Патент на изобретение №2341265

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕКСТРОМЕТОРФАН И ХИНИДИН

(57) Реферат:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована при лечении больных с эмоциональной неустойчивостью, невропатической болью, нейродегенеративным заболеванием или мозговой травмой. Предложенные способы лечения неврологических расстройств включают введение средства, содержащего комбинацию декстрометорфана с хинидином. Способы позволяют существенно повысить системную доступность декстрометорфана за счет подавления хинидином метаболизма декстраметорфана, что уменьшает негативные последствия лечения неврологических расстройств. 4 н.п. ф-лы, 20 з.п. ф-лы, 7 ил., 57 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”текст [Найдено в Интернет на www.pubmed.com] [найдено 17.04.2007] PMID: 9918565 [PubMed – indexed for MEDLINE]. SCHADEL M. et al. Pharmacokinetics of dextromethorphan and metabolites in humans: influence of the CYP2D6 phenotype and quinidine inhibition. J. Clin. Psychopharmacol. 1995 Aug; 15 (4): 263-9, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com] [найдено 17.04.2007] PMID: 7593709 [PubMed – indexed for MEDLINE].

Область изобретения

Предложены фармацевтические композиции и способы лечения неврологических расстройств. Композиция включает декстрометорфан в комбинации с хинидином.

Предпосылки изобретения

Пациенты, страдающие от невродегенеративных болезней или мозговых повреждений, таких как вызываемые инсультом или повреждениями головы, зачастую угнетены эмоциональными проблемами, связанными с расстройством или нарушением их здоровья. Психиатры и неврологи используют термины эмоциональная неустойчивость и псевдобульбарный аффект для указания на ряд симптомов, обычно наблюдаемых у пациентов, страдающих от мозгового кровоизлияния, такого как при травме головы, инсульте, опухоли головного мозга или энцефалите, или у тех, кто страдает от прогрессирующего невродегенеративного заболевания, такого как амиотропного латерального склероза (АЛС, также называемого моторным поражением нейрона, или заболеванием Лоу Герига), болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или рассеянного склероза. В огромном большинстве подобных случаев у пациентов с двусторонним поражением (поражением, затрагивающим оба полушария мозга), затронувшим подкорковые структуры передних долей мозга, наблюдается эмоциональная неустойчивость.

Эмоциональная неустойчивость, в отличие от клинических видов реактивной или эндогенной депрессии, характеризуется перемежающимися спазматическими вспышками эмоций (обычно выражающимися в интенсивном, или даже взрывном плаче или смехе) в неподходящее время или при отсутствии какого-либо раздражителя. Эмоциональную неустойчивость или псевдобульбарный аффект описывают терминами эмоциональность, эмоциональная несдержанность, эмоциональная неконтролируемость, чрезмерная эмоциональность, патологическая смешливость и слезливость. Создается ощущение, что симптомы эмоциональной неустойчивости зачастую описывают такими терминами, как “несвязанность”, поскольку пациенты совершенно уверены, что вспышка не соответствует конкретной ситуации, но они не могут контролировать выражения своих эмоций.

Эмоциональная неустойчивость, или псевдобульбарный аффект, становится клинической проблемой, когда неспособность контролировать эмоциональные взрывы существенным образом проявляется в семейных, личных или деловых отношениях. Например, бизнесмен на ранней стадии АЛС или болезни Паркинсона может оказаться неспособным высиживать деловые совещания, или пациент может оказаться неспособным посещать общественные места, такие как ресторан или кино, из-за кратковременных, но интенсивных приступов неспособности удержаться от плача или смеха в неподходящее время перед лицом других людей. Эти симптомы могут проявляться даже тогда, когда пациент все еще имеет более чем достаточно энергии и внутренних резервов организма для выполнения физических действий, необходимых для взаимодействия с другими людьми. Подобные вспышки вместе с сопровождающим их ощущением раздражительности, неадекватности и смущения от видимого эффекта, оказываемого на других людей, могут существенно отягчать другие симптомы болезни; они приводят к ощущению остракизма, отчуждения и изоляции и могут сильно затруднить оказание со стороны друзей и членов семьи толерантной и щадящей эмоциональной поддержки пациенту.

Существо изобретения

Существует потребность в дополнительных или улучшенных лечебных формах для лечения эмоциональной неустойчивости и других хронических расстройств, таких как хронические боли. Подобное лечение должно приводить, предпочтительно, по меньшей мере в определенной степени, к улучшению, сравнимому с улучшением от других известных лечебных форм, по меньшей мере, у некоторых пациентов. Желательно наличие способа лечения эмоциональной неустойчивости, по меньшей мере, у некоторых пациентов, страдающих от невротического упадка, такого как прогрессирующее невротическое расстройство.

Предлагается способ лечения эмоциональной неустойчивости, или псевдобульбарного аффекта, и других хронических состояний больных людей, нуждающихся в подобном лечении, без пререуспокоения или иного существенного воздействия на сознание или реактивность. Предлагаемое лечение включает назначение декстрометорфана в комбинации с минимальной дозировкой хинидина.

В первом варианте предлагается способ лечения псевдобульбарного аффекта, или эмоциональной неустойчивости, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем количество назначаемого декстрометорфана составляет примерно от 20 мг в день до 200 мг в день, а количество назначаемого хинидина составляет примерно от 10 мг в день до менее 50 мг в день.

В аспекте первого варианта псевдобульбарный аффект, или эмоциональная неустойчивость, вызван невродегенеративным заболеванием или состоянием или поражением мозга.

Во втором варианте предлагается способ лечения невропатической боли, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем количество назначаемого декстрометорфана составляет примерно от 20 мг в день, до 200 мг в день, а количество назначаемого хинидина составляет примерно от 10 мг в день до менее 50 мг в день.

В третьем варианте предлагается способ лечения невродегенеративного заболевания или состояния, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем количество назначаемого декстрометорфана составляет примерно от 20 мг в день до 200 мг в день, а количество назначаемого хинидина составляет примерно от 10 мг в день до менее чем 50 мг в день.

В аспекте третьего варианта невродегенеративное заболевание или состояние выбирается из группы, состоящей из амиотропного латерального склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

В четвертом варианте предлагается способ лечения мозгового поражения, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем количество назначаемого декстрометорфана составляет примерно от 20 мг в день до 200 мг в день, а количество назначаемого хинидина составляет примерно от 10 мг в день до менее чем 50 мг в день.

В аспекте четвертого варианта мозговое поражение выбирают из группы, состоящей из инсульта, травматического мозгового поражения, ишемической болезни, гипоксии и некроза нейронов.

В аспекте с первого по четвертый вариант декстрометорфан и хинидин назначают в виде одной комбинированной дозы в день.

В аспекте с первого по четвертый вариант декстрометорфан и хинидин назначают также в виде, по меньшей мере, двух комбинированных доз в день.

В аспекте с первого по четвертый вариант количество назначаемого декстрометорфана составляет примерно от 20 мг в день до 45 мг в день.

В аспекте с первого по четвертый вариант количество назначаемого декстрометорфана составляет также примерно от 20 мг в день до 60 мг в день.

В аспекте с первого по четвертый вариант, по меньшей мере, один из компонентов, хинидин или декстрометорфан, имеет форму фармацевтически приемлемой соли.

В аспекте с первого по четвертый вариант фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей лития, солей натрия, солей калия, солей щелочноземельных металлов, солей кальция, солей магния, солей лизина, солей N,N-дибензилэтилендиамина, солей хлоропрокаина, солей хлолина, солей диэтаноламина, солей этилендиамина, солей меглюмина, солей прокаина, солей трис, солей свободных кислот, солей свободных оснований, неорганических солей, солей сульфатов, солей гидрохлорида и солей гидробромида.

В аспекте с первого по четвертый вариант хинидин имеет форму сульфата хинидина, а декстрометорфан – гидробромида декстрометорфана, причем количество назначаемого сульфата хинидина составляет примерно от 30 мг в день до 60 мг в день, а количество назначаемого гидробромида декстрометорфана составляет примерно от 30 мг в день до 60 мг в день

В пятом варианте предлагается способ лечения псевдобульбарного аффекта, или эмоциональной неустойчивости, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем декстрометорфан и хинидин назначают в комбинированной дозе, а весовое отношение декстрометорфана к хинидину в комбинированной дозе составляет примерно 1:1,25 или менее.

В аспекте пятого варианта псевдобульбарный аффект, или эмоциональная неустойчивость, вызвана невродегенеративным заболеванием или состоянием или поражением мозга.

В шестом варианте предлагается способ лечения невропатической боли, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем декстрометорфан и хинидин назначают в комбинированной дозе, а весовое отношение декстрометорфана к хинидину в комбинированной дозе составляет примерно 1:1,25 или менее.

В седьмом варианте предлагается способ лечения невродегенеративного заболевания или состояния, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем декстрометорфан и хинидин назначают в комбинированной дозе, а весовое отношение декстрометорфана к хинидину в комбинированной дозе составляет примерно 1:1,25 или менее.

В аспекте седьмого варианта невродегенеративное заболевание или состояние выбраны из группы, состоящей из амиотропного латерального склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

В восьмом варианте предлагается способ лечения поражений мозга, включающий назначение требующему лечения пациенту декстрометорфана в комбинации с хинидином, причем декстрометорфан и хинидин назначают в комбинированной дозе, а весовое отношение декстрометорфана к хинидину в комбинированной дозе составляет примерно 1:1,25 или менее.

В аспекте восьмого варианта поражение мозга выбирают из группы, состоящей из инсульта, травматического поражения мозга, ишемической болезни, гипоксии и некроза нейронов.

В аспекте с пятого по восьмой вариант весовое отношение декстрометорфана к хинидину в комбинированной дозе составляет примерно 1:0,75 или менее.

В аспекте с пятого по восьмой вариант, количество назначаемого хинидина составляет примерно от 20 мг в день до 45 мг в день, а количество назначаемого декстрометорфана составляет примерно от 20 мг в день до 60 мг в день

В аспекте с пятого по восьмой вариант, по меньшей мере, одно вещество из хинидина и декстрометорфана берется в виде фармацевтически приемлемой соли.

В аспекте с пятого по восьмой вариант фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей лития, солей натрия, солей калия, солей щелочноземельных металлов, солей кальция, солей магния, солей лизина, солей N,N-дибензилэтилендиамина, солей хлоропрокаина, солей хлорина, солей диэтаноламина, солей этилендиамина, солей меглюмина, солей прокаина, солей триз, солей свободных кислот, солей свободных оснований, неорганических солей, солей сульфата, солей гидрохлорида и солей гидробромида.

В аспекте с пятого по восьмой вариант хинидин включает сульфат хинидина, а декстрометорфан включает гидробромид декстрометорфана, причем количество назначаемого сульфата хинидина составляет примерно от 30 мг в день до 60 мг в день, а количество назначаемого гидробромида декстрометорфана составляет примерно от 30 мг в день до 60 мг в день

В аспекте с пятого по восьмой вариант назначают одну комбинированную дозу в день.

В аспекте с пятого по восьмой вариант назначают две или более комбинированные дозы в день.

В девятом варианте предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения псевдобульбарного аффекта, или эмоциональной неустойчивости, в виде таблеток или капсул, включающих декстрометорфан и хинидин, причем весовое отношение декстрометорфана к хинидину составляет примерно 1:1,25 или менее.

В аспекте девятого варианта, псевдобульбарный аффект, или эмоциональная неустойчивость, вызвана невродегенеративным заболеванием или состоянием, или поражением мозга.

В десятом варианте предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения невропатической боли, в виде таблеток или капсул, включающих декстрометорфан и хинидин, причем весовое отношение декстрометорфана к хинидину составляет примерно 1:1,25 или менее.

В одиннадцатом варианте, предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения невродегенеративного заболевания или состояния, в виде таблеток или капсул, включающих декстрометорфан и хинидин, причем весовое отношение декстрометорфана к хинидину составляет примерно 1:1,25 или менее.

В аспекте одиннадцатого варианта невродегенеративное заболевание или состояние выбраны из группы, состоящей из амиотропного латерального склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

В двенадцатом варианте предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения поражений мозга, в виде таблеток или капсул, включающих декстрометорфан и хинидин, причем весовое отношение декстрометорфана к хинидину составляет примерно 1:1,25 или менее.

В аспекте двенадцатого варианта поражение мозга выбирают из группы, состоящей из инсульта, травматического поражения мозга, ишемической болезни, гипоксии и некроза нейронов.

В аспектах с девятого по двенадцатый вариант весовое отношение декстрометорфана к хинидину составляет примерно 1:0,75 или менее.

В аспектах с девятого по двенадцатый вариант хинидин представлен в количестве примерно от 20 мг до 45 мг, а декстрометорфан представлен в количестве примерно от 20 мг до 60 мг.

В аспектах с девятого по двенадцатый вариант, по меньшей мере, одно вещество из хинидина и декстрометорфана берут в виде фармацевтически приемлемой соли.

В аспектах с девятого по двенадцатый вариант фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей лития, солей натрия, солей калия, солей щелочноземельных металлов, солей кальция, солей магния, солей лизина, солей N,N-дибензилэтилендиамина, солей хлоропрокаина, солей хлорина, солей диэтаноламина, солей этилендиамина, солей меглюмина, солей прокаина, солей триз, солей свободных кислот, солей свободных оснований, неорганических солей, солей сульфата, солей гидрохлорида и солей гидробромида.

В аспектах с девятого по двенадцатый вариант хинидин включает сульфат хинидина, а декстрометорфан включает гидробромид декстрометорфана, причем сульфат хинидина представлен в количестве примерно от 30 мг до 60 мг, а гидробромид декстрометорфана представлен в количестве примерно от 30 мг в день до 60 мг.

В тринадцатом варианте предложено применение декстрометорфана и хинидина для приготовления лекарства для лечения псевдобульбарного аффекта, или эмоциональной неустойчивости, причем лекарство приготовляют в виде капсул или таблеток, а декстрометорфан и хинидин находятся в этих капсулах или таблетках в весовом отношении декстрометорфана к хинидину 1:1,25 или менее.

В аспекте тринадцатого варианта псевдобульбарный аффект, или эмоциональная неустойчивость, вызвана невродегенеративным заболеванием или состоянием или поражением мозга.

В четырнадцатом варианте предложено применение декстрометорфана и хинидина для приготовления лекарства для лечения невропатической боли, причем лекарство приготовляют в виде капсул или таблеток, а декстрометорфан и хинидин находятся в этих капсулах или таблетках в весовом отношении декстрометорфана к хинидину 1:1,25 или менее.

В пятнадцатом варианте предложено применение декстрометорфана и хинидина для приготовления лекарства для лечения неврогенеративного заболевания или состояния, причем лекарство приготовляют в виде капсул или таблеток, а декстрометорфан и инидин находятся в этих капсулах или таблетках в весовом отношении декстрометорфана к хинидину 1:1,25 или менее.

В аспекте пятнадцатого варианта невродегенеративное заболевание или состояние выбраны из группы, состоящей из амиотропного латерального склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

В шестнадцатом варианте предложено применение декстрометорфана и хинидина для приготовления лекарства для лечения поражений мозга, причем лекарство приготовляют в виде капсул или таблеток, а декстрометорфан и хинидин находятся в этих капсулах или таблетках в весовом отношении декстрометорфана к хинидину 1:1,25 или менее.

В аспекте шестнадцатого варианта поражение мозга выбирают из группы, состоящей из инсульта, травматического поражения мозга, ишемической болезни, гипоксии и некроза нейронов.

В аспектах с тринадцатого по шестнадцатый вариант декстрометорфан и хинидин приготовляют в виде капсул или таблеток в весовом отношении декстрометорфана к хинидину 1:0,75 или менее.

В аспектах с тринадцатого по шестнадцатый вариант, по меньшей мере, одно вещество из хинидина и декстрометорфана берется в виде фармацевтически приемлемой соли.

В аспектах с тринадцатого по шестнадцатый вариант фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей лития, солей натрия, солей калия, солей щелочноземельных металлов, солей кальция, солей магния, солей лизина, солей N,N-дибензилэтилендиамина, солей хлоропрокаина, солей хлорина, солей диэтаноламина, солей этилендиамина, солей меглюмина, солей прокаина, солей триз, солей свободных кислот, солей свободных оснований, неорганических солей, солей сульфата, солей гидрохлорида и солей гидробромида.

В аспектах с тринадцатого по шестнадцатый вариант хинидин включает сульфат хинидина, а декстрометорфан включает гидробромид декстрометорфана, причем сульфатхинидина представлен в количестве примерно от 30 мг до 60 мг, а гидробромид декстрометорфана представлен в количестве примерно от 30 мг до 60 мг.

В аспектах с тринадцатого по шестнадцатый вариант хинидин представлен в количестве примерно от 20 мг до 45 мг, а декстрометорфан представлен в количестве примерно от 20 мг до 60 мг.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена диаграмма показателей CNS-LS для клинического исследования № 4. Распределения показателей CNS-LS симметричны, они имеют только одно запредельное значение. Эти распределения подтверждают возможность использования ANCOVA для анализа показателей CNS-LS. Как предположено в протоколе исследования, различия в среднем улучшении показателей CNS-LS соответствуют показателям CNS-LS для центра и основания при анализе с использованием линейной регрессии согласно методу ANCOVA Фризона и Полока. Результаты этого анализа показаны в таблице 30. В этой таблице приведены также результаты дополнительного анализа показателей CNS-LS без приведения или с приведением только к основанию.

На фиг.2 представлена диаграмма, показывающая приведенное среднее сокращение показателей CNS-LS для трех лечебных групп из первичного анализа эффективности для участников ITT из клинического исследования № 4. Уменьшение показателя CNS-LS ниже горизонтальной линии статистически существенно отличаются от 30DM/30Q на значительной части указанных уровней.

На фиг.3 представлено распределение объектов, участвовавших в клиническом исследовании № 5, по группам MTD.

Фиг.4 показывает среднюю оценку сна из дневников объектов, участвовавших в клиническом исследовании № 5.

Фиг.5. Средняя оценка интенсивности ощущаемой боли из дневников объектов, участвовавших в клиническом исследовании № 5.

Фиг.6. Средняя оценка активности из дневников объектов, участвовавших в клиническом исследовании № 5.

Фиг.7. Средняя оценка боли из дневников объектов, участвовавших в клиническом исследовании № 5.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Следующее описание и примеры подробно иллюстрируют предпочтительный вариант настоящего изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что имеются многочисленные варианты и модификации данного изобретения, входящие в его объем. Соответственно, описание предпочтительных вариантов не должно считаться ограничивающим объем настоящего изобретения.

Эмоциональная неустойчивость, или псевдобульбарный аффект, связан с рядом неврологических заболеваний, подобных инсульту (Хоуз и др., BMJ, 1989; 298: 991-4), рассеянному склерозу (Котрелл и др., J. NEUROL. PSYCHOPATHOL., 1926; 7: 1-30; Файнштейн и др., ARCH. NEUROL., 1997; 54: 1116-21), амиотропному латеральному склерозу (ALS) (Миллер и др., NEUROL., 1999; 52: 1311-23; Джексон и др., SEMIN. NEUROL. 1998; 18: 27-39; Поек К., Патофизиология эмоциональных расстройств, связанных с повреждением мозга, в П.Дж.Винкен, Г.В.Брюн, издатели, Справочник клинической неврологии, Амстердам, Северо-Голландская издательская компания, 1969, стр.343-67), болезни Альцгеймера (Штаркштейн и др., J. NEUROL. NEUROSURG. PSYCHIATRY, 1995; 59: 55-64) и травматическому поражению мозга (Брукс Н., АСТА NEUROCHIRURGICA SUPPL., 44, 1988; 59-64). Исследования позволили предположить, что псевдобульбарный аффект диагностируется почти у 50% пациентов с ALS (Галлахер Дж.П., АСТА NEUROL. SCAND. 1989; 80: 114-7).

Эмоциональная неустойчивость, или псевдобульбарный аффект, в контексте неврологического поражения может рассматриваться как синдром разъединения, возникающий в результате потери корковых соединений со стволом мозга или мозжечком (Вильсон Сак, J. NEUROL. PSYCHOPATHOL., 1924; IV: 299-333; Парвивзи и др., Brain, 2001; 124: 1708-19). На нейротрансмиттерном уровне проявляются разрушения восходящих и нисходящих дофаминергических связей, возникающих в стволе мозга, разрегуляция дофаминергических проекций на слои и кору головного мозга (Анденсен и др., Stroke, 1994; 25: 1050-2; Росс и др., J. NERV. MENT. DIS., 1987; 175: 165-72; Шав и др.., Учение о мозге в психиатрии, Лондон, Буттенворс, 1982; Удака и др., ARCH. NEUROL. 1984; 41: 1095-6).

Ряд свидетельств показывает, что псевдобульбарный аффект может быть модулирован посредством фармакологического вмешательства. Вольф сообщал в 1979 г., что леводопа оказалась эффективной при лечении патологического смеха (Вольф и др., NEUROL., 1979; 29: 1435-6). Однако при последующем изучении только 10 из 25 объектов удовлетворительно реагировали на лечение (Удака и др., ARCH. NEUROL., 1984; 41: 1095-6). Имеются сообщения о симптоматических успехах при применении других лекарств, включая амантадин, имипрамин, дезипрамин, нортриптулин, амитриптулин, сертралин, флюоксетин, леводопу, метилфенидат и гормон высвобождения тиуротропина (Дарк и др., AUSTR. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30: 472-9; Ланнокон и др., CLIN. NEUROPHARM., 1996; 19: 532-5).

Наилучшие ранее известные средства лечения эмоциональной неустойчивости включают амитрифтулин, амантадин и леводопу. Хотя в таких публикациях, как Удака и др., ARCH. NEUROL., 1984; 41: 1095-1096, и Шиффера и др., N. ENGL. J. MED. 1985, 312: 1480-1482, указывается, что эти составы могут эффективно оказывать помощь в уменьшении проявления патологических эмоций у некоторых пациентов, становится ясно, что ни один из этих ранее известных препаратов не является эффективным для всех пациентов, и даже у пациентов, получавших определенное облегчение, эффект был далек от эффективного излечения. Обычной практикой многих клинических неврологов является назначение амитрифтина и амантадина, по одному на прием, в надежде, что один из них сможет оказаться способным обеспечить некоторый уровень улучшения состояния пациента. Однако оба препарата далеки от обеспечения эффективного лечения. Кроме того, леводопа не удовлетворительна, поскольку она оказывает другие действия и является относительно мощным препаратом.

ALS является невродегенеративным заболеванием, вызываемым прогрессирующей потерей верхних и нижних моторных нейронов. До 50 процентов пациентов с ALS проявляют эмоциональную неустойчивость, и она наиболее превалирует у пациентов с бульбарной формой ALS (Галлахер Дж.П., АСТА NEUROL. SCAND., 1989; 80: 114-7). Основываясь на замечании, что экзитотоксичность, вторичная по отношению к ухудшению рециркуляции глютамата, может явиться фактором в этиологии ALS, для его лечения использовали рилузол, подавляющий высвобождения глютамата (Ерусалем и др., NEUROLOGY, 1996; 47: S218-20; Добле A., NEUROLOGY, 1996; 47: S233-41). Рилузол умеренно продлевает период жизни, но не обеспечивает симптоматических улучшений (Бензимон и др., N. ENG. J. MED., 1994, 330: 585-91; Квииечински X., NEUROL. NEUROCHIR. POL., 2001, 35: 51-9).

Поскольку возможность того, что экзитотоксический процесс с вовлечением глютамата этиологически вовлечен в ALS, некоторые исследователи пытались модифицировать или остановить течение ALS путем назначения декстрометорфана (DM). DM является неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат-чувствительного ионотропного рецептора глютамата, и его действие уменьшает уровень возбудительной активности. Однако DM в значительной степени метаболизуется в декстрорфан (DX) и в ряд других метаболитов. Цитохром Р4502D6 (CYP2D6) является ключевым энзимом, отвечающим за образование DX из DM. На части популяции, 5-10% кавказцев, обнаруживалась уменьшенная активность этого энзима (Гильдебранд и др., EUR. J. CLIN. PHARMACOL., 1989; 36: 315-318). На подобных индивидуумов ссылались, как на “слабых метаболизаторов” DM, в отличие от большинства наблюдавшихся, на которых ссылались, как на “сильных метаболизаторов” DM (Веттикаден и др., Pharm. Res., 1989; 6: 13-9).

Был проведен ряд лабораторных исследований для определения типов лекарств, способных подавлять активность CYP2D6. Из всех исследованных препаратов хинидин (Q) оказался одним из наиболее мощных (Инаба и др., BR. J. CLIN. PHARMACOL., 1986; 22: 199-200). Эти наблюдения привели к гипотезе, что сопутствующее назначение Q может увеличивать концентрацию DM в плазме.

Ряд хронических расстройств, иных, чем эмоциональная неустойчивость, также имеют симптомы, вылечиваемые с большим трудом и зачастую не реагирующие на безопасные, не вызывающие привыкания нестероидные лекарства. Расстройства, подобные трудноизлечимому кашлю, не реагируют на традиционные лекарства и обычно лечатся такими медикаментами, как кодеин, морфин или антивоспалительным стероидом преднизолоном. Эти медикаменты неприемлемы для длительного применения из-за опасных побочных эффектов, долгосрочных рисков здоровью пациента или опасности привыкания. Не имеется удовлетворительного лечения для тяжелых видов чесотки и сыпи, связанных с дерматитом. Использовались средства, подобные преднизолону, и даже трицикличные антидепрессанты, равно как и локальные препараты, однако они не приносили существенного и стойкого облегчения. Хронические боли, вызванные такими явлениями, как инсульт, рак или травма, равно как и невропатическая боль, вызываемая такими обстоятельствами, как диабет и опоясывающий лишай (герпес зостер), например, также представляют собой проблемы, сопротивляющиеся лечению. Невропатические боли включают, например, диабетическую невропатию, постгерпесную невралгию, фантомную боль конечностей, тригеминальную невралгию и ишиас. Постгерпесная невралгия (PHN), являющаяся осложнением опоясывающего лишая, наблюдается примерно у 10% больных герпес зостер. Случаи PHN учащаются с возрастом. Диабетическая невропатия является обычным осложнением диабета при увеличении длительности заболевания. Боли при этих типах невропатий описывают, как обжигающая постоянная боль, зачастую перемежающаяся колющими болями, болями, как от иголочных и булавочных уколов, и болью, подобной зубной боли. Кожа становится чувствительной к неэстетическим ощущениям, даже к легкому прикосновению и к одежде. Боль может усиливаться при активной деятельности температурных изменениях, эмоциональном возбуждении. Боль может быть настолько сильной, что она препятствует повседневной деятельности или приводит к нарушению сна или потере аппетита. Механизм, приводящий к болям этого типа, понят не очень хорошо, однако он может включать перерождение миелизированных нервных волокон. Известно, что при диабетической невропатии перерождение как малых, так и больших нервных волокон приводит к уменьшению порога толерантности к термическому воздействию, боли и вибрациям. Дисфункция как больших, так и малых нервных волокон имеет более тяжелые последствия, когда боль развивается в нижних конечностях. Большинство физиологических измерений на нервах, которые обычно проводились у пациентов, испытывающих невропатическую боль, показывали замедление проводимости нервов со временем. На сегодня лечение невропатической боли далеко не всегда является успешным. По оценкам, хронические боли являются уделом миллионов людей.

Декстрометорфан широко используется в качестве сиропа от кашля, и он показал себя достаточно безопасным при назначении людям, чтобы разрешить его использование без рецепта. Он высокотолерантен при приеме внутрь, как один, так и вместе с хинидином, в дозах до 120 миллиграмм (мг) в день, причем положительный эффект наблюдается и при значительно меньших дозах (например, 30 мг в день) (патент США Смита, № 5.206.248).

Химия декстрометорфана и его аналогов описана в различных источниках, таких как Родд Е.А., издатель, Химия углеродных соединений, ELSEVIER PUBL., N.Y., 1960; Гудман и Гильман, Фармакологические основы терапии, CHOI, BRAIN RES., 1987, 403: 333-336; и патент США № 4.806.543. Он имеет следующую химическую структуру:

Декстрометорфан – это общепринятое название (+)-3-метокси-N-метилморфинана. Он один из класса молекул, являющихся правовращающими аналогами морфиноподобных опиоидов. Термин “опиат” относится к веществам, выделяемым из опия, таким как морфин и кодеин. Термин “опиоид” более широк. Он включает опиаты, а также другие препараты, естественные или синтетические, действующие на млекопитающих, как анальгетики и седативы.

Большинство вызывающих привыкание снимающих боль опиатов, таких как морфин, кодеин и героин, являются левовращающими стереоизомерами (они поворачивают поляризованный свет в так называемом направлении левой руки). Они имеют четыре молекулярных кольца в конфигурации, известной как “морфинанная” структура, которая описывается следующим образом:

В этом описании атомы углерода обычно нумеруют, как показано, и клинообразные связи атомов углерода 9 и 13 показывают, что эти связи поднимаются от плоскости, в которой лежат три других кольца морфинанной структуры. Многие аналоги этой базисной структуры (включая морфин) являются пентациклическими соединениями, имеющими дополнительное кольцо, образованное мостовыми атомами (такими как атомы кислорода) между атомами углерода номера 4 и 5.

Большинство правовращающих аналогов морфина в значительно меньшей степени вызывают привыкание, чем левовращающие соединения. Некоторые из правовращающих аналогов, включая декстрометорфан и декстрорфан, являются энантиомерами морфинанной структуры. В этих энантиомерах кольцо, отходящее от атомов углерода 9 и 13, ориентировано в противоположном направлении от показанного в вышеупомянутой структуре.

Не имея намерения ограничиться каким-либо конкретным механизмом действия, отметим, что декстрометорфан имеет, по меньшей мере, три различных вида рецепторного действия, влияющих на нейроны центральной нервной системы (CNS). Во-первых, он действует как антагонист на рецепторы N-метил-D-аспарата (NMDA). Рецепторы NMDA являются одними из трех главных типов рецепторов возбудительных аминокислот (ЕАА) в CNS нейронах. Поскольку возбуждение рецепторов NMDA приводит к выделению нейронами возбудительных нейротрансмиттерных молекул (главным образом, глютамина, аминокислоты), блокирующее действие декстрометорфана на эти рецепторы уменьшает уровень возбудительного действия в нейронах, имеющих эти рецепторы. Считается, что декстрометорфан действует на узел, связывающий фенциклидин (РСР), который является частью рецепторного комплекса NMDA. Декстрометорфан относительно слаб в своем действии антагониста NMDA, в особенности, в сравнении с такими препаратами, как МК-801 (дизоцильпин) и фенциклидин. Соответственно, при назначении в одобренных дозах не ожидается, что декстрометорфан может вызвать токсический побочный эффект (обсуждено в патенте США № 5.034.400 на имя Олней), который вызывается мощными антагонистами NMDA, такими как МК-801 или РСР.

Декстрометорфан действует также как антагонист на некоторые типы ингибиторных рецепторов; в отличие от рецепторов ЕАА, возбуждение ингибиторных рецепторов подавляет высвобождение возбудительных нейротрансмиттеров пораженных клеток. Первоначально эти ингибиторные рецепторы называли рецепторами сигма опиатов. Однако возник вопрос, являются ли они в действительности рецепторами опиатов, поэтому их теперь обычно называют сигма (А) рецепторами. Последующие эксперименты показали, что декстрометорфан также связывает другой класс ингибиторных рецепторов, довольно близких, но отличных от сигма-рецепторов. Свидетельством того, что не-сигма ингибиторные рецепторы существуют и они связываются декстрометорфаном, является то, что некоторые молекулы, связанные с сигма-рецепторами, полностью не способны блокировать связывание декстрометорфана с определенными типами нейронов, имеющих ингибиторные рецепторы (Мусаччио и др., CELL MOL. NEUROBIOL., 1988 JUN., 8 (2): 149-56; Мусаччио и др., J. PHARMACOL. EXP. THER., 1988 NOV., 247 (2):424-31; Кравизо и др., MOL. PHARMACOL., 1983 MAY, 23 (3): 629-40; Кравизо и др., MOL. PHARMACOL., 1983 MAY, 23 (3): 619-28; и Клейн и др., NEUROSCI. LETT., 1989 FEB. 13, 97 (1-2): 175-80). Эти рецепторы обычно называют в научной литературе “высокосходными рецепторами декстрометорфана” или просто “DM-рецепторами”. Используемое здесь понятие “декстрометорфан-связанные ингибиторные рецепторы” включает как сигма-, так и не-сигма-рецепторы, которые вступают в сходно-связанные реакции с декстрометорфаном и которые, при активации декстрометорфаном, подавляют освобождение возбудительных нейротрансмиттеров пораженных клеток (Ларгент и др., MOL. PHARMACOL., 1987 DEC., 32 (6): 772-84).

Декстрометорфан также уменьшает потребление нейронами ионов кальция (Са⁺⁺). Потребление кальция, происходящее при передаче нервных импульсов, происходит по, по меньшей мере, двум различным типам каналов, известных как N-каналы и L-каналы. Декстрометорфан довольно сильно подавлял потребление кальция у некоторых типов культур нейронов (синаптозомеров), которые содержали N-каналы; он подавлял также потребление кальция, хотя и не так сильно, у других культур нейронов (клеток PC12), которые содержали L-каналы (Карпентер и др., BRAIN RES., 1988 JAN. 26, 439 (1-2): 372-5).

Растущее количество доказательств говорит о том, что декстрометорфан имеет терапевтический потенциал для лечения нескольких нейронных нарушений (Занг и др., CLIN. PHARMACOL. THER. 1992; 51: 647-655; Пальмер Г.С., CURR. DRUG TARGETS, 2001; 2: 241-271; и Лиу и др., J. PHARMACOL. EXP. THER. 2003; 21: 21; Ильм и др., LIFE SCL, 2003; 72: 769-783). Фармакологические исследования показали, что DM в ряде экспериментальных моделей показал себя неконкурентным антагонистом NMDA, обладающим нейрозащитным, антиконвульсивным и антиноцицептическим действием (Десмулес и др., J. PHARMACOL. EXP. THER., 1999; 288: 607-612). Помимо действия как антагонист NMDA и DM, и его основной метаболит, декстрорфан, связываясь с сигма-положениями, подавляет каналы тока кальция и взаимодействует с запертыми высоким потенциалом каналами натрия (Диклсенсон и др., NEUROPHARMACOLOGY, 1987; 26: 1235-1238; Карпентер и др., BRAIN RES., 1988; 439: 372-375; Нетцер и др., EUR. J. PHARMACOL., 1993; 238: 209-216). Последние сообщения указывают на то, что дополнительный нейрозащитный механизм действия DM может включать взаимодействие с воспалительной реакцией, связанной с определенными нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (Лиу и др., J. PHARMACOL. EXP. THER, 2003; 21: 21). Потенциальная эффективность DM как нейропротектанта исследовалась в ограниченных клинических опытах на пациентах с амиотропным латеральным склерозом (Гредал и др., ACTANEUROL. SCAND. 1997; 96: 8-13; Блин и др., CLIN. NEUROPHARMACOL., 1996; 19: 189-192), болезнью Хатчингсона (Валкер и др., CLIN. NEUROPHARMACOL., 1989; 12: 322-330) и болезнью Паркинсона (Чейз и др., J. NEUROL., 2000; 247 Suppi 2: 1136-42). DM исследовали также на пациентах с различными типами невропатических болей (Мак Квай и др., PAIN, 1994; 59: 127-133; Винк А.И., AM. J. MED., 1999; 107: 17S-26S; Вейнбрум и др., CAN. J. ANAESTH, 2000, 47: 585-596; Санг и др., ANESTHESIOLOGY, 2002, 96: 1053-1061; Хеейсканени др., PAIN, 2002, 96: 261-267; Бен Абрахам и др., CLIN. J. PAIN, 2002; 18: 282-285; Санг С.Н., J. PAIN SYMPTOM MANAGE., 2000; 19: S21-25). Хотя фармакологический профиль DM говорит о клинической эффективности, большинство клинических опытов оказывались разочаровывающими из-за сомнительной эффективности DM в сравнении с применением плацебо.

Некоторые исследователи предполагали, что ограниченная польза от DM, проявленная в клинических исследованиях, связана с быстрым гепатическим метаболизмом, который ограничивает системную концентрацию препарата. В одном из исследований на пациентах с болезнью Гантингтона у некоторых пациентов концентрации в плазме не определялись после введения доз DM, в восемь раз больших максимальной противокашлевой дозы (Валкер и др., CLIN. NEUROPHARMACOL., 1989, 12: 322-330).

Как было рассмотрено выше, DM подвержен сильной гепатической О-деметилации в декстрорфан, катализируемой CYP2D6. Это тот же самый энзим, который ответственен за полиморфную гидроксилацию дебризоквина у человека (Шмид и др., CLIN. PHARMACOL. THER., 1985; 38: 618-624). Альтернативный путь регулируется главным образом CYP3A4 и N-деметилацией для получения метоксиморфинана (Фон Мольтке и др., J. PHARM. PHARMACOL., 1998; 50: 997-1004). И DX, и 3-метоксиморфинан могут быть далее деметилированы в 3-гидроксиморфинан, который затем подвергают глюкуронизации. Метаболический путь, на котором DM превращается в DX, доминирует у большинства населения, и это важно для использования DM в качестве пробы на фенотип пациентов как сильных и слабых метаболизаторов CYP2D6 (Куппер и др., LANCET 1984; 2: 517-518; Гуттендорф и др., THER. DRUG MONIT., 1988; 10: 490-498). Приблизительно 7% кавказского населения относится к фенотипу слабых метаболизаторов, тогда как содержание фенотипа слабых метаболизаторов среди китайского населения и населения Черной Африки ниже (Дролл и др., PHARMACOGENETICS, 1998; 8: 325-333). В исследовании, изучавшем способность DM повышать болевой порог у сильных и слабых метаболизаторов, обнаружено, что антиноцицептивный эффект DM значителен у слабых метаболизаторов, но не у сильных метаболизаторов (Десмейлес и др., J. PHARMACOL. ЕХР. THER., 1999; 288: 607-612). Эти результаты ближе совпадают с эффектом на невромодуляцию от родительской DM, чем от DX метаболита.

Одним из подходов для увеличения систематически доступного DM является одновременное назначение ингибитора CYP2D6, хинидина, для защиты DM от метаболизма (Цханг и др., CLIN. PHARMACOL. THER. 1992; 51: 647-655). Назначение хинидина может преобразовать объекты с фенотипом сильных метаболизаторов в фенотип слабых метаболизаторов (Инаба и др., BR. J. CLIN. PHARMACOL., 1986; 22: 199-200). При применении подобной комбинационной терапии к пациентам с амиотрофическим латеральным склерозом она оказывала паллиативный эффект на симптомы псевдобульбарного аффекта (Смит и др., Neurol., 1995; 54:604Р). Комбинационное лечение DM и хинидином также оказалось эффективным для пациентов с хроническими болями, которые не могли быть адекватно управляемыми другими лекарствами. Это наблюдение соответствует сообщению, что DM эффективен для повышения болевого порога у слабых метаболизаторов и у сильных метаболизаторов, получающих хинидин, но не у сильных метаболизаторов (Десмейлес и др., J. PHARMACOL. ЕХР. THER., 1999; 288: 607-612). На сегодня в большинстве исследований используется хинидин в дозах от 50 до 200 мг для подавления метаболизма лекарства, вызванного воздействием CYP2D6, но ни в одном исследовании не была определена минимальная доза хинидина для подавления энзима.

Чрезвычайно сложные взаимодействия между разными типами нейронов с меняющимся заселением различных рецепторов и перекрестное сродство различных типов рецепторов к декстрометорфану, а также к другим типам молекул, которые могут взаимодействовать с некоторыми или со всеми из этих типов рецепторов, делает довольно затруднительным определение общего связывающего действия декстрометорфана на каждый конкретный тип рецептора. Тем не менее, считается, что декстрометорфан подавляет нейронную активность посредством, по меньшей мере, трех молекулярных функций: он уменьшает активность (возбудительных) рецепторов NMDA, он подавляет нейронную активность посредством связывания с определенными типами ингибиторных рецепторов, и он сдерживает потребление кальция через N-каналы и L-каналы.

В отличие от некоторых аналогов морфина, декстрометорфан является слабым или никаким антагонистом и не оказывает антагонистического действия на различные другие рецепторы опиатов, включая мю- и каппа-классы рецепторов опиатов. Это крайне желательно, поскольку агонистическое или антагонистическое действие на эти рецепторы опиатов может приводить к нежелательньм побочным эффектам, таким как респираторная депрессия (воздействующая на дыхание) и блокада болевой чувствительности (что уменьшает эффективность подавителей боли).

Соответственно, эмоциональная неустойчивость, или псевдобульбарный аффект, по меньшей мере у некоторых пациентов, могут вылечиваться при назначении лекарства, действующего в качестве антагониста на рецепторы NMDA и как антагониста на связываемые декстрометорфаном ингибиторные рецепторы, причем такое лекарство характеризуется также потерей агонистического или антагонистического действия на мю- или каппа-опиаты, а именно декстрометорфан.

Давно известно, что у большинства людей (включающих, по оценке, 90% от общей численности населения Соединенных Штатов) декстрометорфан быстро метаболизируется и выбрасывается организмом (Рамачандер и др., J. PHARM. SCL, 1977 JULY, 66 (7): 1047-8; и Веттикаден и др., PHANN. RES., 1989 JAN., 6 (1): 13-9). Такое выбрасывание в основном происходит благодаря энзиму, известному как энзим Р4502D6 (или IID6), который является одним из членов класса оксидативных энзимов, существующих в высокой концентрации в печени, известных как энзимы цитохрома Р450 (Кронбаш и др., ANAL. BIOCHEM., 1987 APR., 162 (1): 24-32; и Дайер и др., CLIN. PHARMACOL. THER., 1989 JAN., 45 (1): 34-40). Помимо метаболизации декстрометорфана, энзим Р4502D6 также окисляет спартеин и дебризоквин. Известно, что энзим Р4502D6 может подавляться рядом лекарств, в особенности хинидином (Бринн и др., BR. J. CLIN. PHARMACOL., 1986 AUG., 22 (2): 194-7; Инаба и др., BR. J. CLIN. PHARMACOL., 1986 AUG., 22 (2): 199-200; Брозен и др., PHARMACOL. TOXICOL., 1987 APR., 60 (4): 312-4; Отгон и др., DRUG МЕТАВ. DISPOS., 1988 JAN-FEB, 16 (1): 15-7; Отгон и др., J. PHARMACOL. EXP. THER., 1988 OCT., 247 (1): 242-7; Функ-Брентано и др., BR. J. CLIN. PHANNACOL., 1989 APR., 27 (4): 435-44; Функ-Брентано и др., J. PHARMACOL. EXP. THER., 1989 APR., 249 (1): 134-42; Нильсен и др., BR. J. CLIN. PHARMACOL., 1990 MAR., 29 (3): 299-304; Броли и др., BR. J. CLIN. PHARMACOL., 1989 JUL., 28 (1): 29-36).

Пациентов, утративших нормальный уровень активности Р4502D6, называют в медицинской литературе “слабыми метаболизаторами”, и докторов обычно предупреждают быть осторожными в назначении лекарств таким пациентам. “Уменьшение оксидативной биотрансформации этих соединений у слабо метаболизирующего населения (РМ) может приводить к чрезмерному накоплению лекарств, возрастанию пиковых лекарственных нагрузок, или, в некоторых случаях, к уменьшению выработки активных метаболитов… Пациенты с фенотипом РМ имеют повышенный риск потенциально опасных неудачных последствий…” (Гуттендорф и др., THER. DRUG MONIT., 1988, 10 (4): 490-8, стр.490). Соответственно, доктора осторожны в назначении пациентам хинидина, и вместо использования подобных хинидину лекарств для подавления быстрого вывода декстрометорфана исследователи, работающие в этой области, назначают своим пациентам очень большие количества декстрометорфана (вплоть до 750 мг в день), несмотря на то, что это приводит к различным проблемам (Валльсер и др., CLIN. NEUROPHARMACOL., 1989 AUG., 12 (4): 322-30; и Альберс и др., STROKE, 1991 AUG., 22 (8): 1075-7).

Декстрометорфан является слабым, неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, который связывается со сходством от умеренного до сильного с феноциклидиновой стороной рецепторного комплекса. Однако DM имеет дополнительные уникальные фармакологические свойства. В исследованиях по связыванию предполагается, что это лиганд на стороне сигма 1 с высоким сходством, где от него первоначально ожидалось действие в качестве антагониста (Тортелла и др., TiPS, 1989; 10: 501-7), но позднее его сочли агонистом (Маурисе и др., BRAIN RES. BRAIN RES. REV., 2001; 37: 116-32). Сигма-лиганды также модулируют ответы NMDA (Дебоннел и др., LIFE SCL, 1996; 58: 721-34). Благодаря его ингибиторному действию на глютамат, DM применялся многими исследователями при лечении пациентов ALS в надежде воздействия на болезнь или ее остановки (Асланарик и др., J. NEUROL. NEUROSURG. PSYCHIATRY, 1993; 56: 197-200; Холландер и др., ANN. NEUROL., 1994; 36: 920-4; и Блин и др., CLIN. NEUROPHARMACOL., 1996; 19: 189-92). В этих экспериментах не удалось показать каких-либо достижений, возможно, из-за быстрого и интенсивного метаболизма DM, происходящего приблизительно у 90% кавказского населения (упоминавшегося как интенсивные метаболизаторы) (см. Гильдебранд и др., EUR. J. CLIN. PHARMACOL., 1989; 36: 315-8).

Метаболизм DM первоначально регулировался CYP2D6 у сильных метаболизаторов. Это может быть обойдено одновременным назначением хинидина, селективного ингибитора CYP2D6, при дозах Q от 1 до 1,5 порядков ниже доз, используемых при лечении сердечной аритмии (Шадел и др., J. CLIN. PSYCHOPHARMACOL., 1995; 15: 263-9). Уровни DM в крови возрастали линейно с дозой DM, назначаемой совместно с Q, но не определялись у большинства объектов, получавших только DM, даже и в большой дозе (Занг и др., CLIN. PHARMAC. THERAP., 1992; 51: 647-55). Наблюдаемые уровни в плазме у этих индивидуумов походили на уровни в плазме, наблюдаемые у фенотипа меньшинства, у которого полиморфизмы в гене приводят к снижению уровней Р4502D6 (у слабых метаболизаторов). При изучении DM и Q у ALS пациентов неожиданно было обнаружено, что они отмечали в ходе лечения улучшение состояния их эмоциональной неустойчивости. В последствии, при перекрестном контролируемом плацебо исследовании (N=12), проведенном для его изучения, было обнаружено, что сопутствующее назначение DM и Q пациентам ALS подавляет эмоциональную неустойчивость (Р<0.001 в сравнении с плацебо) (Смит и др., NEUROLOGY, 1995; 45:А330).

Быстрое выведение декстрометорфана можно преодолеть путем одновременного назначения вместе с декстрометорфаном хинидина (патент США 5.206.248 на имя Смита). Химическая структура хинидина следующая:

Совместное назначение хинидина приводит, по меньшей мере, к двум различным положительным эффектам. Во-первых, он значительно увеличивает количество декстрометорфана циркулирующего в крови. Кроме того, он ведет также к более стабильным и предсказуемым концентрациям декстрометорфана. Исследования назначения декстрометорфана или совместного назначения хинидина и декстрометорфана, а также влияние хинидина на концентрации в плазме крови, описаны в патентной литературе (патенты США 5.166.207, 5.863.927, 5.366.980, 5.206.248 и 5.350.756 на имя Смита).

Обнаружение того, что декстрометорфан может ослаблять внутренние ощущения и внешние симптомы эмоциональной неустойчивости, или псевдобульбарного аффекта, у некоторых пациентов, страдающих от прогрессирующих неврологических заболеваний, позволило предположить, что декстрометорфан способен также принести пользу некоторым пациентам, страдающим от эмоциональной неустойчивости, вызванной другими причинами, такими как удар или иное ишемизированное явление (слабый ток крови), или гипоксия (недостаточное снабжение кислородом), приводящее к гибели нейронов, что может быть следствием или повреждения ограниченных областей мозга, или повреждения головы, или травмы, могущих происходить при автомобильной, мотоциклетной или велосипедной авариях или из-за огнестрельной раны.

Кроме того, полученные на сегодня результаты позволяют предположить, что декстрометорфан также полезен при лечении некоторых случаев эмоциональной неустойчивости, вызванных назначением других лекарств. Например, некоторые стероиды, такие как преднизолон, широко используемые для лечения аутоимунных болезней, таких как волчанка. Однако преднизолон оказывает отрицательное влияние на эмоциональное состояние многих пациентов, от умеренного, но заметного увеличения уровня подавленности и депрессии, до уровня высоко раздражительной эмоциональной неустойчивости, могущего ухудшить семейные, деловые или личные отношения этих пациентов.

Кроме того, декстрометорфан в комбинации с хинидином может уменьшить внешнее выражение внутренних чувств, вызываемых или сопровождаемых различными другими проблемами, такими как предменструальный синдром (PMS), синдром черепахи и вспышки раздражительности, проявляющиеся у людей, страдающих от определенных типов душевных болезней. Хотя такие проблемы не рассматриваются клинически как эмоциональная неустойчивость, они имеют проявления, существенно сходные с эмоциональной неустойчивостью, поэтому можно предположить, что декстрометорфан представляет собой эффективное средство, по меньшей мере, для некоторых пациентов, страдающих от подобных проблем.

Одной из существенных характеристик предпочтительного варианта лечения является то, что лечение приводит к уменьшению эмоциональной неустойчивости без транквилизации или иного существенного вмешательства в сознание или ясность понимания пациента. Используемое здесь выражение “существенное вмешательство” относится к нежелательным последствиям, которые могли бы существенно, или на клиническом уровне (где они вызывают особое беспокойство докторов и психологов), или на личностном или социальном уровне (где они вызывают достаточно тяжелое дремотное состояние, препятствующее вождению автомобиля). Напротив, типы очень слабых побочных эффектов, которые могли бы быть вызваны продаваемыми без рецепта лекарствами, такими как содержащий декстрометорфан сироп от кашля, при приеме в рекомендованных дозах не рассматриваются как существенное вмешательство.

Величины профилактических или терапевтических доз декстрометорфана в комбинации с хинидтином в острых или хронических случаях эмоциональной неустойчивости или в других хронических состояниях могут варьироваться в зависимости от условий конкретного случая, его тяжести и хода приема лекарств. Доза и/или частота приема могут также варьироваться в соответствии с возрастом, массой тела и реакцией отдельного пациента.

В общем, предпочтительно назначать декстрометорфан и хинидтин в комбинированной дозе либо в отдельных дозах, принимаемых существенно одновременно. Предпочтительное весовое отношение декстрометорфана к хинидтину составляет примерно 1:1,5 или менее, предпочтительно около 1:1,45; 1:1,4; 1:1,35 или 1:1,3 или менее, более предпочтительно около 1:1,25; 1:1,2; 1:1,15; 1:1,1; 1:1,05; 1:1; 1:0,95; 1:0,9; 1:0,85; 1:0,8; 1:0,75; 1:0,7; 1:0,65; 1:0,6; 1:0,55 или 1:0,5 или менее. Однако при определенных вариантах осуществления предпочтительными могут оказаться дозировки, в которых весовое отношение декстрометорфана к хинидтину составляет более чем около 1:1,5, например в дозах 1:1,6; 1:1,7; 1:1,8; 1:1,9; 1:2 или более. Подобным образом, в некоторых вариантах осуществления предпочтительными могут оказаться дозировки, в которых отношение декстрометорфана к хинидтину составляет менее чем около 1:0,5, например около 1:0,45; 1:0,4; 1:0,35; 1:0,3; 1:0,25; 1:0,2; 1:0,15 или 1:0,1 или менее. Когда декстрометорфан и хинидтин назначают в предпочтительном отношении 1:1,25 или менее, предпочтительным бывает назначениехинидина в количестве менее 50 мг в каждом разовом приеме, более предпочтительным – около 45, 40 или 35 мг или менее и наиболее предпочтительным – около 30,25 или 20 мг или менее. Предпочтительным может также оказаться назначение комбинированной дозы (или одновременно отдельных доз) при предпочтительном отношении 1:1,2 5 или менее дважды в день, трижды в день, четырежды в день или чаще, обеспечивая пациента предпочтительным дневным уровнем дозировки, например, 60 мг хинидина и 60 мг декстрометорфана в день, принимаемых в двух дозах, каждая из которых содержит 30 мг хинидина и 30 мг декстрометорфана; 50 мг хинидина и 50 мг декстрометорфана в день, принимаемых в двух дозах, каждая из которых содержит 25 мг хинидина и 25 мг декстрометорфана; 40 мг хинидина и 40 мг декстрометорфана в день, принимаемых в двух дозах, каждая из которых содержит 20 мгхинидина и 20 мг декстрометорфана; 30 мг хинидина и 30 мг декстрометорфана в день, принимаемых в двух дозах, каждая из которых содержит 15 мг хинидина и 15 мг декстрометорфана; или 20 мг хинидина и 20 мг декстрометорфана в день, принимаемых в двух дозах, каждая из которых содержит 10 мг хинидина и 10 мг декстрометорфана. Общее количество декстрометорфана ихинидина в комбинированной дозе может изменяться в зависимости от числа доз, назначаемых в день, чтобы обеспечить подходящую для пациента дневную дозировку, при сохранении предпочтительного отношения 1:1,25 или менее. Эти отношения особенно предпочтительны при лечении эмоциональной неустойчивости и невропатической боли.

В целом, общая дневная доза декстрометорфана в комбинации с хинидином при описанных здесь условиях составляет примерно от 10 мг или менее до 200 мг или более декстрометорфана в комбинации примерно с от 1 мг или менее до 150 мг или более хинидина, предпочтительно примерно от 15 или 20 мг до 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 или 190 мг декстрометорфана в комбинации с примерно от 2,5, 5, 7,5, 10, 15 или 20 мг до примерно 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130 или 140 мг хинидина; более предпочтительно примерно от 25, 30, 35 или 40 мг до примерно 55 или 60 мг декстрометорфана в комбинации с примерно от 25, 30 или 35 мг до примерно 40, 45 или 50 мг хинидина. В особо предпочтительных вариантах дневная доза декстрометорфана (DM) с хинидином (Q) составляет 20 мг DM с 20 мг Q; 20 мг DM с 30 мг Q; 20 мг DM с 40 мг Q; 20 мг DM с 50 мг Q; 20 мг DM с 60 мг Q; 30 мг DM с 20 мг Q; 30 мг DM с 30 мг Q; 30 мг DM с 40 мг Q; 30 мг DM с 50 мг Q; 30 мг DM с 60 мг Q; 40 мг DM с 20 мг Q; 40 мг DM с 30 мг Q; 40 мг DM с 40 мг Q; 40 мг DM с 50 мг Q; 40 мг DM с 60 мг Q; 50 мг DM с 20 мг Q; 50 мг DM с 30 мг Q; 50 мг DM с 40 мг Q; 50 мг DM с 50 мг Q; 50 мг DM с 60 мг Q; 60 мг DM с 20 мг Q; 60 мг DM с 30 мг Q; 60 мг DM с 40 мг Q; 60 мг DM с 50 мг Q; и 60 мг DM с 60 мг Q; могут назначаться или одноразовая дневная доза, или разделенные дозы (две, три, четыре или более доз в день).

Предпочтительно дневная доза при эмоциональной неустойчивости составляет примерно от 20 до 60 мг декстрометорфана в комбинации с от 20 до 60 мг хинидина, в одноразовой или разделенных дозах. Особо предпочтительные дневные дозы при эмоциональной неустойчивости составляют примерно 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина; примерно 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина; примерно 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина или примерно 50, 51, 52, 53, 54, 55. 56, 57, 58, 59 или 60 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина, в одноразовой или разделенных дозах.

В целом, общая дневная доза декстрометорфана в комбинации с хинидином для хронических болей, таких как невропатическая боль, трудноизлечимый кашель, дерматит, звон в ушах и половая дисфункция, составляет предпочтительно около от 10 мг или менее до 200 мг или более декстрометорфана в комбинации с от 1 мг или менее до 150 мг или более хинидина. Особо предпочтительной общей дневной дозировкой для хронических болей, таких как невропатическая боль, трудноизлечимый кашель, дерматит, звон в ушах и половая дисфункция, является доза от примерно 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина; 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина; 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина или 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60 мг декстрометорфана в комбинации с 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг хинидина; в одноразовой или разделенных дозах. В общем, предпочтительными являются подобные дневные дозы для других указанных здесь показаний.

При проведении лечения его предпочтительно начинают с более низких дневных дозировок, предпочтительно около 20 или 30 мг декстрометорфана в комбинации с 2,5 мг хинидина в день, повышая до примерно 60 мг декстрометорфана в комбинации с 75 мг или более хинидина, в зависимости от общей реакции пациента. Далее, предпочтительно, чтобы подростки, дети, пациенты в возрасте свыше 65 лет, а также лица с почечной недостаточностью или нарушением почечных функций получали бы первоначально пониженные дозы, которые бы титрировались на основе индивидуальной реакции организма и показателей крови. В общем, дневная дозировка от 20 до 30 мг декстрометорфана и от 20 до 30 мг хинидина хорошо переносится большинством пациентов.

В отдельных случаях может оказаться необходимым назначение дозировок, выходящих за пределы указанных предпочтительных интервалов, как это будет ясно специалистам, следующим в данной области. Кроме того, следует отметить, что клинический специалист обычного уровня или лечащий врач будет знать, как и когда прервать, уточнить или завершить лечение с учетом реакции отдельного пациента.

Для обеспечения пациента эффективной дозой декстрометорфана в комбинации с хинидином можно использовать любую подходящую процедуру приема. Например, оральную, ректальную, чрескожную, парентальную (подкожную, внутримышечную, внутривенную), интратекальную, локальную, ингаляционную и подобные формы приема. Применимые дозированные формы включают таблетки, пилюли, порошки, суспензии, растворы, капсулы, пластыри и т.п. Прием медикаментов, изготовленных из описанных здесь соединений, может осуществляться любым подходящим способом, обеспечивающим введение соединений в ток крови. В предпочтительном варианте составы могут содержать смесь активных составов с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, известными лицам, сведущим в данной области.

Существующий способ лечения эмоциональной неустойчивости может быть улучшен использованием декстрометорфана в комбинации с хинидином в качестве дополнения к известным терапевтическим агентам, таким как гидрохлорид флюоксетина, продаваемый под названием PROZACO Эли Лилли и Компанией, и тому подобными средствам. Предпочтительное улучшение применимо к фармацевтическим композициям, обычно используемым при лечении описанных здесь болезней.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают декстрометорфан в комбинации с хинидином либо фармацевтически приемлемые соли декстрометорфана и/или хинидина в качестве активных ингредиентов и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и, факультативно, другие лечебные ингредиенты.

Выражение “фармацевтически приемлемые соли” или “их фармацевтически приемлемая соль” относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых, не токсичных кислот или оснований. Фармацевтически приемлемые соли включают соли металлов, например соли алюминия, цинка, соли щелочных металлов, таких как соли лития, натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, органические соли, например соли лизина, N,N-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина (N-метилглюкамина), прокаина и триз; соли свободных кислот и оснований; неорганические соли, например сульфат, гидрохлорид и гидробромид, и другие соли, которые в настоящее время используются в фармации и перечислены в источниках, хорошо известных лицам, сведущим в данной области, таким как The Merck Index. Для приготовления обсуждавшихся здесь солей активного препарата может быть выбрана любая подходящая составляющая, при условии, что она не токсична и существенно не препятствует желаемому действию. Помимо солей, могут использоваться фармацевтически приемлемые предшественники и производные этих соединений. Фармацевтически приемлемые амиды, низшие алкильные эфиры и защищенные производные декстрометорфана и/или хинидина могут оказаться пригодными также для применения в композициях и способах предпочтительных вариантов. В особо предпочтительных вариантах декстрометорфан назначают в форме гидробромида декстрометорфана, а хинидин назначают в форме сульфата хинидина. Например, может быть прописана доза в 30 мг гидробромида декстрометорфана (молекулярной формулы CL₈H₂SNO HBR Н₂О) и 30 мг сульфата хинидина (молекулярной формулы (C₂OH₂4N₂O₂)2H₂SO₄-2H₂O) (соответствующая эффективной дозе приблизительно 22 мг декстрометорфана и 25 мг хинидина). Другие предпочтительные дозировки включают, например, 45 мг гидробромида декстрометорфана и 30 мг сульфата хинидина (что соответствует эффективной дозе приблизительно 33 мг декстрометорфана и 25 мг хинидина); 60 мг гидробромида декстрометорфана и 30 мг сульфата хинидина (что соответствует эффективной дозе приблизительно 44 мг декстрометорфана и 25 мг хинидина); 45 мг гидробромида декстрометорфана и 45 мг сульфата хинидина (что соответствует эффективной дозе приблизительно 33 мг декстрометорфана и 37,5 мг хинидина); 60 мг гидробромида декстрометорфана и 60 мг сульфата хинидина (что соответствует эффективной дозе приблизительно 44 мг декстрометорфана и 50 мг хинидина).

Композиция может быть приготовлена в любой желательной форме, например, таблеток, порошков, капсул, суспензий, растворов, эликсиров и аэрозолей. В оральных твердых препаратах могут использоваться носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разжижители, грануляторы, маслянистые вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобные. Оральные твердые препараты (такие как порошки, капсулы и таблетки) обычно предпочтительнее оральных жидких препаратов. Однако в некоторых случаях оральные жидкие препараты могут оказаться предпочтительнее оральных твердых препаратов. Наиболее предпочтительными из оральных твердых препаратов являются таблетки. При желании, таблетки могут быть снабжены покрытием с помощью стандартных водной или неводной технологий.

Помимо отмеченных выше общих форм дозировки, соединения могут также назначаться путем непрерывной выдачи замедленной выдачи или контролируемой выдачи композиции и/или с помощью дозирующих устройств, например, таких, какие описаны в патентах США 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 и 4.008.719.

Фармацевтические композиции, подходящие для орального применения, могут предоставляться в качестве дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки и аэрозольные спреи, содержащие каждый определенное количество активных ингредиентов, как порошки или гранулы, или как раствор или суспензия в водной среде, в неводной среде, как масляно-водная эмульсия, или водно-масляная жидкая эмульсия. Такие композиции могут приготовляться любым из подходящих фармацевтических способов, однако большинство способов обычно включает этап соединения активных ингредиентов с носителем, содержащим один или более ингредиентов. В общем, композицию приготавливают путем однородного тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тщательно размельченными твердыми носителями или с обоими вместе, и затем, факультативно, формируя продукт в желательном виде.

Например, таблетки могут изготавливаться прессованием или отливкой, факультативно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием в подходящем устройстве активных ингредиентов, в свободно текущих формах, таких как порошок или гранулы, возможно, смешанными со связующим, жировой составляющей, инертным растворителем, поверхностно активным или диспергирующим агентами. Таблетки, получаемые отливкой, могут быть изготовлены отливкой в подходящем устройстве смеси порошкообразных соединений, увлажненных жидким разжижителем.

Каждая таблетка должна содержать предпочтительно примерно от 30 до 60 мг декстрометорфана и примерно от 30 до 45 мг хинидина, а каждая капсула содержать примерно от 30 до 60 мг декстрометорфана и примерно от 30 до 45 мг хинидина. Более предпочтительно, чтобы таблетки или капсулы содержали дозировки, позволяющие разделять прописанную дозу. Например, таблетки, облатки или капсулы могут содержать около 10 мг декстрометорфана и около 5, 10 или 15 мг хинидина; около 20 мг декстрометорфана и около 10, 20 или 30 мг хинидина; около 30 мг декстрометорфана и около 15, 30 или 45 мг хинидина, а также LILCE. Приемлемая для пациента доза, условия лечения и количество назначаемых ежедневно доз могут подбираться по обстоятельствам. Хотя обычно предпочтительным бывает включать и декстрометорфан, и хинидин в одну таблетку или иную дозированную форму, в некоторых случаях может оказаться желательным давать декстрометорфан и хинидин в раздельных дозированных формах.

Неожиданно было обнаружено, что лечение пациентов, страдающих от эмоциональной неустойчивости и от других описанных здесь болезней, может осуществляться декстрометорфаном в комбинации с определенным количеством хинидина в значительно меньших дозах, чем то минимальное количество, которое при этом предполагалось необходимым, производя при этом значительное терапевтическое действие. Упомянутое здесь “минимальное терапевтически эффективное количество” означает такое количество, которое обеспечивает эффективную степень подавления быстрого выведения декстрометорфана из организма, при этом не вызывая негативного действия или вызывая только негативные последствия приемлемой силы и характера. Конкретнее, предпочтительнее терапевтически эффективное количество лежит в интервале примерно от 20, 25 или 30 мг до 60 мг декстрометорфана и менее 50 мг хинидина в день, предпочтительно от 20 или 30 мг до 60 мг декстрометорфана и от 30 до 45 мг хинидина в день, причем это количество назначается в разделенных дозах с учетом времени полураспада декстрометорфана в плазме крови. Например, в предпочтительном варианте декстрометорфан и хинидин назначают в постепенно возрастающем количестве до достижения уровня декстрометорфана заданной концентрации в LLG/ML плазме, при максимальной предпочтительной дозе декстрометорфана ихинидина в зависимости от веса тела пациента. Далее, определенную таким образом дозу назначают предпочтительно каждые 12 часов. Поскольку уровень хинидина минимален, побочные эффекты от больших доз хинидина минимизированы или исключены, что представляет собой значительный положительный эффект по сравнению с композициями, содержащими декстрометорфан в комбинации со значительными уровнями хинидина.

Комбинация декстрометорфана и хинидина в предпочтительном варианте может быть также чрезвычайно эффективной в составах для лечения других хронических болезней, недостаточно поддающихся другому лечению. Декстрометорфан в комбинации схинидином может эффективно использоваться при лечении тяжелого или неконтролируемого кашля, на который адекватно не действуют не вызывающие привыкания, нестероидные препараты, имеющие минимальные побочные эффекты. Неконтролируемый кашель является следствием респираторных инфекций, астмы, эмфиземы и других состояний, воздействующих на легочную систему.

Декстрометорфан в комбинации с хинидином, как в предпочтительных вариантах, может также быть использован в фармацевтических композициях для лечения дерматитов. Используемое здесь выражение “дерматит” или “экзема” относится к состоянию кожи, отличающемуся видимыми пятнами на коже и/или зудом или ощущением ожога на коже. Декстрометорфан в комбинации с хинидином как в предпочтительных вариантах может также быть использован в фармацевтических композициях для лечения хронических болей от таких состояний, как удар, травма, рак, и от болей, вызываемых невропатиями, такими как инфекциями герпес зостер, и диабетом. Другие состояния, которые могут вылечиваться с использованием декстрометорфана в комбинации с хинидином согласно предпочтительному варианту, могут включать сексуальные дисфункции, такие как приапизм, проспермия, а также звон в ушах.

Далее приводятся сообщения о результатах клинических исследований. Если не указывается иначе, декстрометорфан назначали в форме моногидрата гидробромида декстрометорфана (гидробромид декстрометорфана USP), а хинидин назначали в форме дигидрата сульфата хинидина (сульфат хинидина USP).

Клиническое исследование № 1

Была проведена клиническая проверка для определения минимальной дозы хинидина, которая подавляет конверсию декстрометорфана в декстрорфан, и регистрировались побочные явления при назначении декстрометорфана/хинидина.

Готовился протокол испытаний с подробным приведением перечня и времени событий, для уверенности в тщательном выполнении протокола в течение всего проведения исследования.

Проводилось исследование реакции фенотипов на декстрометорфан. Это было категоризированное исследование с использованием разовой дозы. Объекты отбирались с учетом их соответствия критериям включения и не включения. Объекты получали разовую оральную дозу в виде 30 мг капсулы гидробромида декстрометорфана, принимаемой с 240 мл водопроводной воды. Всего было отобрано пятьдесят восемь объектов, и пятьдесят из них получили дозу. В исследовании определялась способность каждого объекта метаболизовать декстрометорфан. Объекты, отвечавшие критериям включения/исключения, оставались на дому для получения дозы. Каждому объекту назначалась (во второй половине дня) одна 30 мг капсула декстрометорфана. Собиралась и анализировалась на декстрометорфан и декстрорфан моча до приема дозы и в течение 12 часов после приема. Собирались образцы крови по 5 мл для анализа наличия в плазме декстрометорфана, декстрорфана и хинидина перед принятием дозы и через 2, 4 и 8 часов после принятия дозы. После периода вымывания, по меньшей мере, двух дней сорока восьми объектам, отнесенным к группе сильных метаболизаторов декстрометорфана, было предложено участвовать в исследовании по приемухинидина. Сорок шесть из них были отнесены к сильным метаболизаторам декстрометорфана. В ходе исследования наблюдался один отрицательный эффект (головная боль, квалифицируемая как умеренная, прошедшая без дополнительного вмешательства).

Далее, было проведено исследование по определению дозировки хинидина. Это было категоризированное, хаотизированное исследование с использованием нескольких доз. Объекты, отнесенные к сильным метаболизаторам, получали вечернюю дозу в первый день и дозы с 12-часовыми интервалами в последующие шесть дней и завершающую утреннюю дозу на восьмой день. Всем объектам предписывалось принимать предоставленные им дозы самим на дому в течение восьми суток. В ходе исследования объекты вели дневники для записи отрицательных явлений.

Объекты, отобранные для лечебной процедуры А, получали четырнадцать оральных доз в капсулах по 30 мг гидробромида декстрометорфана, принимаемых с 240 мл водопроводной воды. Объекты, отобранные для лечебной процедуры В, получали четырнадцать оральных доз в капсулах по 30 мг гидробромида декстрометорфана и 2,5 мг хинидина, принимаемых с 240 мл водопроводной воды. Объекты, отобранные для лечебной процедуры С, получали четырнадцать оральных доз в капсулах по 30 мг гидробромида декстрометорфана и 10 мг хинидина, принимаемых с 240 мл водопроводной воды. Объекты, отобранные для лечебной процедуры D, получали четырнадцать оральных доз в капсулах по 30 мг гидробромида декстрометорфана и 25 мг хинидина, принимаемых с 240 мл водопроводной воды. Объекты, отобранные для лечебной процедуры Е, получали четырнадцать оральных доз в капсулах по 30 мг гидробромида декстрометорфана и 50 мг хинидина, принимаемых с 240 мл водопроводной воды. Объекты, отобранные для лечебной процедуры F, получали четырнадцать оральных доз в капсулах по 30 мг гидробромида декстрометорфана и 75 мгхинидина, принимаемых с 240 мл водопроводной воды.

Все объекты, охваченные исследованием, за исключением одного, удовлетворяли критериям включения/исключения, перечисленным в протоколе. Перед отбором объектов для исследования изучались истории болезни, клинические лабораторные исследования и проведенные физические испытания. Объектам предписывалось при проведении испытаний не принимать никаких продуктов из грейпфрутов. В течение трех дней перед началом приема и в ходе приема запрещался прием лекарств, отпускаемых без рецепта, а в течение четырнадцати дней перед началом приема и в ходе приема запрещался прием прописанных лекарств (за исключением оральных контрацептивов).

Исследованием были охвачены всего сорок шесть объектов, двадцать два мужчины и двадцать четыре женщины, и сорок пять объектов, двадцать два мужчины и двадцать три женщины завершили исследование. Объекты наблюдались в течение двадцати одного дня перед началом исследования. Процедура наблюдения включала заполнение истории болезни, исследование физических данных (рост, вес, состояние скелета, жизненные показатели и ЭКГ) и клинические лабораторные испытания (анализы крови, химия сыворотки крови, анализы мочи, определение антител ВИЧ, анализ сыворотки крови на беременность и анализ на ТНЕСА).

В клинике объекты принимали лекарства по следующему расписанию: первый день – во второй половине дня, второй день – утром, третий день – во второй половине дня, четвертый день – утром, и седьмой день – во второй половине дня. Объекты приглашались в клинику на восьмой день за утренней дозой, они оставались там в течение восьми часов. Объекты сами принимали лекарства на дому во второй день во второй половине дня, третий день – утром, четвертый день – во второй половине дня, пятый день – утром и во второй половине дня, шестой день – утром и во второй половине дня и седьмой – день утром. Объекты получали лекарство дважды в день, за исключением того, что они получали дозу только во второй половине дня в первый день и дозу только утром в восьмой день.

При завершении исследования осуществлялись клинические лабораторные испытания (анализы крови, химия сыворотки крови, анализы мочи), жизненные показатели, ЭКГ и краткое физическое обследование. Объектам предписывалось информировать врача, проводящего исследование, и/или дежурных сестер о любом неблагоприятном событии, которое могло бы произойти в ходе исследования.

На восьмой день перед получением дозы и через 2, 4 и 8 часов после ее получения отбирались образцы крови (5 мл) для анализа на декстрометорфан, декстрорфан и хинидин. Всего для анализа содержания лекарств в ходе исследования было отобрано 8 образцов крови (40 мл) (включая слежение за декстрометорфаном). Образцы плазмы крови отделялись центрифугированием и затем замораживались до -20°С и держались в замороженном состоянии до проведения анализа. Моча собиралась за 12 часов перед приемом дозы и после приема через 1, 5 и 13 часов. Образцы мочи объединялись за весь период сбора. В конце его регистрировался общий объем, два образца замораживались при -20°С до проведения анализа на декстрометорфан и декстрорфан.

Всего дозы давались сорока шести объектам, и сорок пять из них завершили исследование. Обследование одного объекта было прервано, и он был исключен из данного исследования из-за ощущаемых им не толерантных отрицательных явлений. Средний возраст объектов составлял 51 год (интервал от 20 до 86), средний рост – 67,6 дюймов (интервал от 61,5 до 74,5) и средний вес – 162,9 фунта (интервал от 101,0 до 229,0).

По восемь объектов были включены в лечебные группы В, D и Е. По семь объектов были включены в лечебные группы А и С.

Всего 150 отрицательных явлений было отмечено тридцатью четырьмя объектами (74%). Кроме одного серьезного отрицательного явления, все остальные были отнесены к умеренным (96%) или средним (4%). Наиболее часто встречавшиеся отрицательные явления включали головную боль, слабый стул, спутанность мыслей, головокружение и тошноту. Связь отрицательных явлений с приемом исследуемого препарата как возможную, вероятную, или совершенно определенную оценили 120 из 150 опрошенных (80%). Не было явных различий у получавших препарат групп в типе или частоте наблюдавшихся отрицательных явлений. Не было замечено никаких клинически заметных трендов жизненных показателей, физических измерений или клинических лабораторных тестов.

Клиническое исследование № 2

Целью данного исследования было определение фармакокинетических параметров декстрометорфана для разовой дозы и множественных доз в виде капсул, содержащих 30 мг гидробромида декстрометорфана и 25 мг сульфата хинидина, для определения различий их фармакокинетических параметров у сильных метаболизаторов и у слабых метаболизаторов и для регистрации появления побочных эффектов в ходе приема лекарства. Данное исследование имело открытую, одиночную и многодозовую форму.

В исследовании участвовало десять объектов. Девять из них завершили исследование. В анализе безопасности участвовали десять объектов и девять – в фармакокинетическом анализе. Все объекты, включенные в это исследование определялись исследователем, как нормальные, здоровые волонтеры.

Пробный состав включал 30 мг гидробромида декстрометорфана и 25 мг сульфата хинидина в капсулах. Все объекты принимали орально в капсуле 30 мг гидробромида декстрометорфана и 25 мг сульфата хинидина с 240 мл воды каждые 12 часов, всего 15 доз.

По данным зависимости от времени концентрации в плазме крови декстрометорфана, декстрорфана и хинидина рассчитывались неофициальные фармакокинетические параметры Cmax, Tmax и AUC (0-12) на 1, 4 и 8 день. Кроме того, для декстрометорфана (на день 8) и хинидина (дни 1, 4 и 8) рассчитывались параметры Kel и Т ¹/₂el.

Количество выделяемых с мочой декстрометорфана и декстрорфана определялось по собранной за 12 часов моче в первый день (пост-доза 1), восьмой день (пост-доза 15) и с 9 по 14 дни. Молярное метаболическое отношение (декстрометорфан:декстрорфан) рассчитывалось для каждого дня сбора мочи.

Объекты подвергались физическому обследованию, определению жизненных показателей, анализу электрокардиограмм (ЭКГ), клиническим лабораторным анализам (крови, химии сыворотки, мочи) и определению отрицательных явлений.

Для всех объектов по дням рассчитывалось статистическое описание каждого параметра, включая среднее, среднегеометрическое и стандартное отклонения, коэффициент разброса, N, минимум и максимум. Кроме того, статистическое описание представлялось по подгруппам сильных метаболизаторов (ЕМ) и слабых метаболизаторов (РМ).

Обычный теоретический подход, общая линейная модель (GLM) применялась к логарифмически преобразованным параметрам Cmax и AUC (0-12), к не преобразованному параметру Tmax (декстрометорфан и декстрорфан) и к не преобразованным параметрам Cmax, AUC (0-12) и Tmax (хинидин). Модель ANOVA включала факторы групп (ЕМ или РМ), объекта внутри группы, день и дневной срок взаимодействия по группе. Групповой эффект определялся как среднеквадратичный от эффекта объектов внутри группы, и все другие основные эффекты определялись с учетом остаточной ошибки (среднеквадратичной ошибки). Кроме того, проводились определения по гипотезам день 1 = дню 4, день 1 = дню 8 и день 4 = дню 8.

Безопасность и толерантность оценивались по данным опроса и рассчитывались из суммарной статистики следующим образом: показатели крови, химия сыворотки и показатели мочи, определяемые до приема и после приема дозы, регистрировались в персональных учетных листах. Статистическое описание составлялось на момент сбора, и изменения от момента до приема до момента после приема суммировались и статистически обрабатывались с использованием двойного Т-теста (Н_О: изменение = 0). Были составлены таблицы сдвига, описывающие выходящие за пределы сдвиги от до приема до после приема. Выходящие за пределы нормального интервала и клинически значимые лабораторные значения регистрировались по объектам.

Статистическое описание (умеренное, стандартное отклонение, минимум, максимум и размер образца) составлялось во временных точках (отбора и 8-го дня после приема дозы) для измерения жизненных показателей: систолического и диастолического давления крови, частоты пульса, дыхания и температуры. Суммарная статистика велась по метаболическому типу. Представлялись и статистически обрабатывались с использованием двойного Т-теста (Н_О: изменение = 0) различия между измерениями при отборе и после получения дозы. Результаты индивидуальных жизненных показателей отражались в личных данных отдельных объектов. Фиксировались также изменения результатов физического обследования, проводившегося перед и после приема лекарства.

Перед приемом лекарства записывалась 12-дорожечная ЭКГ. Статистическое описание (умеренное, стандартное отклонение, минимум, максимум и размер образца) составлялось во временных точках (до приема лекарства и на 8-й день после приема) для измерений ЭКГ: QRS, PR, QTc и сердечного ритма. Суммарная статистика велась по метаболическому типу. Представлялись и статистически обрабатывались с использованием двойного Т-теста (Н_О: изменение = 0) различия между измерениями до приема и после приема лекарства. Результаты ЭКГ отражались в личных данных отдельных объектов.

Отрицательные явления классифицировались с использованием пятого издания словаря COSTART. Сводные таблицы, составленные по метаболическому типу, включали данные о ряде объектов, сообщавших об отрицательных последствиях, в процентах от числа получавших лекарство объектов. Сводные таблицы составлялись также по частоте, тяжести и связи с исследуемым лекарством отрицательных последствий. Отрицательные последствия вносились в опросные листы по указаниям объектов, с использованием дословных выражений, тяжести, частоты и связи с получаемым лечением.

В Таблице 1 сведены средние фармакокинетические параметры для декстрометорфана, декстрорфана и хинидина для сильных метаболизаторов декстрометорфана (EMs), слабых метаболизаторов декстрометорфана (PMs) и всех объектов.

Среднее метаболическое отношение в моче (декстрометорфан:декстрорфан) показано в таблице 2 для для сильных метаболизаторов декстрометорфана (EMs), слабых метаболизаторов декстрометорфана (PMs) и всех объектов.

В ходе проведения данного исследования не возникало серьезных отрицательных явлений. К связанным с лекарством отрицательным явлениям относятся астения, понос, потеря аппетита, тошнота, рвота, ощущение беспокойства, деперсонализация, бессонница и сонливость. Большинство отрицательных явлений были средними по тяжести и проходили без лечения. В группе сильных метаболизаторов после приема лекарства наблюдалось увеличение интервалов QT и уменьшение желудочкового наполнения. Не было замечено никаких клинически значительных трендов, касающихся жизненно важных показателей, физических параметров или обычных клинических лабораторных тестов.

По ходу проведения данного исследования небольшие дозы хинидина подавляли метаболизм декстрометорфана, приводя к увеличению его системной доступности. Данный эффект был наиболее сильно выражен у сильных метаболизаторов. Среднее метаболическое отношение (декстрометорфан:декстрорфан) в моче у сильных метаболизаторов возрастало на 8-й день, по меньшей мере, в 29 раз. Декстрорфан в плазме AUC (0-12) с 1-го дня до 8-го дня возрастал приблизительно в 8 раз, в то время как среднее значение декстрорфана в плазме AUC (0-12) оставалось неизменным с 1-го по 8-й день.

Действие хинидина на метаболизм декстрометорфана у слабых метаболизаторов остается не ясным. Назначение хинидина не приводило к изменениям метаболических показателей в моче. Увеличивалось выделение и декстрометорфана, и декстрорфана. Однако выделение декстрорфана увеличивалось пропорционально декстрометорфану. Это позволяет предположить, что хинидин не подавляет метаболизм декстрометорфана в декстрорфан у слабых метаболизаторов. Однако наблюдалось 6,1-кратное увеличение декстрометорфана AUC (0-12) с первого дня до 8-го дня в сравнении с 4,8-кратным увеличением декстрорфана AUC (0-12), что соответствует небольшому уменьшению метаболического очищения.

Фармакокинетика хинидина сходна у сильных и слабых метаболизаторов. Средние значения времени полураспада хинидина (от 6,78 до 8,14 часов) совпадают с ранее сообщавшимися значениями.

Капсулы гидробромида декстрометорфана и сульфата хинидина, назначаемые в разовой или во множественных дозах, показали хорошую толерантность у данного здорового населения.

Клиническое исследование № 3

Целью данного исследования было определение минимальной дозы сульфата хинидина, эффективно подавляющего преобразование 45 мг декстрометорфана в декстрорфан, и минимальной дозы хинидина, эффективно подавляющего преобразование 60 мг декстрометорфана в декстрорфан, и выявление появления побочных эффектов при назначении декстрометорфана в комбинации с хинидином.

Данное исследование взаимодействия препаратов являлось фазой 1 открытого, параллельно-группового, многодозового, одноцентрового, безопасного и фармакокинетического исследования. Планировалось включение шестидесяти четырех объектов, и шестьдесят пять объектов были охвачены исследованием. Сорок семь объектов завершили исследование и были включены в фармакокинетический анализ. В анализ безопасности были включены все объекты. Обследованы мужчины и женщины от 18 до 60 лет, отнесенные к сильным метаболизаторам декстрометорфана. Все объекты оценивались как здоровые добровольцы. Охваченные обследованием объекты удовлетворяли критериям включения и исключения.

Испытуемое лекарство представляло собой капсулы гидробромида декстрометорфана и сульфата хинидина, принимаемые орально с водой. Объекты, назначенные к лечебной процедуре А, получали оральную дозу 60 мг одного гидробромида декстрометорфана и 0 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре В, получали оральную дозу 60 мг гидробромида декстрометорфана и 30 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре С, получали оральную дозу 60 мг гидробромида декстрометорфана и 45 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре D, получали оральную дозу 60 мг гидробромида декстрометорфана и 60 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре Е, получали оральную дозу 45 мг одного гидробромида декстрометорфана и 0 мг сульфата хвинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре F, получали оральную дозу 45 мг гидробромида декстрометорфана и 30 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре G, получали оральную дозу 45 мг гидробромида декстрометорфана и 45 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. Объекты, назначенные к лечебной процедуре Н, получали оральную дозу 45 мг гидробромида декстрометорфана и 60 мг сульфата хинидина в капсуле дважды в день с 240 мл воды с 1 по 8 день. При лечебных процедурах В, С, D, F, G и Н объекты получали одну дозу гидробромида декстрометорфана (или 60 мг при процедурах В, С и D, или 45 мг при лечебных процедурах F, G и Н) без хинидина при первом приеме и затем 14 доз в назначенной капсуле, т.е. все объекты получали одну дозу при начале каждой процедуры как А, так и Е.

Первая доза лечебных процедур А и Е рассматривалась как ссылочная. Для отнесения к фенотипу использовались капсулы с 30 мг гидробромида декстрометорфана. Объекты получали разовую оральную дозу 30 мг одного гидробромида декстрометорфана с 240 мл воды.

С использованием некомпартаментного анализа рассчитывались фармакокинетические параметры плазмы, Cmax, Tmax, AUC (0-5) и AUC (0-12). Фармакокинетические параметры суммировались, и рассчитывалось статистическое описание для всех групп. Изменение этих параметров составляли основу для рассчетов и выводов. Подсчитывалось метаболическое отношение (декстрометорфан/декстрорфан) в моче. Рассчитывались и суммировались статистические описания и отклонение от основания метаболического отношения для всех групп.

В целях безопасности проводились оценка отрицательных явлений, мониторинг состава и химии крови, показателей мочи, измерения жизненно важных показателей, снималась кардиограмма (ЭКГ) и осуществлялось наблюдение за физическими показателями.

Влияние хинидина на фармакокинетику декстрометорфана наблюдалось по сериям измерений концентраций декстрометорфана и декстрорфана в плазме на 1-й и 8-й дни, концентраций хинидина на 8-й день и по количеству выделяемых с мочой декстрометорфана и декстрорфана по 12-часовому сбору мочи в 1-й, 3-й и 7-й дни, после назначения множественной дозы декстрометорфана и хинидина. Некомпартментные фармакинетические параметры Cmax, Tmax, AUC (0-5) и AUC (0-12) рассчитывались по данным зависимости концентраций от времени в плазме для декстрометорфана и декстрорфана на дни 1 и 8 и хинидина на день 8. Количество выделяемых в моче декстрометорфана и декстрорфана определялось по 12-часовому сбору мочи в дни 1-й, 3-й и 7-й. Молярное метаболическое отношение (декстрометорфан:декстрорфан) рассчитывалось на каждый день сбора мочи. Для оценки влияния хинидина на декстрометорфан был осуществлен вариационный анализ с использованием смешанного SAS PROC по параметрам AUC декстрометорфана из четырех получавших декстрометорфан и хинидин групп, которые получали соответственно 60 мг и 45 мг дозы декстрометорфана. Были представлены небольшие отклонения в дозах, различия (попарное сравнение) между дозами плюс величины Р для оценки важности различий. Для оценки влияния декстрометорфана на хинидин был проведен вариационный анализ с использованием смешанного SAS PROC по параметрам AUC хинидина. Были представлены небольшие отклонения в дозах, различия (попарное сравнение) между дозами плюс величины Р для оценки важности различий.

Безопасность и толерантность определялись в ходе расчета суммарной статистики, и были показаны в записях данных индивидуальных объектов. Отрицательные явления кодировались по словарю MedDRA Adverse Event (версия 3,0 2004 г.). Частота, тип, тяжесть и отношение к исследуемому препарату возникавших в ходе лечения отрицательных событий фиксировались и сравнивались в ходе лечения.

При лабораторных тестах описание исследования и последующие измерения, а также изменения между этими временными точками суммировалось в статистическом описании (среднее, умеренное, стандартное отклонение, минимум, максимум и размер образца), составлявшемся для химии сыворотки и гематологических тестов. Были составлены таблицы сдвига от начального до пост экспериментного обследования для химии сыворотки, гематологических и мочевых лабораторных тестов. Фиксировались крайние клинические лабораторные результаты и их соответствующие перепроверочные значения.

Статистическое описание (среднее, умеренное, стандартное отклонение, минимум, максимум и размер образца) рассчитывалось для жизненно важных показателей, и 12-дорожечные электрокардиограммы (ЭКГ) регистрировались в исходном состоянии и после приема дозы, вместе с изменениями между этими временными точками. Представлялась также таблица сдвига ЭКГ от исходного состояния до после приема дозы.

Среднеарифметическое значение фармакокинетических параметров декстрометорфана, декстрорфана и хинидина в плазме после лечебных процедур А, В, С, D, Е, F, G и Н и результаты статистического сравнения лечебных групп представлены в следующих таблицах. В Таблице 3 представлена сводка фармакокинетических параметров DM в плазме после приема 60 мг декстрометорфана.

В таблице 4 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-12) в зависимости от воздействия доз хинидина на 60 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 5 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-t) в зависимости от воздействия доз хинидина на 60 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 6 представлена сводка фармакокинетических параметров декстрометорфана плазмы после 45 мг дозы декстрометорфана.

В таблице 7 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-12) в зависимости от воздействия доз кинидина на 60 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 8 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-1) в зависимости от воздействия доз хинидина на 60 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 9 представлена сводка фармакокинетических параметров декстрометорфана плазмы после 60 мг дозы декстрометорфана.

В таблице 10 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-12) в зависимости от воздействия доз хинидина на 60 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 11 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-1) в зависимости от воздействия доз хинидина на 60 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 12 представлена сводка фармакокинетических параметров декстрометорфана плазмы после 45 мг дозы декстрометорфана.

В таблице 13 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-12) в зависимости от воздействия доз хинидина на 45 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 14 представлена сводка статистического сравнения декстрометорфана плазмы AUC (0-1) в зависимости от воздействия доз хинидина на 45 мг дозу декстрометорфана.

В таблице 15 представлена сводка фармакокинетических параметров декстрометорфана плазмы после 60 мг дозы декстрометорфана.

В таблице 16 представлена сводка фармакокинетических параметров декстрометорфана плазмы после 45 мг дозы декстрометорфана.

В таблице 17 представлена сводка статистического сравнения хинидина плазмы AUC (0-12) в зависимости от разных комбинаций декстрометорфана/хинидина.

В таблице 18 представлена сводка статистического сравнения хинидина плазмы AUC (0-t) в зависимости от разных комбинаций декстрометорфана/хинидина.

Сводка метаболических отношений фармакокинетических параметров мочи после приема 60 мг дозы декстрометорфана представлена в таблице 19.

Сводка статистических сравнений метаболического отношения в моче Ае (156-168 ч) к воздействию дозхинидина на 60 мг дозу декстрометорфана представлена в таблице 20.

Сводка статистических сравнений метаболического отношения в моче CumAe (156-168 ч) к воздействию дозхинидина на 60 мг дозу декстрометорфана представлена в таблице 21.

Сводка статистических сравнений метаболического отношения в моче фармакокинетических параметров после 45 мг дозы декстрометорфана представлена в таблице 22.

Сводка статистических сравнений метаболического отношения в моче Ае (156-168 ч) к воздействию доз хинидина на 45 мг дозу декстрометорфана представлена в таблице 23.

Сводка статистических сравнений метаболического отношения в моче CumAe (156-168 ч) к воздействию доз хинидина на 45 мг дозу декстрометорфана представлена в таблице 24.

Приведенные данные позволяют заключить, что совместное назначение декстрометорфана и сульфата хинидина безопасно и достаточно хорошо переносится вплоть до высоких уровней дозировки (60 мг декстрометорфана/60 мг хинидина).

Всего 279 отрицательных явлений, связанных с лечением, отметили сорок восемь из шестидесяти пяти объектов, получавших лекарства в ходе испытаний (74%). 206 отрицательных явлений отметили двадцать семь из тридцати двух объектов, получавших 60 мг декстрометорфана (84%), и семьдесят три отрицательных явления отметил двадцать один из тридцати трех объектов, получавших 45 мг декстрометорфана (64%). Лечение было прекращено у двенадцати объектов, получавших 60 мг декстрометорфана, и пяти объектов, получавших 45 мг декстрометорфана, из-за отрицательных явлений.

Наиболее частыми отрицательными явлениями, наблюдавшимися у обеих групп с декстрометорфаном, являлись головокружение, тошнота и головная боль, и менее частые отрицательные явления наблюдались при получении 45 мг декстрометорфана. Все отрицательные явления были слабыми или средними по тяжести, никаких серьезных отрицательных явлений не возникало. Никакой клинически значимой разницы не наблюдалось между лечебными группами относительно клинических лабораторных результатов, жизненно важных показателей, физического состояния или результатов ЭКГ.

В ходе данного исследованияхинидин подавлял метаболизм декстрометорфана в дозах 45 и 60 мг, что приводило к росту системной доступности декстрометорфана. Доза в 60 мг хинидина приводила к наибольшей AUC декстрометорфана в обеих 60 мг и 45 мг дозах декстрометорфана, в сравнении с 30 мг и 45 мг дозами хинидина. Однако статистическое сравнение показало, что это было не только статистически значительное различие между подавлением метаболизма декстрометорфана различными дозами хинидина. На основании статистического сравнения AUC декстрометорфана определено, что минимальная эффективная доза хинидина, обеспечивающая подавление метаболизма 45 и 60 мг декстрометорфана, составляет 30 мг. Итак, 30 мг доза хинидина рекомендована для подавления декстрометорфана.

Наблюдение за побочными явлениями при совместном назначении декстрометорфана и сульфата хинидина показывает, что такое лечение достаточно хорошо переносится вплоть до уровней более высоких доз (60 мг декстрометорфана/60 мг хинидина).

Клиническое исследование № 4

Целью данного исследования были сравнение и оценка эффективности, безопасности и толерантности комбинации 30DM/30Q, принимаемых дважды в день, с 30 мг DM и 30 мг Q, принимаемым раздельно, среди групп объектов ALS с псевдобульбарным аффектом.

Это было многоцентровое, хаотизированное, дважды слепое, контролируемое исследование на параллельных группах. Все исследуемые препараты принимались орально самостоятельно каждые двенадцать часов в течение двадцати восьми дней. Исследование включало отборочное посещение и три других посещения клиники на 1-й, 15-й и 29-й дни. 29-й день был последним днем наблюдения участников, которое могло проводиться в любое время между утром 26-го дня и утром 32-го дня.

Объекты с клиническим диагнозом псевдобульбарного аффекта обследовались на общее состояние здоровья в пределах четырех недель перед началом исследования. Все охваченные объекты имели категорию 13 и выше по шкале Центра исследований неврологической лабильности (CNS-LS) при посещении клиники в 1-й день.

Для получения 30DM/30Q, или 30 мг DM, или 30 мг Q объекты были распределены случайным образом по трем лечебным группам. Им были выданы дневники для записи даты и времени приема каждой дозы, количества имевшихся приступов смеха/крика и каждого отрицательного явления, имевшего место после последнего посещения. Дневниковые карты собирались на 15-й день и после завершения исследования.

В период проведения лечения объекты заполняли вопросник CNS-LS, визуальный аналог оценки качества жизни (QOL) и качества взаимоотношений (QOR) каждые две недели (в 1-й, 15-й и 29-й дни). Клинический психолог или другой уполномоченный клинический специалист определял шкалу Гамильтонова отношения для депрессии (HRSD) при посещении для обследования и в 29-й день. Безопасность оценивалась на 15-й и 29-й день путем изучения отрицательных явлений, результатов физического обследования, жизненно важных показателей, клинических лабораторных значений, кардиограмм в спокойном состоянии (ECGs). Помимо образцов крови, взятых для получения клинических лабораторных данных, кровь отбиралась также для проведения фармакокинетического анализа и определения генотипа CYP2D6. Каждый объект ежедневно заполнял дневник количества испытанных эпизодов, принимавшихся лекарств и всяких отрицательных случаев.

В качестве контрольных групп были выбраны DM и Q, поскольку они являются компонентами лекарства, изучавшегося в данном исследовании (30DM/30Q).

Возраст объектов, участвовавших в данном исследовании, составлял от 18 до 80 лет включительно. У них были подтвержденные диагнозы ALS или вероятного ALS согласно критериям Всемирной федерации неврологии (WFN) и клинических историй псевдобульбарного аффекта. Были предприняты все усилия для продолжения исследований объектов, однако если объект решал прекратить обследование, предпринимались все усилия для завершения всех назначений на 29-й день, указанных в таблице 25. Получали объяснения причин прекращения обследования. Объекты, прекратившие обследование, не могли возобновить его, и никто из случайно выбранных объектов не заменялся.

Исследуемые препараты случайным образом объединялись в блоки по четыре. В каждом блоке в хаотичном порядке находились два набора по 30DM/30Q, один с DM и один с Q. Каждый блок был специально сконструирован таким образом, чтобы первой выдавалась одна из четырех возможностей. Из трех оставшихся порций следующей выдавалась одна из них и так далее. Из всего количества объектов, участвовавших в данном исследовании, одновременно к одному блоку имели доступ по четыре объекта.

В ходе данного исследования назначались три вида препаратов: 30DM/30Q, или 30 мг DM, или 30 мг Q. Использовавшиеся препараты представляли собой твердые желатиновые капсулы. Содержимое капсул указано в таблице 25. Все препараты, использованные в исследовании, изготавливались согласно текущей Практике добросовестного изготовления (cGMP).

Объекты принимали по одной капсуле дважды в день (каждые 12 часов) в течение двадцати восьми дней. Первая доза принималась вечером 1-го дня, а последняя доза принималась утром 29-го дня. Исследователи получали капсулы с 30DM/30Q, DM и Q в идентичных заклеенных упаковках, причем все капсулы были идентичньми по внешнему виду и весу.

В ходе исследования и в течение недели перед началом приема в 1-й день объекты не должны были принимать никаких недозволенных лекарств, включавших амантадин, амитриптилин, любые антидепрессанты, включая St. Johns Wort, любые ингибиторы оксидазы моноамина, аспирин (при болях или простуде был рекомендован ацетаминофен), каптоприл, симетидин, дезипрамин, декстрометорфан (как продающееся без рецепта средство от кашля), дигоксин, дилитиазем, эритромицин, флюоксетин, имипрамин, итраконазол, кетоконазол, нортриптилин, пароксетин, хинидин, хинин и верапамил. При каждом посещении объекты опрашивались, принимали ли они какие-либо лекарства, и если они делали это, то соответствующая запись делалась в бланке истории болезни.

Объектам предписывалось принести неиспользованные лекарства при посещении в 15-й день и вернуть в клинику все неиспользованные в ходе исследования лекарства в конце участия в исследовании. Процент принятых дозировок рассчитывался как общее количество принятых дозировок, деленное на общее количество запланированных дозировок и умноженное на 100. Объекты считались покладистыми, если они принимали 80% от предписанных им дозировок.

Основной переменной эффективности являлся показатель CNS-LS. Все переменные эффективности, включающие изменения, определялись по исходному показателю, вычтенному из среднего от не утерянных показателей на 15-й и 29-й дни. Вторичными переменными эффективности были случаи смеха/крика, показатели QOL и QOR. Все переменные эффективности, включающие изменения, определялись вычитанием начального показателя из среднего показателя из 15-го и 29-го дня.

Для оценки первичной эффективности использовался вопросник CNS-LS как мера самоконтроля из семи пунктов, предусматривавший показатели общего псевдобульбарного аффекта; он требовал от объекта около пяти минут для заполнения. Число возможных показателей составляло от 7 до 35. Отсечка на уровне 13 показателей была выбрана с учетом литературных данных, говорящих о ее наибольшей достоверности; данные предваряли диагнозы невропатологов для 82% пациентов с чувствительностью 0,84 и точностью 0,81. Этот вопросник являлся единственным инструментом для определения псевдобульбарного аффекта, доступным для применения к объектам ALS.

Вторичная эффективность определялась с использованием двух 10-см визуальных аналоговых шкал (VAS). Одна шкала запрашивала объекты об указании относительной величины неконтролируемых смеха, слезливости или гнева, воздействовавших на общее качество их жизни за последнюю неделю, а другая шкала запрашивала объекты об указании относительной величины неконтролируемых смеха, слезливости или гнева, воздействовавших на качество их отношений с другими людьми за последнюю неделю. Для заполнения каждой шкалы требовалось менее минуты. Ежедневно объекты записывали в дневник случаи патологического смеха и плача.

Безопасность оценивалась следующими измерениями: отрицательные явления, клинические лабораторные величины, жизненно важные показатели, физические измерения и ЭКГ в спокойном состоянии. Отрицательными явлениями считались всякие неподатливые медицинские проявления или непреднамеренное изменение начального (до лечения) состояния объекта, включая интеркуррентную болезненность, возникающую в ходе клинического испытания после начала лечения, считалась ли она связанной с лечением или нет. Отрицательным явлением считался всякий нежелательный и непреднамеренный признак (включая, например, ненормальное лабораторное показание), симптом или временное недомогание, совпавшее с приемом медикаментов, независимо от того, считалось ли оно связанным с приемом медикаментов или нет. Изменения, связанные с нормальным ростом и развитием, не менявшиеся по частоте или величине от обычно наблюдавшихся клинически, не считались отрицательными явлениями (например, менструальный приступ, пришедшийся на физиологически требуемое время). Клинически отрицательные явления описывались, по возможности, по диагнозу, а не по симптомам (например, простуда или сезонная аллергия, а не “сопливый нос”).

Тяжесть отрицательных явлений градуировалась по трехступенчатой шкале и подробно отмечалась в форме истории болезни: слабая легко переносимая, вызывающая небольшой дискомфорт и не препятствующая обычной повседневной деятельности; средняя достаточно дискомфортная, чтобы препятствовать обычной повседневной деятельности; и тяжело переносимая и/или препятствующая обычной повседневной деятельности. Связь исследуемого препарата с каждым отрицательным явлением определялась исследователем с использованием следующих определений: не связан, поскольку явление явно связано с другими факторами, такими как клиническое состояние объекта, терапевтическое вмешательство или сопутствующее назначение лекарств объекту, и не следовало известной картине реакции на исследуемый препарат; возможно, имеется временная связь с моментом приема исследуемого лекарства и/или следование известной картине реакции на исследуемый препарат, но может также вызываться другими факторами, такими как клиническое состояние объекта, терапевтическое вмешательство или сопутствующее назначение лекарств объекту; возможно, имеется временная связь с моментом приема исследуемого лекарства, имеется следование известной картине реакции на проверяемый препарат и не может быть разумно объяснено другими факторами, такими как клиническое состояние объекта, терапевтическое вмешательство или сопутствующее назначение лекарств объекту; весьма вероятно, имеется временная связь с моментом приема исследуемого лекарства, имеется следование известной картине реакции на проверяемый препарат и не может быть разумно объяснено другими факторами, такими как клиническое состояние объекта, терапевтическое вмешательство, или сопутствующее назначение лекарств объекту и/или происходит непосредственно вслед за приемом исследуемого препарата, или улучшается после прекращения его приема, или вновь возникает при повторном приеме.

Серьезным отрицательным явлением считается отрицательное явление, возникающее при приеме любой дозы, которое приводит к следующим последствиям: смерти, жизненно опасным проявлениям (таким, которые ведут к риску непосредственной смерти объекта от возникающего отрицательного явления, оно не включает, например, отрицательное явление, которое, происходя в более тяжелой форме, могло бы привести к смерти); продолжительная или значительная неспособность/невозможность (неспособность – это существенное нарушение способности лица осуществлять нормальные жизненные функции); госпитализация стационарного больного или продление госпитализации и врожденные аномалии/врожденные дефекты.

От объектов требовалось незамедлительно сообщать о любом отрицательном явлении. Серьезные отрицательные явления отмечались со следующими подробностями: серьезность явления, дата начала, дата прекращения, интенсивность, частота, связь с испытуемым препаратом, потребовавшееся лечение и последствия на дату записи. Эти подробности заносились в форму истории болезни. За такими предварительными сообщениями следовало подробное описание, включавшее копии больничных историй болезни, протоколы вскрытий, и другие запрошенные и применимые документы.

Кровь и моча собирались при отборочном посещении и на 29-й день на клиническую химию, гематологию, анализ мочи и тест на беременность. При ненормальном значении лабораторного анализа он повторялся в пределах одной недели, и наблюдение за объектом продолжалось до возврата показателя к нормальному значению и/или нахождения для ненормальности адекватного объяснения.

Фиксировались значения систолического и диастолического кровяного давления, частоты пульса и частоты дыхания при посещении для обследования и при всех последующих посещениях в ходе исследования. В записи данных об объекте выделялись все значения, выходящие за пределы заранее определенных интервалов. По двенадцатидорожечной электрокардиограмме получали данные о желудочковом наполнении (VR), интервалах QT, Q-T_C, частоте пульса (PR) и длительности QRS. У каждого объекта при отборочном посещении брали образцы крови (всего по 10 мл) на генотип CYP2D6 для определения, кто из объектов относится к слабым метаболизаторам DM и кто является сильным метаболизатором. На 29-й день отбирались образцы крови для определения концентраций в плазме DM, DX и Q. Определялось соотношение концентрации лекарства в плазме и изменений счета CNS-LS и оценивалось влияние генотипа CYP2D6 на это соотношение.

Величина исследуемых групп в сорок восемь объектов в группе 30DM/30Q и по двадцать четыре объекта в каждой из DM и Q групп была достаточной для наблюдения различий в 5,5 при CNS-LS счете между DM/Q группой и любой из других групп. Эти расчеты базировались на стандартных отклонениях в 7, 5 и 3 в DM/Q, DM и Q группах соответственно. Величина составляла приблизительно 85%, исходя из двустороннего 5% теста в предположении, что корреляции отношений значений для исходного к 15-му дню и исходного к 29-му дню обе составляли 0,3 и корреляция отношения значений для 15-го дня к 29-му дню составляла 0,7. Предположения, на которых основывались размеры испытуемых групп, исходили из небольшого перекрестного исследования, проведенного на четырнадцати объектах, в котором DM/Q объекты имели среднее отклонение от исходного в -6,6 пунктов при стандартном отклонении в 7,5; а получавшие плацебо объекты имели среднее отклонение +0,83 при стандартном отклонении в 3,2.

Всего 140 объектов было отобрано для семьдесят входили в группу 30DM/30Q, тридцать три были в DM группе и тридцать семь были в Q группе. Расчет величин испытуемых групп говорил о достаточности сорока восьми объектов в 30DM/30Q группе и по двадцать четыре объекта в каждой из остальных лечебных групп. Следовательно, при сделанных допущениях о величине испытуемых групп число объектов в каждой группе было достаточным для обнаружения определяемой разницы в действии лечения. Процент объектов с соответствием > или = 80% составлял 73,5 в группе 30DM/30Q, 87,9 в DM группе и 86,5 в Q группе.

В данном исследовании анализировались три набора данных; данные о безопасности состояли из данных о 140 объектах, данные о намеренных лечиться состояли из данных о 129 объектах и данные по оценке эффективности состояли из данных о 101 объекте. Эти три группы определялись следующим образом: группа обследования безопасности – все отобранные объекты; группа намеренных лечиться – все отобранные объекты, не являющиеся “слабыми метаболизаторами” цитохрома Р4502D6; и группа по оценке эффективности – все объекты из намеренных лечиться, охваченные протоколом. Объекты считались охваченными, если они завершали посещения на 29-й день, завершали все исследовательские процедуры и принимали 80% прописанных им доз.

Демографические характеристики намеренных лечиться приведены в Таблице 26, истории ALS – в Таблице 27 и показатели при начале для депрессии, псевдобульбарного аффекта, QOL и QOR – в Таблице 28.

Не было статистически значимого различия между группами 30DM/30Q и DM и Q по какому-либо демографическому показателю. Единственное статистически значимое различие в начальных характеристиках имелось в показателях QOL. Объекты в группе 30DM/30Q имели в исходном положении свой QOL лучше, чем он был у объектов из любой из двух других лечебных групп. Сходные демографические результаты были получены у группы оценки эффективности, и тренд исходных характеристик шел в том же направлении, что и у группы намеренных лечиться. Объекты, представляющие интерес для первичного и вторичного анализа эффективности – это объекты, намеренные лечиться. Поэтому все результаты, приведенные в тексте, получены на этих объектах. Первичный анализ эффективности проводился по изменению между показателем CNS-LS в исходном состоянии, приведенным к центру, и показателем CNS-LS в исходном состоянии. Описательная статистика для объектов, желающих лечиться, приведена в Таблице 29.

Распределение показателей CNS-LS в исходном положении, на 15-й день и на 29-й день для каждой из трех лечебных групп приведены на фиг.1. Эти распределения не приводились к исходным показателям или по месту исследования. Как показано на фиг.1, распределение показателей CNS-LS симметрично и имеет только один экстремум. Эти распределения подтверждают возможность использования ANCOVA для анализа показателей CNS-LS. Как было предугадано в протоколе, различия в среднем улучшении показателей CNS-LS, приведенных к центру и к исходным значениям CNS-LS, анализировались с использованием линейной регрессии согласно методу ANCOVA Фризона и Покока. Результаты этого анализа приведены в Таблице 30. В этой Таблице приведены также результаты дополнительного анализа без приведения или с приведением только к исходным показателям CNS-LS.

^а Изменения в показателях CNS-LS определялись как среднее показателей на 15-й день и на 29-й день, минус исходный показатель (1-й день).

^b Анализ, выделенный курсивом, был предопределен Планом статистического анализа.

Средний показатель в группе, получавшей лечение 30DM/30Q, статистически значительно отличался от среднего показателя в группе, получавшей лечение DM, и от среднего показателя в группе, получавшей лечение Q. Таким образом, объекты, получавшие лечение 30DM/30Q, показали значительные улучшения при псевдобульбарном аффекте. Результаты анализа, предварительно указанного в протоколе, графически показаны на фиг.2. Приведенное среднее показателей CNS-LS для трех лечебных групп уменьшалось по сравнению с первичным анализом эффективности, проведенным для желающих лечиться объектов. Показатели CNS-LS снижались ниже горизонтальных линий и статистически значительно отличались от 30DM/30Q при указанных уровнях значительности. Первичный анализ эффективности проводился также для группы оценки эффективности и группы безопасности. Эти результаты показаны в Таблице 31. Они также показывают, что 30DM/30Q значительно облегчает псевдобульбарный аффект.

Результаты, полученные на этих группах, также показывают, что 30DM/30Q значительно ослабляет псевдобульбарный эффект. Данные первичной эффективности анализировались также с использованием линейной регрессии согласно методу ANCOVA Фризона и Покока с приведением к центру, первичному значению показателей CNS-LS и зависимости лечения от центра. Из-за малой величины исследуемых групп в некоторых центрах такая зависимость могла быть определена не всегда. Получены данные вторичного анализа эффективности. Случаи недельных эпизодов анализировались с использованием модели регрессии Пуассона, как указывалось в Плане статистического анализа, и результаты приведены в Таблице 32.

Этот анализ частоты эпизодов, предуказанный в протоколе, показал, что всего эпизодов было в 6,4 раза больше (рассчитано с использованием частоты эпизодов из модели регрессии Пуассона с приведением к центру) в группе DM по сравнению с группой 30DM/30Q, и было в 1,9 раза больше в группе Q по сравнению с группой 30DM/30Q. Единственным вышедшим за рамки в группе DM был объект, сообщивший о в 10 раз большем количестве эпизодов, чем любой другой объект в данном исследовании – в среднем о свыше 100 эпизодах в день. При исключении этого вышедшего за рамки объекта частота составила 2,3 и 1,8 для групп DM и Q соответственно. Отдельные оценки для кричащих и смеющихся были также высоко статистически значимы. Эти случаи экстремальных эпизодов у упомянутого объекта в основном выражались в смехе, и в результате учитываемое количество эпизодов с криком несколько изменилось при исключении этого объекта.

При описанном выше подходе к учету эпизодов становится очевидным существенно высокий разброс данных, показывающий, что они не соответствуют модельным представлениям. Был проведен ряд дополнительных анализов для достижения чувствительности, соответствующей описанию модели, эти анализы обсуждаются ниже.

При анализе данных с использованием квадратичного отклонения (средней дисперсии) отрицательной биноминальной модели (одной модели для высокого разброса) результаты показали, что среди 30DM/30Q эпизодов с криком было вдвое больше, чем среди DM (p=0,06), и в 4,5 раз больше, чем среди Q (p<0,001). Соответствующие показатели для эпизодов со смехом составляли 2,6 (p=0,10) и 0,9 (p=0,84), а для общего числа – 2,6 (p=0,013) и 1,5 (p=0,29). Однако постоянно наблюдалось несоответствие этих данных также и этой модели.

Эти данные анализировались также с использованием пропорционально-переменной (средней дисперсии) отрицательной биноминальной модели (другой модели, учитывавшей высокий разброс). Результаты, учитывающие анализ остатков, показывают лучшее соответствие этим данным с высоким разбросом. Оценочное отношение, полученное из этой модели для эпизодов с криком, составляло 2,0 (p=0,007) и 3,3 (p<0,001) соответственно для DM и Q. Для эпизодов со смехом отношения составляли 1,4 и 1,5 со значениями p- в 0,21 и 0,13 для DM и Q соответственно. (С учетом исключенного объекта с выходящими за пределы значениями, отношение для эпизодов со смехом составляло 1,5 (p=0,14) и 1,6 (p=0,05). Все эпизоды имели отношения 1,7 и 1,8, с величинами p=0,02 и 0,006 по отношению к DM и Q соответственно.)

При исключении центра из модели на анализ чувствительности значение ответа было таким же, что и при анализе с центром. Как и ожидалось, несколько возрастали величины p-. Однако оценка нормальной вероятности остатков при этой модели показывает, что приведение к центру существенно улучшает нормализацию остатков.

Были проведены также дополнительные исследования для определения чувствительности результатов к модельным представлениям. В этих анализах использовалось непараметрическое приближение, а также подход, позволяющий изучить “постоянно существующие” различия между группами.

Оценка статистической значимости относительного действия на 30DM/30Q, DM и Q зависит от используемого модельного представления. Однако статистические оценки относительных действий во всех моделях одинаково действуют в пользу 30DM/30Q по сравнению с DM и Q, даже когда не достигается статистическая значимость. В модели, допущения которой лучше описывают наблюдаемые данные, эти различия являются статистически значительными.

Для облегчения количественного описания и для понимания того, как изменения переменных первичной эффективности, показателей CNS-LS, влияют на число эпизодов, оценивалось влияние разницы в 1 пункт в показателе CNS-LS на частоту эпизодов в течение двух предыдущих недель. Для каждого возрастания на 1 пункт показателя CNS-LS среднее число эпизодов возрастало на 12%. Таким образом, уменьшение показателя CNS-LS на 3,5 пункта соответствовало бы 50% уменьшению количества эпизодов. Это справедливо и для эпизодов со смехом, и для эпизодов с плачем. Суммарная статистика показателей QOL и QOR приведена в Таблице 33.

Разница в среднем изменении показателей QOL и QOR между 30DM/30Q и DM и Q, приведенная к первичным значениям и к месту исследования, приведена в Таблице 34. Группа, получавшая 30DM/30Q, показала статистически значимое улучшение этих показателей по сравнению с группой, получавшей DM, и по сравнению с группой, получавшей Q. Эти результаты не изменялись за все время наблюдения.

Для обеспечения множественного сравнения все переменные вторичной эффективности комбинировались и анализировались одновременно с использованием метода ранжирования сумм ОБрайена, как это указано в протоколе.

Результаты говорят о том, что объекты, получавшие 30DM/30Q, показали статистически значительное сокращение приступов смеха и крика и улучшения в QOL и QOR по сравнению с объектами, получавшими DM (p=0,0041) или Q (p=0,0001), после приведения для множественного сравнения. 30DM/30Q были статистически значительно лучше, чем DM или Q, при лечении псевдобульбарного аффекта, уменьшении приступов смеха и крика, QOL и QOR у объектов с ALS.

Величина использованных в исследовании препаратов, в терминах количества принятых доз, приведена в Таблице 35. Среднее значение дней использования практически одинаково во всех лечебных группах.

Тошнота являлась самым частым испытываемым отрицательным явлением, ее ощущало больше объектов (двадцать три, или 32,9%) в группе 30DM/30Q, чем в DM (2, или 6,1%) или в Q (3, или 8,1%) группах. Однако в группе 30DM/30Q тошнота оценивалась как мягкая или умеренная у двадцати одного из двадцати трех объектов, но в девятнадцати из двадцати случаев она оценивалась как, по меньшей мере, вероятно связанная с приемом 30DM/30Q. Все проявления тошноты у групп DM и Q были мягкими или умеренными, и все, за исключением одного, считались, по меньшей мере, вероятно, связанными с проводившимся лечением. Больше объектов (четырнадцать, или 20%) из группы 30DM/30Q, чем в группе DM (пять, или 15,2%) или в группе Q (один, или 2,7%), сообщали также о головокружении. Все проявления данного отрицательного события во всех лечебных группах были мягкими или умеренными, и почти все считались, по меньшей мере, вероятно, связанными с проводившимся лечением. Сонливость была третьим явлением, о котором сообщало больше объектов (девять, или 12,9%) в группе 30DM/30Q, чем в любой из групп DM (один, или 3,0%) или Q (ноль, или 0%). Все проявления данного отрицательного явления во всех лечебных группах были мягкими или умеренными, и почти все считались, по меньшей мере, вероятно, связанными с проводившимся лечением. Три объекта в качестве отрицательного явления испытывали жидкий стул, и все из них находились в группе DM. Все проявления этого явления были мягкими, и все считались связанными с проводившимся лечением.

Исследование было прекращено у двадцати двух объектов из-за отрицательных явлений; семнадцать (24,3%) находились в группе 30DM/30Q, два (6,1%) в группе DM и три (8,1%) в группе Q. Семнадцать объектов в группе 30DM/30Q испытали пятьдесят отрицательных явлений, большинство из которых (семнадцать, или 34%) были связаны с нервной системой. Все эти пятьдесят явлений, за исключением четырех, были мягкими или умеренными, и все, за исключением одного, считались, по меньшей мере, вероятно, связанными с проводившимся лечением. Один объект испытывал тяжелую головную боль, один – тяжелые тошноту и рвоту и один имел тяжелую остановку дыхания. В результате остановки дыхания объект умер. Было сочтено, что это не связано с исследуемым препаратом. Другие два объекта восстановились без последствий.

В группе DM наблюдалось семь отрицательных явлений, испытанных двумя объектами. Все эти явления, за исключением одного, были мягкими или умеренными, и все считались относящимися к проводимому лечению. Один объект, имевший шесть из семи отрицательных явлений, испытывавший тяжелый понос, получал соответствующее данному состоянию медикаментозное лечение и восстанавливался без последствий.

Три объекта из группы Q испытали пять отрицательных явлений. Один объект имел тяжелую почечную инфекцию, которую посчитали не связанной с проводимым лечением, и один объект испытал тяжелые мускульные судороги, которые посчитали связанными с проводимым лечением. Оба эти объекта восстановились без последствий. Все другие отрицательные явления были мягкими или умеренными, и в большинстве считались не связанными с проводимым лечением.

У объектов, участвовавших в данном исследовании, всего наблюдались четыре серьезных отрицательных явления. О серьезных отрицательных явлениях сообщили три объекта из группы 30DM/30Q, но только один из них прекратил прием лекарства. Все три эти серьезные отрицательные явления считались не связанными с приемом исследуемого лекарства. Единственное остальное серьезное отрицательное явление испытал объект из группы Q. Он продолжил участие в исследовании лекарства, и упомянутое явление также сочли не связанным с исследуемым лекарством. В ходе исследования произошла одна смерть; один объект из группы 30DM/30Q скончался в результате остановки дыхания, не связанной с приемом исследуемого лекарства.

Не наблюдалось статистически значительных изменений в гематологии, клинической биохимии или показателях анализов мочи от исходных показателей до 29-го дня ни в одной из лечебных групп; не наблюдалось также статистически значительных изменений между лечебными группами ни в одном лабораторном значении, за исключением значительного роста СРК в группе DM относительно группы 30DM/30Q. Не наблюдалось клинически релевантных изменений, по сравнению с исходным значением, в систолическом кровяном давлении на 29-й день, диастолическом кровяном давлении, частоте пульса или дыхания. Не наблюдалось клинически релевантных изменений, по сравнению с исходным значением на 29-й день, результатов физических измерений. Наблюдались статистически значительные различия между исходным значением и значением на 29-й день интервалов VR и QT между группами 30DM/30Q и Q. Однако эти изменения были так малы, что они не считались клинически релевантными. Не было статистически значительных различий между лечебными группами в длительности QTE, PR и QRS.

Поскольку природа, частота и интенсивность отрицательных явлений находились в приемлемых пределах у обследовавшихся объектов, и не было обнаружено клинически релевантных проявлений любых других переменных безопасности, 30DM/30Q признан безопасным для обследованного контингента.

В каждой лечебной группе, обследовавшейся на безопасность, определялись генотипы CYP2D6; они представлены в Таблице 36. Как определено в Плане статистического анализа, группа намеренных лечиться не включала слабых метаболизаторов. Среди намеренных лечиться сильные метаболизаторы представляли превалирующий генотип во всех лечебных группах.

В этом составном продукте Q подавляет быстрый первоначальный метаболизм DM. Ожидалось, следовательно, что концентрация DM в плазме должна была бы быть выше, и концентрация его метаболита, DX, должна была бы быть меньше у объектов, получавших 30DM/30Q. Концентрация DM и DX в группе, получавшей 30DM/30Q, и в группе, получавшей DM, приведена в Таблице 37.

Средняя концентрация DM была в 18,6 раза выше в группе 30DM/30Q, чем в группе DM, и средняя концентрация DX была в 3,3 раза ниже в группе 30DM/30Q, чем в группе DM. Оба эти различия были статистически значительными. Данные об уровнях в плазме у всех объектов показывали те же самые результаты, что и у тех объектов, у которых кровь отбиралась в пределах восьми часов с последней дозы исследуемого препарата.

Результаты исследования показывают, что 30DM/30Q статистически существенно более эффективен, чем его компоненты, при лечении псевдобульбарного аффекта, как показано в начальной и во всех вторичных конечных точках. Сообщения поступали о всех ожидаемых отрицательных явлениях, и не возникало неожиданных явлений, затрагивающих безопасность. Отрицательные явления испытывало больше объектов в группе 30DM/30Q, чем в любой из других групп, и семнадцать объектов из этой группы вышли из исследования из-за отрицательных явлений; однако все отрицательные явления, за исключением четырех у прекративших объектов, были мягкими или умеренными. Только два из семнадцати объектов имели тяжелые отрицательные явления (головную боль, тошноту, рвоту), и эти явления, хотя и подтачивавшие здоровье, проходили без последствий. Серьезные явления наблюдались у трех объектов, получавших 30DM/30Q, и все эти явления не были связаны с проводившимся лечением. Более того, поскольку результаты определения QOL и QOR были заметно и статистически значительно лучше у объектов, получавших 30DM/30Q, преимущества этого лекарства перевешивали некоторый дискомфорт, связанный с отрицательными явлениями. Следовательно, 30DM/30Q является высокоэффективным в лечении псевдобульбарного аффекта у объектов с ALS, и это лекарство безопасно и высокотолерантно.

Клиническое исследование № 5

Первичной целью настоящего исследования была оценка безопасности и толерантности приема капсул, содержащих гидробромид декстрометорфана и сульфат хвинидина (DM/Q) в ходе открыто категоризированного, с возрастающими дозами исследования для определения максимальной толерантной дозы (MTD), не превышающей 120 мг DM/120 мг Q в день. Вторичной целью было получение предварительной оценки эффективности DM/Q в лечении болей, связанных с диабетической невропатией.

Это было открыто категоризированное, с возрастающими дозами исследование на объектах, испытывающих боли, связываемые с диабетической невропатией. После обследования по критериям включения/исключения объекты проходили стадию промывания, на которой прекращали действовать любые анальгетики. За ним следовал двадцатидевятидневный период лечения капсулами, содержащими 30 мг DM/30 мг Q, начиная с одной капсулы в день, увеличивая примерно по неделям до максимально допустимой дозы в четыре капсулы в день. Объекты, кто не мог перенести новый уровень дозы, могли вернуться к предыдущему уровню; могли заменить капсулой, содержащей 15 мг DM/30 мг Q, или, если они оказались неспособны перенести пониженную дозу, могли прекратить участие в исследовании.

Объекты обследовались на общее состояние здоровья, включая электрокардиографию, в пределах четырех недель перед 1-м днем приема. Первая доза DM/Q принималась в клинике, и через час снималась электрокардиограмма в А спокойном состоянии, которая расшифровывалась на месте. Если откорректированный QT интервал (QTC), определенный при этой предварительной расшифровке, был не >450 миллисекунд для мужчин или >470 миллисекунд для женщин и QTC не изменялся по сравнению с электрокардиограммой при обследовании более чем на 30 миллисекунд, объект получал исследуемый препарат, как он назначен лечащим врачом. Объекты инструктировались по ежедневному занесению в дневник записей о приемах препарата и показателях оценочных шкал для сна, текущей и средней интенсивности болей и о проявляемой активности.

Объекты посещали клинику каждые две недели в течение четырехнедельного исследования, и с ними связывались по телефону на неделе без посещения клиники. При каждом последующем посещении клиники или недельном телефонном звонке объектам предлагалась Относительная шкала интенсивности болей и Относительная шкала смягчения болей, и их спрашивали о любых отрицательных явлениях, случавшихся со времени их предыдущего визита. В 1-й день и на 29-й день (при последнем посещении) объектам назначали инструмент Периферического невропатического качества жизни (QOL). Образцы крови отбирались при посещениях на 15-й и 29-й дни для определения концентраций DM, DX и Q в плазме крови.

Отобранные объекты имели возраст от 18 до 80 лет включительно и имели подтвержденный диагноз диабетического меллитуса. Объекты имели приемлемые гликемические показания с общим гликозилированным гемоглобином (HbAlc) <12%, поддерживаемым назначенным диабетическим лечением, по меньшей мере, в течение 3 месяцев, имели клинический диагноз дистальной симметричной диабетической невропатии, и испытывали дневные боли, связываемые с диабетической невропатией, в течение предыдущих трех месяцев. Объекты показывали умеренные или более высокие значения по Шкале относительной интенсивности болей в 1-й день перед получением DM/Q.

Были предприняты все усилия для продолжения изучения каждого объекта в исследовании. Однако, если объект решал выйти, все усилия предпринимались для завершения всех назначений, и бралось объяснение, почему объект выходит из исследования.

Объекты получали капсулы, содержащие 30 мг DM/30 мг Q или 15 мг DM/30 мг Q в увеличивающихся дозах вплоть до максимума в 120 мг DM/120 мг Q. Исследуемые препараты давались в твердых желатиновых капсулах, причем капсула А была непрозрачной оранжевой, а капсула В была непрозрачной белой. Содержание капсул указано в Таблице 38.

Объекты получали капсулы, содержавшие DM/Q в возраставших дозах, как показано в Таблице 39. Объектам, не переносящим уровень дозировки, разрешалось вернуться к предыдущему уровню, заменяя на капсулу, содержащую 15 мг DM/30 мг Q, или выйти из исследования, если они не могли переносить более низкий уровень дозировки.

Объекты не должны были принимать никакие не разрешенные препараты в ходе исследования или в течение одной недели (или двух недель, в соответствующих случаях) перед началом приема в 1-й день. Подобные препараты включают амантадин, амитриптилин, любые антидепрессантные препараты, включая St. Johns Wort, любые ингибиторы оксидазы моноамина, анальгетики (мог быть использован только вцетаминофен), каптоприл, циметидин, ингтбиторы углеродной ангидразы, дезипрамин, декстрометорфан (как ОТС препарат от кашля), дигоксин, дилтиазем, эритромицин, флюокситин, галоперидол, имипрамин, итраконазол, кетоконазол, нортриптилин, парокситин, хинидин или другие антиаритмические препараты, бикарбонат натрия, диуретики триазида и верапамил. Если объект был неспособен выдержать очистительный период без обезболивающих, ему/ей разрешалось начать фазу исследования с возрастающими дозами, при условии, что прошел достаточный очистительный период для других неразрешенных неболевых препаратов. Больным с сердечными заболеваниями разрешалась ежедневная небольшая доза аспирина, не считавшаяся анальгетиком.

Ацетаминофен был единственным анальгетиком, разрешенным в качестве снимающего боли препарата; он давался в дозе, указанной на упаковке. Объектам полагалось консультироваться в исследовательской клинике перед приемом любого препарата, включая отпускаемые без рецепта (ОТС) препараты, и им рекомендовалось избегать продукты, содержащие ацетаминофен, которые содержали также другие анальгетики (например, кодеин) или декстрометорфан.

От объектов требовалось возвращать в клинику неиспользованные исследуемые препараты на 15-й день и возвратить в клинику все неиспользованные исследуемые препараты при последнем посещении. При этих посещениях у объектов собирали дневниковые карты. Процент принятых доз рассчитывался как общее число принятых доз, деленное на общее число прописанных доз и умноженное на 100.

Безопасность определялась следующими измерениями: отрицательными явлениями, клиническими лабораторными значениями, жизненно важными показателями, физическими измерениями, электрокардиограммами и измерениями скорости прохождения нервных сигналов.

Состояние нервов исследовалось у объектов при отборе и на 29-й день (или при последнем посещении). Скорость прохождения нервных сигналов измерялась при поверхностном стимулировании и записи. Проводились исследования двухсторонней икроножной нервной чувствительности и исследование односторонней перонеальной моторности, либо они наблюдались клиническим электромиописцем, сертифицированным Американским советом электродиагностической медицины. Использовалась стандартизованная техника, обеспечивающая минимальные различия между электромиописцами. При всех исследованиях температуру конечностей поддерживали выше стандартной температуры. Результаты интерпретировались в центральной считывающей лаборатории.

Эффективность оценивалась следующими инструментами: Относительная шкала интенсивности боли, Дневник шкалы текущей интенсивности боли, Относительная шкала смягчения боли, Дневник относительной шкалы активности, Инструмент QOL периферической невропатии. Дневник относительной шкалы средней боли и Дневник относительной шкалы сна.

Показания относительной шкалы интенсивности боли снимались на 8-й, 15-й, 22-й дни и 29-й (или день последнего посещения). Объекты сообщали о величине болей, испытываемых в нижних конечностях за предыдущие двадцать четыре часа, используя шкалу Ликерта с пятью делениями (0 = Отсутствуют, 1 = Мягкие, 2 = Умеренные, 3 = Тяжелые, 4 = Непереносимые). Объекты должны были заполнять шкалу относительной интенсивности болей при посещении клиники в 1-й день, перед началом исследования, и на 15-й день и 29-й день (или при последнем визите). Шкалу снимали также устно по телефону у объектов на неделях, на которых не планировалось посещения клиники (8-й и 22-й дни).

Относительная шкала смягчения боли заполнялась на 8-й, 15-й, 22-й дни и на 29-й день (или день последнего посещения). Объекты сообщали о величине испытанного смягчения боли в нижних конечностях по сравнению с концом фазы промывания/обследования, используя 6-ступенчатую шкалу Ликерта (-1 = хуже, 0 = без улучшения, 1 = легкое, 2 = умеренное, 3 = значительное, 4 = полное). Объекты заполняли шкалу в клинике на 15-й и 29-й день (или день последнего посещения). Относительная шкала смягчения боли заполнялась также на неделях, в которые не предусматривалось посещения клиники, по устному телефонному опросу объектов (дни 8-й и 22-й).

Показатель QOL получали в клинике на 1-й и 29-й день (или день последнего посещения). QOL оценивали по с помощью инструмента-97 QOL периферической невропатии, как описано Викрей и др., Neurorehabi. Neural. Repair, 2000; 14: 93-104. Это самостоятельное, относящееся к здоровью, измерение QOL для периферической невропатии. Оно включает во всей полноте шкалу обзора состояния здоровья SF-36 и включает дополнительные вопросы, считающиеся особо релевантными объектам с периферической невропатией.

Этот инструмент включает 21 подшкалу, содержащую пункты об общих показателях здоровья, специфических показателях периферической невропатии, симптомах проблем здоровья, оценки общего состояния здоровья, общего самочувствия и здоровья. Для всех показателях использовались относительные шкалы из 3-х, 4-х, 5-и или 6-и категорий, за исключением числа дней нетрудоспособности, общей оценки состояния здоровья (от 0 до 100) и да/нет вопросов о сексуальной активности.

Для анализа результатов QOL использовался алгоритм, преобразующий категоризованные показатели в соответствующие процентные отношения. Наиболее благоприятный показатель оценивали в 100%, наименее благоприятный – в 0%, а промежуточные проценты разделялись равными интервалами, в зависимости от числа точек на шкале (например, 0, 25, 50, 75, 100 для 5-точечной нарастающей шкалы или 100, 50, 0 для 3-точечной убывающей шкалы). Преобразованные величины для каждого показателя подшкалы усреднялись для получения показателей для подшкал. Все показатели подшкал конструировались таким образом, чтобы большая величина относилась к более благоприятному результату. Составной показатель QOL получался при усреднении всех показателей подшкал, за исключением числа дней нетрудоспособности.

Объекты по утрам заполняли в дневниках шкалу оценки сна и шкалу интенсивности наличной боли и по вечерам – шкалу оценки деятельности и шкалу средней интенсивности боли. При заполнении шкалы оценки сна от объектов требовалось обвести кружком тот номер на шкале от 0 до 10, который лучше описывал, в какой мере боль мешала сну за последние 24 часа (1 = не мешала и 10 = полностью препятствовала). В шкале интенсивности наличной боли объекты должны были обвести кружком тот номер на шкале от 0 до 10, который лучше описывал интенсивность их наличной боли: 0 – боли нет, 1 – слабая, 2 – дискомфортная, 3 – мучительная, 4 – ужасная, 5 – непереносимая. В шкале оценки деятельности объекты должны были обвести кружком число на шкале от 0 до 10 (так же, как и на шкале оценки сна), которое лучше описывало ту степень, в которой боль мешала их обычной деятельности за последние 24 часа (0 – не мешала и 10 – полностью препятствовала). В шкале оценки средней боли за последние 12 часов объекты должны были обвести кружком число от 0 до 10 на шкале (так же, как и на шкале оценки сна), которое лучше описывало интенсивность их средних болей за последние 12 часов (0 = отсутствовали и 10 = наихудшие за все время). Использование оценочных шкал как средств оценки эффективности является хорошо известным при изучении болей и как инструмент QOL периферической невропатии, содержащий, в частности, материал, являющийся характерным для периферической невропатии.

Оценки эффективности основывались на логическом анализе и сводной статистике, рассчитываемой по всем объектам и по MTD категориям объектов, по следующим переменным (если иные не указаны): изменение показания по шкале относительной интенсивности боли на дни 8-й, 15-й, 22-й и 29-й (или день последнего посещения), показатели шкалы смягчения боли на дни 8-й, 15-й, 22-й и 29-й (или день последнего посещения), изменение по сравнению с исходным составного показателя инструмента качества жизни периферической невропатии на 29-й день (или день последнего посещения), показателя препятствия сну, рассчитанного из величин, записанных в дневнике для относительной шкалы сна (показатель за 15-й день был средним из показателей относительной шкалы сна из дневника объекта за 13, 14и 15-й дни; показатель за 29-й день был средним из показателей за 27, 28 и 29-й дни, а показатель за последнее посещение был средним из показателей за три последовательных последних дня исследовательского лечения); дневная интенсивность наличной боли, шкалы деятельности, болей и относительной оценки сна записывались в дневниках объектов; фиксировался процент объектов, имеющих улучшение показателей по каждой из переменных эффективности.

Положение объектов показано на фиг.3. На этой фигуре объекты распределены по группам MTD, также как и в последующих суммарных таблицах и фигурах. За исключением объекта с 45 мг MTD, кто был распределен в 60 мг группу (см. ниже), объекты в 30-, 60- и 90-мг группах получали указанные величины MTD. Объектам в 120-мн группе, толерантным к этой дозе, допускалась большая доза в ходе исследования, но технически не MTD. Для краткости, эти группы все упоминались как группы “MTD”.

Из тридцати шести охваченных объектов, получавших исследуемый препарат, исследование завершили тридцать три. Один объект завершил исследование с MTD в 45 мг DM. Поскольку это был только один объект с таким значением MTD, он был включен в данные таблиц и фигуры 3 вместе с группой 60 мг. Число объектов в каждой группе MTD и общее число в каждом исследовании указано в Таблице 40.

При анализе этих данных учитывалась только одни участники. Анализ и выводы делались с учетом всех 36 объектов, кто принимал исследуемый препарат. Демографические характеристики участников исследования показаны в Таблице 41.

^b Эта группа включает объекты, которые принимали две 15-мг капсулы в день, а также объекты, которые принимали одну 30-мг капсулу в день.

^с Эта группа включает один объект, чей MTD был 45 мг.

^d С.О. – это стандартное отклонение.

^е Все объекты в категории “Прочие” описывались как латиноамериканцы.

Истории объектов с диабетической невропатией суммированы в Таблице 42.

В исследование включались объекты, получившие диагноз диабетической невропатии минимум за 0,2 и максимум за 24,3 года до того (в среднем за 2,5 года). Объекты испытывали дневные боли из-за своей диабетической невропатии минимум в течение четырех месяцев и максимум 180 месяцев, или 15,0 лет (в среднем 24,0 месяца, или 2,0 года).

Объекты сообщали о сопутствующих лекарствах, принимаемых в течение 30 дней перед исследованием и в ходе лечебного периода. Сведения о сопутствующих лекарствах, сообщенные не менее чем 10% от общего числа объектов, приведены в Таблице 43 в терминах предпочтительности ВОЗ.

Ограничивался прием жизненно необходимого препарата (ацетаминофена). Только четыре объекта принимали жизненно необходимый препарат: один принимал ацетаминофен с 28-го из 29 дней исследования, один – с шестнадцатого дня и два – только в течение одного дня исследования. В общем, от приема жизненно необходимого препарата против боли было мало пользы в ходе данного исследования, объекты принимали жизненно необходимый препарат каждый в среднем 1,3 дня (4,5% времени исследования). Величина воздействия на исследуемый препарат показана в Таблице 44.

Тошнота была наиболее общим отрицательным явлением, проявившимся всего у 10 (27,8%) объектов. Ее расценили как мягкую у семи объектов (19,4%) и умеренную у трех объектов. Считалось, что во всех случаях тошнота, по меньшей мере, вероятно связана с проводящимся лечением. Не наблюдалось очевидной связи между максимальной переносимой дозой и появлением, тяжестью или связью тошноты с исследуемым лекарством. О головокружении сообщили всего девять объектов (25,0%). Головокружение было мягким у шести объектов (16,7%) и умеренным у трех объектов (8,3%). У большинства этих объектов (семи против двух) головокружение считалось, по меньшей мере, вероятно, связанным с проводившимся лечением. Девять объектов (25,0%) испытывали головную боль. Во всех проявлениях это отрицательное явление было мягким или умеренным, и большинство (шесть из девяти) считалось возможно связанным с проводящимся лечением. Два объекта вышли из исследования из-за отрицательных явлений. Один объект с MTD в 30 мг вышел после одной дозы исследуемого препарата из-за ранее имевшегося полипа в толстой кишке, подлежащего удалению. Другие объекты с MTD в 60 мг вышли на 6-й день из-за возвратных перемежающихся болей в груди.

У одного объекта в день его последнего посещения была обнаружена хроническая легочная закупорка (COPD), он был направлен к своему лечащему врачу и в тот же день госпитализирован. На 33-й день объект, все еще находясь в госпитале, неожиданно скончался; его первоначальный лечащий врач в качестве предполагаемой причины смерти диагностировал инфаркт миокарда и аритмию. Расследование показало, что обострение COPD у этого объекта не связано с исследуемым препаратом и что его инфаркт миокарда и аритмия едва ли могли быть связаны с исследуемым препаратом.

Один объект, MTD которого составлял 60 мг, имел в анамнезе гипертонию (четыре года) и атипичные боли в груди (два года). Она почувствовала возвратную перемежающуюся боль в груди на 6-й день и была госпитализирована на 7-й день. Она прекратила прием исследуемого препарата. Все тесты на кардиологические заболевания были отрицательными. Объект восстановился на 8-й день, выписан на 9-й день и вернулся к работе на 10-й день. Исходная причина грудных болей у этого объекта была неясной, и ее боли в груди, возможно, были связаны с исследуемым лекарством.

Все клинические лабораторные отрицательные явления по интенсивности являлись мягкими или умеренными. Два объекта имели повышенные значения киназы креатина, два объекта имели повышенные значения энзима печени, сопровождаемые другими анормальностями, и один объект имел кровь в стуле. Два объекта восстановились от всех своих клинических лабораторных отрицательных явлений, один объект не восстановился, и последствия отрицательных явлений остались неизвестны для двух объектов, поскольку они не явились в исследовательскую клинику для дальнейшей проверки. Большинство этих отрицательных явлений расценивались как имеющие “возможное” отношение к исследуемому лекарству. Ни одно из клинических лабораторных отрицательных явлений не было серьезным отрицательным явлением и ни одно не требовало уменьшения дозы или прекращения приема исследуемого лекарства.

Не наблюдалось клинически релевантных изменений от исходного положения до 29-го дня в систолическом кровяном давлении, диастолическом кровяном давлении, пульсе или дыхании при любых MTD. Не наблюдалось клинически релевантных изменений в результатах физических измерений в ходе исследовательского лечения. В ходе исследования не наблюдалось клинически релевантного изменения среди групп MTD в средних QT, QTE PR или длительности QRS или изменения в любых величинах электрокардиограмм.

При обследовании не было значимых различий в скоростях моторной проводимости в сегменте дистального перонеального нерва, между головкой малоберцовой кости и лодыжкой для каждой из 4 групп MTD. Средняя исходная скорость моторной проводимости составляла 39,2 м/сек (с интервалом от 26,6 до 49,0 м/сек) Не было также различий между изменениями скорости моторной проводимости от обследования до конечного посещения для каждой из групп MTD. Среднее изменение в скорости моторной проводимости в сегменте малой берцовой кости от головки до лодыжки для всех исследуемых объектов составляло 0,8 м/сек (интервал от – 4,0 до + 7,7 м/сек). Отмечалось заметное замедление скорости проводимости в сегменте проксимального перонеального нерва, между головкой малой берцовой кости и подколенной ямкой, для 120-мг группы MTD (-6,7 м/сек) и для всего контингента, охваченного исследованием (-5,5 м/сек). Это, однако, может иметь объяснение в необычно высокой скорости проводимости нерва, измеренной в этом сегменте при обследовании (в среднем 47,6 м/сек, в интервале от 21,7 до 66,7 м/сек в этой 120-мг группе MTD). Двенадцать из двадцати трех объектов в этой группе при обследовании имели скорости моторной проводимости большие, чем 50 м/сек; эти необычно высокие значения для данной группы могут отражать короткую дистанцию, на которой стимулировался этот сегмент нерва, что могло привести к ошибкам измерения.

Всякое заметное замедление скорости нервной проводимости могло говорить о большем ухудшении в дистальных сегментах нерва, как это наблюдается электрофизиологически при диабетической невропатии, поскольку частота этого явления возрастает с длиной нервного пути. В связи с этим измеренные в данном исследовании скорости проксимальной проводимости интерпретировались как оценка наличия фокальной перонеальной невропатии на головке малой берцовой кости, а не как показание безопасности или толерантности исследуемого препарата. В заключение, отсутствуют электрофизиологические показания, позволяющие предположить, что обезболивающие свойства DM/Q являются результатом токсического воздействия на периферические нервы.

Комбинация DM/Q, при дневной дозе от 30 мг DM/30 мг Q до 120 мг DM/120 мг Q, у данного контингента объектов была безопасной и хорошо переносимой. Природа, частота и интенсивность отрицательных явлений находились в допустимых рамках. Хотя пять объектов испытали, по меньшей мере, одному лабораторному отрицательному явлению, все они были мягкими или умеренными по интенсивности и ни один не потребовал изменения дозировки исследуемого лекарства. Не появлялись клинические опасения за жизненно важные показатели, результаты физических измерений или электрокардиографические результаты. Не было обнаружено клинически значимых изменений в скорости проводимости нервов. Исследуемое лечение хорошо переносилось, и большинство объектов имело MTD наибольшей допустимой дозы 120 мг DM/120 мг Q.

В Таблице 47 приведены частоты объектов с показателями интенсивности каждой боли в каждой временной точке.

В 1-й день (исходный) все объекты имели интенсивность боли 2 (умеренную) или выше, как указано в протоколе критериев включения. При последнем посещении только меньшинство объектов (20,0%) имели умеренную или более сильную боль, а 40% сообщили об отсутствии боли.

Изменения в показателях шкалы относительной интенсивности боли по сравнению с исходными приведены в таблице 48.

^а Максимально перенесенная доза – это последняя доза, с которой объект оставил или завершил исследование.

^b Эта группа включает объекты, которые принимали две 15-мг капсулы в день, а также объекты, которые принимали одну 30-мг капсулу в день.

^с Эта группа включает один объект, чей MTD был 45 мг.

^d Величины р- для MTD из модели регрессии, в которой переменная эффективности является функцией одновременно и исходного показателя, и MTD.

^е Величины р- для среднего изменения в показателе из модели регрессии, в которой переменная эффективности является функцией исходного показателя.

Средние показатели на шкале относительной интенсивности боли уменьшались от исходных до каждого последующего визита у всех объектов. Это уменьшение было очень значительным (все величины p- <0,0001). Уменьшение показателей изменений от исходного до последнего посещения существенно коррелировали с MTD (p=0,0348), но не наблюдалось заметного эффекта от MTD на показатели любого из других посещений (все величины p- 0,1628).В Таблице 49 приведены частоты объектов с показателями интенсивности каждой боли при каждом посещении для исследования.

В целом, показатели смягчения боли возрастали в ходе исследования. На 8-й день только 33,3% объектов сообщали о “большом” или “полном” успокоении боли, при последнем посещении это делало большинство (64,7%) Ни один объект не сообщил об “ухудшении” боли в сравнении с исходным состоянием ни при одном посещении, и только 1 объект сообщал “без изменений” при всех посещениях после 8-го дня.

В Таблице 50 приведена суммарная статистика показателей шкалы смягчения боли.

У всех объектов средние показатели по шкале относительного смягчения боли значительно возрастали с момента первой оценки в 8-й день к каждому последующему посещению (все величины р- <0,0001). Ни при каком посещении не обнаруживалось значительного эффекта MTD на показатели смягчения боли (все значения р- были >0,4880). В Таблице 51 показано изменение по сравнению с исходным значением периферического инструмента невропатии QOL.

Средние составные показатели инструмента QOL периферической невропатии значительно возрастали (т.е. улучшались) с 1-го дня (исходного) до 29-го дня и к дню последнего посещения для всех объектов (обе величины р- <0. 0001). Изменение от исходного как до 29-го дня, так и до дня последнего посещения не коррелировало с MTD (все величины р- были >=0,1837).В Таблице 52 показаны величины р- для изменений от исходного до последнего посещения в индивидуальных шкалах QOL.

Большинство пунктов индивидуальной шкалы QOL значительно улучшалось между исходным положением и последним посещением (15/21, 74,1%). В Таблице 53 приведены показатели бессонницы, рассчитанные для 15-го, 29-го и дня последнего посещения.

Средние показатели бессонницы в ходе исследования уменьшались, что указывает на уменьшение влияния испытываемых объектами болей на их сон. Ни при одном посещении не отмечено значительного влияния MTD на показатели бессонницы (все величины р были >0,1077). Результаты из относительной шкалы сна нанесены на фиг.4. Показатели сна значительно уменьшались (регрессия р была 0,001) со 2-го дня к последнему дню исследования (чем меньше показатель, тем меньше была боль, вызывающая бессонницу).

Результаты из относительной шкалы интенсивности текущих болей нанесены по дням исследования на фиг.5. Показатели интенсивности текущих болей уменьшались значительно (регрессия р <0,001) от 2-го дня до последнего дня исследования. Результаты из относительной шкалы активности нанесены по дням исследования на фиг.6. Показатели активности уменьшались значительно (регрессия р <0,001) от 1-го дня до последнего дня исследования (чем меньше показатель, тем меньшая боль мешала общей активности). Результаты из относительной шкалы боли нанесены по дням исследования на фиг.7. Показатели средней боли за предыдущие двенадцать часов уменьшались значительно (регрессия р <0,001) от 1-го дня до последнего дня исследования.

Улучшение показателя эффективности определялось как улучшение от первого зарегистрированного значения до последнего зарегистрированного значения, за исключением относительной шкалы смягчения боли, где улучшение определялось как величина >0 для последнего зарегистрированного значения. Частоты объектов, чьи показатели улучшались в ходе исследования, для каждой меры эффективности представлены в Таблице 54.

Улучшение в ходе исследования показывала значительная часть объектов по каждому параметру эффективности (все величины р- были <0,0396). Улучшения не были связаны с MTD для любой из мер эффективности (все величины р- были >/= 0,1668).Объекты, получавшие открытую дозу DM/Q, в интервале от 30 мг DM/30 мг Q до 120 мг DM/I 20 мг Q, сообщали о статистически значительном уменьшении боли от диабетической периферической невропатии и о той мере, в какой эта боль препятствовала общей активности и сну. Объекты, получавшие это лечение, ощущали также статистически значительное улучшение в их QOL. В Таблице 55 приведены CYP2D6 фенотипы объектов, основанные на данных их генотипа. В данном исследовательском контингенте не было промежуточных или сверхбыстрых метаболизаторов.

Все, за исключением одного объекта, были сильными метаболизаторами. Концентрация DM в плазме крови возрастала между посещением на 15-й день и последним посещением для 90-мг и 120-мг MTD. Сходное увеличение концентрации наблюдалось для метаболита DX и для Q. Концентрации DM, DX и Q в плазме крови у сильных метаболизаторов при последнем посещении суммированы по MTD в Таблице 56.

Для сравнения, слабые метаболизаторы (MTD в 60 мг) имели при последнем посещении следующие концентрации в плазме: DM 126,4 нг/мл, DX 41,0 нг/мл и Q 165,0 нг/мл. Корреляции между концентрациями DM в плазме с относительной интенсивностью боли на 15-й, 29-й день и день последнего посещения сведены в Таблицу 57 (только сильные метаболизаторы).

Наблюдалась слабая отрицательная корреляция между концентрацией DM в плазме и относительной интенсивностью боли на 15-й день (коэффициент -0,3572) и пренебрежимая корреляция в остальные временные точки (-0,1487). Корреляция на 15-й день была статистически значительна (Р=0,0473), но корреляции на 29-й день и день последнего посещения не были такими (р >0,4088). Однако слабая корреляция между концентрациями лекарства в плазме крови относительной болью или отсутствие корреляции было типичным результатом при фармакодинамическом исследовании анальгетиков.

Результаты исследований демонстрируют, что комбинация DM/Q, в интервале доз от 30 мг DM/30 мг Q до 120 мг DM/120 мг Q, безопасна и хорошо переносима при лечении объектов, испытывающих боли, связанные с диабетической периферической невропатией, и эффективно обеспечивает уменьшение боли.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны на примерах его конкретных вариантов. Следует понимать, что возможны его дальнейшие модификации, и данная заявка покрывает всякие вариации, использования или приспособления данного изобретения, вытекающие, в общем, из его принципов и включающие такие отклонения от настоящего описания, которые находятся в рамках известного или обычно используемого в той области, к которой относится изобретение, и как это может вытекать из указанных выше существенных признаков, и как это подпадает под существо изобретения и его любые эквиваленты. Все приведенные здесь ссылки, включая ссылки на техническую литературу и патенты, но не ограничиваясь ими, настоящим во всей полноте включаются в описание путем ссылок на них.

Формула изобретения

1. Способ увеличения биодоступности декстрометорфана при лечении неврологических расстройств, включающий введение пациенту средства, содержащего комбинацию декстрометорфана с хинидином, где количество декстрометорфана составляет от 10 мг в день до 50 мг в день при лечении эмоциональной неустойчивости.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эмоциональная неустойчивость вызвана нейродегенеративным заболеванием, состоянием или мозговой травмой.

3. Способ увеличения биодоступности декстрометорфана при лечении неврологических расстройств, включающий введение пациенту средства, содержащего комбинацию декстрометорфана с хинидином, где количество декстрометорфана составляет от 10 мг в день до 200 мг в день, а количество хинидина составляет от 10 мг в день до 50 мг в день при лечении невропатической боли.

4. Способ увеличения биодоступности декстрометорфана при лечении неврологических расстройств, включающий введение пациенту средства, содержащего комбинацию декстрометорфана с хинидином, где количество декстрометорфана составляет от 10 мг в день до 200 мг в день, а количество хинидина составляет от 10 мг в день до 50 мг в день при лечении нейродегененративного заболевания.

5. Способ по п.4, в котором нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

6. Способ увеличения биодоступности декстрометорфана при лечении неврологических расстройств, включающий введение пациенту средства, содержащего комбинацию декстрометорфана с хинидином, где количество декстрометорфана составляет от 10 мг в день до 200 мг в день, а количество хинидина составляет от 10 мг в день до 50 мг в день при лечении мозговой травмы.

7. Способ по п.6, в котором мозговая травма является следствием удара, травматического мозгового поражения, приступа ишемии, приступа гипоксии и гибели нейронов.

8. Способ любому из пп.1-7, в котором декстрометорфан и хинидин вводят в виде одной комбинированной дозы в день.

9. Способ по любому из пп.1-7, в котором декстрометофан и хинидин вводят в виде, по меньшей мере, двух комбинированных доз в день.

10. Способ по любому из пп.1-7, в котором количество хинидина составляет от 20 мг в день до 45 мг в день.

11. Способ по любому из пп.1-7, в котором количество декстрометорфана составляет от 20 мг в день до 60 мг в день.

12. Способ по п любому из пп.1-7, в котором, по меньшей мере, хинидин или декстрометорфан находятся в виде фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ по п.12, в котором фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей лития, солей натрия, солей калия, солей щелочноземельных металлов, солей кальция, солей магния, солей лизина, солей – дибензетилэтилендиамина, солей хлоропрокаина, солей холина, солей диэтаноламина, солей этилендиамина, солей меглюмина, солей прокаина, солей трис, солей свободных кислот, солей свободных оснований, неорганических солей, солей сульфатов, солей гидрохлорида и солей гидробромида.

14. Способ по п.12, в котором хинидин находится в виде сульфата хинидина, а декстрометорфан находится в виде гидробромида декстрометорфана, причем количество сульфата хинидина составляет от 30 мг в день до 60 мг в день, а количество гидробромида дектсрометорфана составляет от 30 мг в день до 60 мг в день.

15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что количество гидробромида декстрометорфана в среде такое, что вводят 30 мг декстрометорфана в день.

16. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что вводят 30 мг сульфата хинидина в день.

17. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что вводят 20 мг сульфата хинидина в день.

18. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что вводят 10 мг сульфата хинидина в день.

19. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что вводят 30 мг бромида декстрометорфана в день и 30 мг сульфата хинидина в день.

20. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что вводят 30 мг бромида декстрометорфана в день и 20 мг сульфата хинидина в день.

21. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что вводят 30 мг бромида декстрометорфана в день и 10 мг сульфата хинидина в день.

22. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что лекарственное средство находится в форме таблетки, крахмальной капсулы или желатиновой капсулы, которая содержит около 20 мг декстрометорфана и около 10, 20 или 30 мг хинидина.

23. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что лекарственное средство находится в форме таблетки, крахмальной капсулы или желатиновой капсулы, которая содержит около 30 мг декстрометорфана и около 15, 30 или 45 мг хинидина.

24. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что лекарственное средство представляет такую форму, которая подходит для введения дважды в день.

РИСУНКИ