Патент на изобретение №2341518

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАЗОЛА КАК АНТАГОНИСТЫ КРФ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к производным индазола формулы I, проявляющим антагонистическую активность в отношении рецептора КРФ, которые могут быть использованы в медицине.

в которой R² обозначает алкил; R³ обозначает фенил или пиридинил, необязательно замещенный алкилом, алкоксигруппой или галогеном; R¹ обозначает -NR^aR^b, -CR^cR^dR^e, CO₂R^a или -C(O)NR^aR^b; R^a и R^b выбраны из водорода, алкил-, циклоалкил-, арил- или гетероциклилсодержащих групп или совместно с атомом азота образуют гетероцикл; R^c обозначает водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу или -NR^aR^b; R^d и R^e выбраны из водорода, алкил-, арил- или гетероциклилсодержащих групп или совместно с атомом углерода образуют циклоалкил или гетероцикл; R^c и R^d совместно образуют группу =CRR, где R обозначает гетероалкил, галогеналкил, алкил или водород, a R представляет собой алкил-, циклоалкил-, арил- или гетероциклилсодержащие группы; R^a и R^b выбраны из водорода, алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероарилсодержащих групп, или совместно с атомом азота образуют гетероцикл. Технический результат – получение новых биологически активных соединений. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

в которой R² обозначает С₁-С₆алкил;

R³ обозначает фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу и галоген;

R¹ обозначает -NR^aR^b, -CR^cR^dR^e, CO₂R^a или -C(O)NR^aR^b;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₉алкил, C₁-С₁₀гидроксиалкил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₁₀алкил, С₁-С₆алкилтиоС₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀карбоксиалкил, ацил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-C₁-С₃алкил, ди-С₃-С₆циклоалкилС₁-С₃алкил, C₁-С₆гетероалкил, С₁-С₁₀аминоалкил, аминокарбонилС₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀цианоалкил, С₅-С₈гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, фенилС₁-С₁₀алкил, дифенилС₁-С₁₀алкил и C₁-С₃алкил, замещенный с помощью и С₃-С₆циклоалкильной, и фенильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных, фенильных, арильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆алкоксигруппу, амино-, С₁-С₁₀алкиламино-, ди-С₁-С₁₀алкиламиногруппу, C₁-С₁₀гидроксиалкил, цианогруппу, ациламиногруппу, C₁-С₁₀алкилсульфонил, C₁-С₁₀алкилсульфонилоксигруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя C₁-С₁₀алкилами; или

R^a и R^b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, тетрагидропиридин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, тетрагидропиримидин, гексагидропиримидин, пиразолидин, пиперазин, морфолин, имидазолин, пиррол, пиразол и имидазол, где каждое из указанных колец необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, оксогруппу, C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀гидроксиалкил, С₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆алкоксиС₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀аминоалкил, ацил, ациламиногруппу, аминокарбонил, аминокарбонилС₁-С₁₀алкил, аминокарбониламиногруппу, аминосульфонил, C₁-С₁₀алкилсульфониламиногруппу, аминосульфониламино группу и фенил, где каждая из указанных фенильных групп необязательно замещена одной или большим количеством групп, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆алкоксигруппу, амино-, С₁-С₁₀алкиламино-, ди-С₁-С₁₀алкиламиногруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя C₁-С₁₀алкилами или содержится в пирролидинильной, пиперидинильной, морфолинильной или пиперазинильной группе;

R^c обозначает водород, гидроксигруппу, C₁-С₆алкоксигруппу или -NR^aR^b;

R^d и R^e независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₉алкил, гидроксиалкил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₁₀алкил, C₁-С₆алкилтиоС₁-С₁₀алкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₃алкил, ди-С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₃алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, фенилС₁-С₁₀алкил, дифенил-С₁-С₃алкил и С₁-С₃алкил, замещенный с помощью и С₃-С₆циклоалкильной, и фенильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных, фенильных, арильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆алкил, С₁-С₉галогеналкил, С₁-С₆алкоксигруппу, амино-, C₁-С₁₀алкиламино-, ди-С₁-С₁₀алкиламиногруппу и галоген; или

R^с и R^d совместно образуют двухвалентную группу, выбранную из группы, включающей C₁-С₆алкилиденил, C₁-С₆гетероалкилиденил, представленный формулой =CRR, где R обозначает гетероалкил, галогеналкил, алкил или водород, a R обозначает гетероалкил или галогеналкил; С₃-С₆циклоалкилиденил, циклопропилметилиденил; циклогексилметилиденил; 1-циклопентилэтилиденил; 2-циклопентилэтилиденил; 1-циклогексилпропилиден-2-ил; пирролидинилиден-2-ил; тетрагидропиранилиден-4-ил; 4-пиперидинилметилиденил; 4-метил-1-пиперазинилметилиденил; 2-(тетрагидропиран-4-ил)этилиденил; 1-(пиперидин-3-ил)пропилиден-2-ил; 4-хлорфенилметилиденил; 6,7-диметоксинафт-2-илметилиденил; (4-трифторметилфенил)этилиденил; 1-(3,4-дихлорфенил)пропилиден-2-ил; 3-пиридинилметилиденил; 4-хлор-2-пиримидинилметилиденил; 2-(4-трифторметилпиримидинил)этилиденил и 1-(тиофен-2-ил)пропилиден-2-ил, где каждая из указанных циклоалкильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкоксигруппу, амино, C₁-С₁₀алкиламино-, ди-С₁-С₁₀алкиламиногруппу и галоген; или

R^d и R^e совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклильное кольцо;

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₉алкил, C₁-С₁₀гидроксиалкил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₁₀алкил, С₁-С₆алкилтиоC₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀карбоксиалкил, ацил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₃алкил, ди-С₃-С₆циклоалкил-С₁-С₃алкил, С₁-С₆гетероалкил, C₁-С₁₀аминоалкил, аминокарбонилС₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀цианоалкил, С₅-С₈гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, фенилС₁-С₁₀алкил, дифенил-С₁-С₃алкил и C₁-С₃алкил, замещенный с помощью и С₃-С₆циклоалкильной, и фенильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных, фенильных, арильных или гетероарильных групп необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкоксигруппу, амино-, С₁-С₁₀алкиламино-, ди-С₁-С₁₀алкиламиногруппу, C₁-С₁₀гидроксиалкил, цианогруппу, ациламиногруппу, C₁-С₆алкилсульфонил, С₁-С₁₀алкилсульфонилоксигруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя C₁-С₁₀алкилами; или

R^a и R^b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, тетрагидропиридин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, тетрагидропиримидин, гексагидропиримидин, пиразолидин, пиперазин, морфолин, имидазолин, пиррол, пиразол и имидазол, где каждое из указанных колец необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, оксогруппу, C₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀гидроксиалкил, C₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆алкоксиС₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀аминоалкил, ацил, ациламиногруппу, аминокарбонил, аминокарбонилС₁-С₁₀алкил, аминокарбониламиногруппу, аминосульфонил, C₁-С₁₀алкилсульфониламиногруппу, аминосульфониламино группу и фенил, где каждая из указанных фенильных групп необязательно замещена одной или большим количеством групп, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆алкоксигруппу, амино-, С₁-С₁₀алкиламино-, ди-С₁-С₁₀алкиламиногруппу и галоген, и каждая из указанных аминогрупп необязательно замещена одним или двумя С₁-С₁₀алкилами или содержится в пирролидинильной, пиперидинильной, морфолинильной или пиперазинильной группе;

где каждая из указанных арильных групп независимо выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 3,4-метилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил;

каждая из указанных гетероарильных групп независимо выбрана из группы, включающей пиридинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил и пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензизоксазолил и бензотиенил;

каждая из указанных гетероалкильных групп независимо выбрана из группы, включающей 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил и метиламиносульфонилпропил;

каждая из указанных гетероциклильных групп независимо выбрана из группы, включающей тетрагидропиранил, пиперидиноил, тетрагидропиримидин-5-ил, тетрагидропиримидин-1-ил, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазиноил, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидиноил, морфолиноил, тиоморфолиноил, тиоморфолиноил-1-оксид, тиоморфолиноил-1,1,-диоксид, пирролинил, имидазолинил, тетрагидрохинолин-1-ил и тетрагидроизохинолин-2-ил;

каждая из указанных арилалкильных групп независимо выбрана из 4-фторфенилметила и 3,4-дихлорфенилэтила;

каждая из указанных гетероарилалкильных групп независимо выбрана из 3-пиридинилметила, 4-хлорпиримидин-2-илметила и 2-тиофен-2-илэтила; и

каждая из указанных гетероциклилалкильных групп независимо выбрана из группы, включающей тетрагидропиран-2-илметил, 2-пиперидинилметил, 3-пиперидинилметил и морфолин-1-илпропил;

или его индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей

7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-3-(1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазолгидрохлорид,

2-метил-3-(1-пропилбут-1-енил)-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазолгидрохлорид,

3-(3-метокси-1-метоксиметилпропенил)-7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазолгидрохлорид,

[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,

[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,

(2-метоксиэтил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламингидрохлорид,

этил-(2-метоксиэтил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-амингидрохлорид,

циклопропилметил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат,

фуран-2-илметил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат,

[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропилтиофен-2-илметиламинтрифторацетат,

бис-(2-метоксиэтил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-амингидрохлорид,

2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты циклопропилметилпропиламид,

циклопропилметил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-илметил]-пропиламингидрохлорид,

[7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламинтрифторацетат,

7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты циклопропилметилпропиламид,

7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты бис-(2-метоксиэтил)-амидтрифторацетат,

7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты диэтиламидтрифторацетат,

[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-морфолин-4-илметанон,

7-(2,4-дихлорфенил)-2-этил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты циклопропилметилпропиламидтрифторацетат,

7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-3-((Е)-1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазол,

[7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,

(2-метоксиэтил)-[7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-пропиламингидрохлорид,

циклопропилметил-(2-метоксиэтил)-[7-(4-метокси-2-метилфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-амингидрохлорид,

7-(2,4-диметоксифенил)-2-метил-3-(1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазолгидрохлорид,

циклопропилметил-[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-пропиламингидрохлорид,

циклопропилметил-[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-2Н-индазол-3-илметил]-пропиламинтрифторацетат,

[7-(2,4-диметоксифенил)-2-метил-2Н-индазол-3-ил]-дипропиламингидрохлорид,

4-({[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламино}-метил)-бензонитрилтрифторацетат,

бензил-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат,

7-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-метил-3-((Е)-1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазолгидрохлорид,

диметил-{4-метил-5-[2-метил-3-((Е)-1-пропилбут-1-енил)-2Н-индазол-7-ил]-пиридин-2-ил}-аминтрифторацетат,

[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропилтиазол-2-илметиламинтрифторацетат,

(3,4-диметоксибензил)-[2-метил-7-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-индазол-3-ил]-пропиламинтрифторацетат и

7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-3-морфолин-4-илметил-2Н-индазол.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ), включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его индивидуальных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров или фармацевтически приемлемых солей, в смеси с не менее чем одним фармацевтически приемлемым носителем.