллизации в растворителе или смеси растворителей, выбранных из метанола, метанола в смеси с диизопропиловым эфиром, метанола в смеси с толуолом, сульфолана в смеси с толуолом, дихлорметана в смеси с диизопропиловым эфиром или этилацетата в смеси с диизопропиловым эфиром.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что сырой продукт очищают смесью этилацетата и диизопропилового эфира в отношении примерно 25/75 об/об.