Патент на изобретение №2341259

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для лечения ожирения. Для этого используют комбинацию препаратов зонизамид и бупропион. Изобретение способствует эффективному снижению веса пациента за счет синергетического эффекта воздействия этих препаратов на организм. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”PMID: 12170391 [PubMed – indexed for MEDLINE]. GADDE K.M. et al. Bupropion for weight loss: an investigation of efficacy and tolerability in overweight and obese women. Obes Res. 2001 Sep; 9 (9): 544-51. реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com] [найдено 22.01.2007] PMID: 11557835 [PubMed – indexed for MEDLINE].

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки №60/380874, поданной 17 мая 2002 года, содержание которой включено сюда посредством ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится, в общем случае, к ожирению, в частности к способу лечения ожирения и минимизации связанных с ним метаболического риска коэффициентов с помощью, например, зонизамида или иного способствующего потере веса противосудорожного средства, одного или в комбинации с бупропионом или другим составом, который усиливает активность норэпинефрина и/или дофамина через подавление усвоения и/или другой механизм.

Уровень техники

Распространенность ожирения значительно повысилась в последнем десятилетии в Соединенных Штатах и многих других развитых странах, (Fiegal et al., Int. J. Obesity 22: 39-47 (1998), Mokdad et al., JAMA 282: 1519-1522 (1999)). Поскольку ожирение связано со значительно повышенным риском для диабета типа 2, коронарной сердечней болезни, гипертонии и многочисленных других важных болезней, и всеобщей смертностью от всех причин (Must et al., JAMA 282: 1523-1529 (1999), Calle et al, N. Engl. J. Med. 341: 1097-1105 (1999)), снижение веса критично для тучного пациента (Blackburn, Am. J. Clin. Nujtr. 69: 347-349 (1999), Galuska et al., JAMA 282: 1576 (1999)). Имеется важное доказательство того, что фармакотерапия может усиливать потерю веса при объединении со вмешательствами, нацеленными на изменение стиля жизни (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report (Клиническое руководство по идентификации, оценке и лечению излишка веса и ожирения у взрослых: свидетельский отчет, NIH Publication No.98-4083, Sept. 1998). Все же доступные фармакологические терапии для облегчения потери веса не в состоянии обеспечить адекватный успех для многих тучных пациентов из-за побочных эффектов, противопоказаний или отсутствия положительной реакции (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guide-lines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report (Клиническое руководство по идентификации, оценке и лечению излишка веса и ожирения у взрослых: свидетельский отчет, NIH Publication No.98-4083, Sept. 1998). Следовательно, имеется стимул для разработки новых и альтернативных методов лечения, чтобы справиться с ожирением.

Зонизамид (ZONEGRAN®) представляет собой выпущенное на рынок антиэпилептическое лекарство (АЭЛ) (AED). В краткосрочных клинических испытаниях зонизамида у эпилептических пациентов, принимающих другие сопутствующие АЭЛ, у малого процента пациентов наблюдалась малая степень потери веса как неблагоприятный эффект (Oommen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22: 192-200 (1999)). Считается, что противосудорожная активность зонизамида связана с его активностью в блокировании натриевых и кальциевых каналов Т-типа (Oommen and Matthews, Clin. Neuropharmacol. 22: 192-200 (1999)). Известно также, что это лекарство проявляет дофаминергическую (Okada et al., Epilepsy Res. 22: 193-205 (1995)), а также зависимую от дозы бифазную серотонергическую активность (Okada et al., Epilepsy Res. 34: 187-197 (1999)).

Топирамат (ТОРАМАХ®) представляет собой АЭЛ, которое продемонстрировало в клинических испытаниях над человеческой эпилепсией свою эффективность в качестве дополнительной терапии при лечении простых и сложных частичных припадков и вторично обобщенных припадков (Faught et al., Epilepsia 36 (S4): 33 (1995); Sachdeo et al., Epilepsia 36 (S4): 33 (1995)). В настоящее время оно выпущено на рынок в качестве дополнительного лечения при частичных начальных припадках или обобщенных первичных тонических-клонических припадках.

Бупропион, выпущенный на рынок в качестве антидепрессанта, имеет фармакологическое действие, несходное с таковым у зонизамида или топирамата. Показано, что бупропион вызывает значительную потерю веса у пациентов, обнаруживающих первичное ожирение (Gadde et al., Obes. Res. 9 (9): 544 (2001)).

Настоящее изобретение исходит, по меньшей мере частично, из исследований, демонстрирующих, что зонизамид является более эффективным, чем плацебо, для потери веса у тучных субъектов. Использование зонизамида (или другого способствующего потере веса противосудорожного средства) и бупропиона (или другого состава, который усиливает оборот моноамина (например, серотонина, норэпинефрина и/или дофамина) в мозгу через подавление усвоения или другой механизм) обеспечивает эффективное лечение ожирения с малыми побочными эффектами.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится в целом к ожирению. Конкретнее, изобретение относится к способу лечения ожирения и минимизации связанных с ним коэффициентов метаболического риска с помощью, например, зонизамида или иного способствующего потере веса противосудорожного средства, одного или в комбинации с бупропионом или другим составом, который усиливает активность норэпинефрина и/или дофамина через подавление усвоения и/или другой механизм.

Цели и преимущества настоящего изобретения будут ясны из нижеследующего описания.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Расстановка исследуемых субъектов.

Фиг.2. График изменения веса от начала до недели 16 у тучных субъектов, которые принимали зонизамид (n=30) или плацебо (n=30). Результаты построены как среднее значение (SE). Данные получены из последнего прямого анализа выполняемых наблюдений (LOCF).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения у животного. Изобретение далее относится к способу минимизации метаболических коэффициентов риска, связанных с ожирением, таких как гипертония, диабет и дислипидемия. В одном варианте выполнения способы включают в себя введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества зонизамида или другого способствующего потере веса противосудорожного средства. В альтернативном варианте выполнения способы включают в себя введение, в эффективных количествах, комбинации зонизамида или топирамата, или другого способствующего потере веса противосудорожного средства (включая агенты, которые блокируют каинат/АМРА рецепторы глютамата (D,L-а-амино-3-гидрокси-5-метил-изоксазол пропионовой кислоты) подтипа), и бупропиона, или другой состав, который усиливает активность норэпинефрина и/или дофамина через подавление усвоения или другой механизм.

Предпочтительные активные агенты для использования в настоящем изобретении включают в себя зонизамид или топирамат (и их фармацевтически приемлемые соли), однако и другие производные метансульфонамида, такие как описанные в патенте США № 4172896, или другие сульфаматы (включая сульфаматзамещенные моносахариды), такие как описанные в патенте США № 4513006, также могут использоваться. Хотя использование бупропиона также предпочтительно, могут использоваться составы, раскрытые в патентах США № 3819706 и 3885046, как и другие составы, которые усиливают активность норэпинефрина и/или дофамина через подавление усвоения или другой механизм (например, атомоксетин или рибоксетин).

Как он используется здесь, термин “ожирение” включает в себя как избыточный вес тела, так и избыточную жировую ткань у животного. Тучным индивидом является такой (например, 21-50 лет), который имеет индекс массы тела >30 кг/м².

Хотя животное обычно является человеком, изобретение охватывает лечение и нечеловеческих млекопитающих.

Количество вводимого(-ых) активного(-ых) агента(-ов) (например, зонизамида одного или в комбинации с, например, бупропионом) может изменяться в зависимости от пациента, маршрута введения и искомого результата. Оптимальные режимы дозировки для конкретных пациентов могут быть сразу найдены специалистами.

Когда зонизамид используется один, доза может быть от примерно 25 мг до примерно 800 мг в день, в общем случае даваемая один раз в день или разделенная (к примеру, поровну) на множество доз. Предпочтительно, доза составляет от примерно 100 мг до примерно 600 мг в день, более предпочтительно от примерно 200 мг до примерно 400 мг в день.

Однако может быть необходимо использовать дозировки вне этих диапазонов.

Когда используется комбинационная терапия, ежедневная доза, например, зонизамида может быть от примерно 25 мг до примерно 800 мг, предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 200 мг до примерно 400 мг. Когда в комбинационной терапии используется топирамат, ежедневная доза топирамата может быть от примерно 25 мг до примерно 1600 мг, предпочтительно от примерно 50 мг до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 400 мг. Ежедневная используемая доза бупропиона может быть от примерно 25 мг до примерно 600 мг, предпочтительно от примерно 50 мг или примерно 150 мг до примерно 450 мг. Дозы можно давать один раз в день или разделить (к примеру, поровну) на множество доз. Может быть необходимо использовать дозировки вне этих диапазонов. Когда используется комбинационная терапия, отношение зонизамида (или топирамата) к бупропиону может находиться в пределах, например, от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2.

Когда используется комбинационная терапия, отдельные компоненты комбинации могут вводиться порознь в разное время в течение курса терапии или одновременно в виде раздельных или единых комбинаций.

В соответствии с настоящим изобретением, активный(-ые) агент(-ы) (к примеру, зонизамид один или в комбинации с бупропионом) может вводиться любым удобным образом, таким как оральный, подъязычный, ректальный, парентеральный (в том числе подкожный, чрезоболоченный, внутримышечный и внутривенный), или чрескожный. Наиболее предпочтительный маршрут введения – оральный маршрут.

Активные агенты изобретения могут вводиться в виде фармацевтической композиции или композиций, которые содержат один или оба агента в смеси с фармацевтическим носителем. Эта фармацевтическая композиция может быть в форме дозированной единицы типа таблетки, капсулы, политой капсулы, гранулы, порошка, сиропа, свечи, инъекции или тому подобного.

Могут также использоваться поддерживаемые выпускаемые рецептуры. Композиция может также присутствовать в трансдермальной системе доставки, например, кожной бляшке.

Подробности подходящих маршрутов введения и композиций, пригодных для этого, могут быть найдены в, например, патентах США № 6110973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 и 4172896, а также в цитируемых там патентах.

В соответствии с изобретением, комбинация, например, зонизамида или топирамата и бупропиона (включая поддерживаемые выпускаемые рецептуры) является эффективным лечением для ожирения и обеспечивает эффективное средство минимизации метаболических рисков, связанных с ожирением. Эта комбинация может быть более эффективна чем, например, лечение одним зонизамидом или топираматом и с меньшим количеством побочных эффектов.

Нейрофармакологически все три больших нервных трансмиттера, которые регулируют аппетит и вес, т.е. серотонин, норэпинефрин и дофамин, являются мишенью для комбинации, например, бупропиона и зонизамида или топирамата. Побочные эффекты, например, зонизамида или топирамата (типа сонливости, замедление психомоторных реакций, ослабление познавательных способностей, усталость и депрессия) могут быть скомпенсированы бессонницей, активацией, возбуждением психомоторных реакций и антидепрессантными эффектами, например, бупропиона. С другой стороны, зонизамид или топирамат, например, может понижать риск припадка, связанный с, например, бупропионом. Более низкие дозы обоих типов лекарства могут использоваться в комбинационном лечении, тем самым снижая далее общее бремя побочных эффектов.

Некоторые аспекты изобретения описаны более подробно в нижеследующих неограничивающих примерах и в Gadde et al., JAMA 289: 1820 (2003). (См. также патенты США № 6323236, 6071537, 6548551, 6506799 и 6191117.)

Пример 1

Подробности эксперимента

Субъекты

Были отобраны шестьдесят восемь субъектов для участия, и 60 субъектов были рандомизированы.

Критериями включения были: мужчина или женщина 21-50 лет, с индексом массы тела (ИМТ) (BMI) >30 кг/м².

Критериями исключения были: ожирение известного эндокринного происхождения, типа гипотиреоидизма и синдрома Кушинга; серьезная/непостоянная медицинская или психиатрическая болезнь; текущее крупное психиатрическое расстройство; текущий употребление наркотика или алкоголя; прошлая или текущая почечная болезнь или камни в почках; значительная болезнь печени; неуправляемая гипертония; текущий сахарный диабет (СД) (DM) типа 1 или 2 DM с получением фармакотерапии; нелеченая или неуправляемая болезнь щитовидной железы; потеря или прибавка веса больше чем четыре килограмма в последние три месяца; хирургия ожирения в прошлом; текущее или недавнее использование любых лекарств, трав или добавок для потери веса; текущее или недавнее использование лекарств, трав или диетических добавок, известных как значительно воздействующие на вес тела; сопутствующие лекарства, которые существенно воздействуют на микросоматические ферменты Р450 3А4 печени; гиперчувствительность к сульфонамидам; женщина детородного возраста, не придерживающаяся приемлемой формы контрацепции; беременные или кормящие грудью женщины; и субъекты, считающиеся неспособными следовать указаниям и изучаемым процедурам.

Исследуемый проект

Исследование имело две фазы. Первая была острой фазой – 16 недель рандомизированного, двустороннего слепого, параллельно-группового сравнения зонизамида (ZON) и плацебо (РВО). Это сопровождалось опциональной 16-недельной фазой расширения. В конце острой фазы субъекты, желавшие продолжить, получали в дальнейшем то же самое лечение в течение дополнительных 16 недель в одностороннем слепом виде.

Рандомизация, дозирование и раздача лекарств

Субъекты были рандомизированы в соотношении 1:1, чтобы получать капсулы зонизамида или плацебо. Исследуемое лекарство распределялось вслепую с помощью компьютерной рандомизации. Эта рандомизация генерировалась с помощью таблицы случайных чисел с размером блока десять. Не было никакой классификации по роду или иной демографии. Исследователи не знали “блокирующего” метода, использованного аптекой. Коды назначения лечения не были доступны исследователям, пока все объекты не завершили острую фазу и не были введены данные, а база данных для этой фазы была заблокирована, что означает, что никакие дальнейшие изменения в данных не могли быть сделаны.

Исследуемое лекарство распределялось в виде капсул. Каждая капсула содержала 100 миллиграммов либо зонизамида, либо плацебо. Капсулы были сделаны так, чтобы они выглядели идентичными. Наращивание дозы было следующим: одна капсула (100 мг зонизамида или плацебо) каждый вечер в течение первых 2 недель; две капсулы (200 мг зонизамида или плацебо) каждый вечер в течение недель 3 и 4; три капсулы (300 мг зонизамида или плацебо) каждый вечер в течение недель 5 и 6; и, четыре капсулы (400 мг зонизамида или плацебо) каждый вечер с недели 7 и далее. На неделе 12 доза могла быть увеличена далее до шести капсул (600 мг зонизамида или плацебо) каждый вечер для тех субъектов, кто не потерял по меньшей мере 5% их начального веса тела. Если субъект предпочитал не принимать все шесть капсул в одно время, то опцией был прием половины ежедневной дозы утром. На основе допустимости от наращивания дозы можно было отказаться, или доза могла быть снижена. За согласием с приемом лекарства наблюдали путем записи числа возвращенных таблеток и сравнивали это число с числом капсул, выданных при каждом посещении.

Рекомендации по диете и образу жизни

Субъектов в обеих группах лечения инструктировали следовать индивидуальной диете, которая была на 500 ккал/день меньше, чем та, в которой они нуждались для поддержания их веса.

Предписанная диета, основанная на потреблении разнообразных пищевых продуктов от Food Guide Pyramid, подчеркивала уменьшение порций, потребление большего количества плодов и овощей и питье 8 чашек воды каждый день.

Поощрялась также увеличенная физическая активность субъектов в обеих группах. Субъектов просили записывать их диетическое потребление, в том числе размеры порций, в дневниках питания, которыми они снабжались. Зарегистрированный врач-диетолог просматривал дневники питания и предоставлял рекомендации всем субъектам. Субъектов поощряли делать здоровые изменения в их диетах и физической активности, которые могли поддерживаться после завершения исследования.

Посещения и измерения

Субъектов осматривали на неделях 0, 2, 4, 8, 12 и 16 в острой фазе и каждые четыре недели в фазе расширения. В течение каждого посещения выполнялись следующие оценки: давление крови, частота сердцебиения, вес, соответствие диете, возможность учета и переносимость лекарства, неблагоприятные эффекты.

Вес тела измерялся по калиброванной электронной шкале с точностью до 0,1 килограмма. Зарегистрированный врач-диетолог просматривал дневники питания и оценивал соответствие диете. Неблагоприятные эффекты собирались из спонтанных сообщений субъектов, а также как делаемые клиницистами запросы с открытыми концовками. Заслуживающими внимания неблагоприятными эффектами были новые симптомы или болезни, которые появились в течение лечения или которые имели увеличение в серьезности по сравнению с основой.

В дополнение к вышеупомянутому, субъекты совершали воздействие веса на качество жизни (ВВКЖ) (IWQOL) (Kolotin et al., Obesity Res. 3: 49-56 (1995)) в начале, на неделе 8 и неделе 16. ВВКЖ является самоотчетным измерением с 74 пунктами, которые оценивают полученный эффект веса на качество жизни в следующих областях (подшкалах): здоровье, социальная/межличностная жизнь, работа, подвижность, самоуважение, сексуальная жизнь, действия каждодневной жизни и еда (комфорт с пищей). Усовершенствование в лечении отражалось уменьшением очков по всем подшкалам за исключением подшкалы еды (комфорт с пищей), которая, как ожидается, показывает меньшее количество комфорта вокруг питания при эффективном лечении. Композиция тела (жировые и мышечные массы) и минеральная плотность кости (МПК) (BMD) определялась в начале и на неделе 32 измерением двойного поглощения рентгеновских лучей (DXA; Hologic 2000, Waltham, MA). Все измерения DXA собирались с помощью одного и того же оборудования и методов. Субъектов инструктировали голодать в течение 8 часов и не пить воду или другие напитки по меньшей мере 4 часа перед измерением DXA.

Результаты и критерии исхода

Вес тела был главным результатом. Проверяемыми были абсолютное изменение веса, процентное изменение веса и число субъектов в каждой группе, которые достигли потерь веса 5% и 10%. Вторичные критерии результата включали частоту сердцебиения, давление крови, частоту неблагоприятных эффектов, электролиты и липиды голодания, измерение талии, VAS-C, ВВКЖ, композиция тела и МПК.

Статистический анализ

Все рандомизированные субъекты включались в основной анализ. Предполагаемые различия между субъектами в группе зонизамида по сравнению с субъектами в группе плацебо проверялись с помощью t-критерия Стьюдента для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категорийных совместных случайных величин. Переменная дихотомической близости, обозначающая статус отсева, также проверялась между группами с помощью точного критерия Фишера. Два субъекта, которые отказались после завершения только начального интервью, были удалены из последующих исследований.

Изменение веса в течение исследования оценивалось в терминах изменения фактического веса по шести интервалам исследования с помощью методологии многопеременной регрессии и как результат дихотомии реакции, т.е. потеря веса 5% на неделе 16 и потеря веса 5% и 10% на неделе 32. Переменные близости, обозначающие состояние реакции, проверялись по условиям лечения снова с помощью точного критерия Фишера. Проводились три исследования многопеременной регрессии. В первом вес тела в каждый момент времени моделировался с помощью модели кривой роста со случайными эффектами. Эвристически эта модель удовлетворяет линейной регрессии для каждого субъекта при использовании доступных пунктов данных, тем самым максимизируя использование действительных данных. Для второго набора анализа веса тел подвергались регрессии, как и выше, с наблюдениями перерывов, выполняемыми вперед от последнего зарегистрированного веса на основании подхода “намерение лечиться” (НЛ) (LOCF). Конечная модель ограничивалась подмножеством корреспондентов с данными отсутствия перерывов (“завершатели”). Все модели включали ковариации для рода и BMI, а также переменные близости, обозначающих условие лечения, время и срок для взаимодействия с лечением во времени; возраст и процент телесного жира в начале практически не были связаны с потерей веса и, следовательно, исключены от вышеупомянутых моделей.

Вторичные анализы проводились по трем общим областям, представляющим интерес. В каждом случае, исследования основывались на 2×2 повторных измерениях ANOVA, которые включают в себя время, состояние лекарства и их взаимодействие (время посредством лекарства). Главный интерес в каждом случае определялся, было ли воздействие на субъекты в условии зонизамида иначе относительно контрольных, как операционно определялось воздействие путем проверки значимости оцененного срока взаимодействия. Проверки в первой представляющей интерес области фокусировались на клинических показателях, включая уровни креатинина, глюкозы, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности (все они оценивались в начале и по завершении исследования), измерения талии (в начале, на неделе 8 и неделе 16), давление крови (систолическое и диастолическое) и частота сердцебиения.

Во второй общей области испытываемого качества индикаторов жизни, включающих действия каждодневной жизни, аппетит, уважение, здоровье, межличностные отношения, подвижность, секс и работу, с помощью шкалы ВВКЖ, повторные измерения проводились в начале, на неделе 8 и неделе 16. Для окончательного набора вторичных анализов были отобраны голод и аппетит с использованием визуальной аналоговой шкалы для голода и тяги к пище. Отобранные категории включали в себя сладости, хлебные изделия, соли, жиры, мясо, соду и общий голод. Измерения проводились в начале, на неделе 8 и неделе 16.

Частота появления отдельного неблагоприятного эффекта проверялась по условиям лекарств с помощью точного критерия Фишера.

Результаты

Характеристики и расстановка субъектов

Из 68 субъектов, отобранных для участия, 8 были неподходящими (Фиг.1). Шестьдесят субъектов были рандомизированы – 30 для получения зонизамида (ZON) и 30 – плацебо (РВО). Девять субъектов – 6 в группе РВО и 3 в группе ZON – выпали на острой фазе; таким образом, первые 16 недель закончили 51 из 60 субъектов. Характерными причинами для преждевременного прекращения были: неблагоприятные события (ZON 1, РВО 2), напрасное следование (ZON 1, РВО 2), разрешение на отказ (ZON 0, РВО 2) и нарушение протокола (ZON 1, РВО 0).

В отношении характеристик субъектов в начале (Таблица 1) не имелось никаких существенных различий между группами лечения со следующими исключениями: в отношении распределения рода имелась критическая разность (р=0,08), поскольку все пять мужчин в исследовании были рандомизированы к ZON. Начальный ИМТ был слегка ниже (р=0,07) в группе ZON.

Возраст, вес, ИМТ и телесный жир представлен как групповое среднее (SE).

ИМТ обозначает индекс массы тела, определенный как вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах.

Представлены сначала результаты острой фазы (начальное 16-недельное лечение), которая была двусторонней слепой и включала всех рандомизированных субъектов. Так как фаза расширения была опциональной и односторонне слепой, все важные результаты этой фазы представлены отдельно.

Доза

Предписанная средняя наивысшая ежедневная доза зонизамида была 427 (29) мг, что соответствует 4,27 капсулам, тогда как группа плацебо получала 5,00 капсул (что соответствует 500 мг).

Потеря веса

Процентное и абсолютное изменение в весе

Кривые для изменения веса в качестве процентной потери веса по 16-недельной продолжительности для групп зонизамида и плацебо показаны на фиг.2 для субъектов при анализе “намерения лечиться” (НЛ) (ITT) с LOCF. Среднее значение (SE) оцененной потери веса для группы зонизамида (n=30) было 5,98% (0,82%) по сравнению с 1,02% (0,40%) для группы плацебо (n=30); время х лечебного взаимодействия было существенно (F_1,58=22.05; р<0,0001). Для совокупности ITT-LOCF абсолютный вес изменился для группы зонизамида от 98,17 (2,5) кг в начале до 92,28 (2,47) кг на неделе 16, тогда как для группы плацебо соответствующее изменение было с 97,75 (2,63) кг до 96,86 (2,78) кг (время х лечения: F_1,58=24,65; р<0,0001). Результаты из анализа регрессии случайных коэффициентов поддерживали различные потери веса для лечившихся зонизамидом субъектов. Независимо от предписанной процедуры, взаимодействие лекарства во времени существенно отличалось от нуля во всех моделях. Для вероятностной предписанной модели оцененный коэффициент регрессии, связанный со сроком взаимодействия, предсказывал потерю веса в неделю более 0,3 кг в течение исследования; комплиментарные значения для других двух моделей были 0,29 кг/неделя с помощью предписания с “намерением лечиться” LOCF и 0,21 кг/неделя, как оценено из модели, основанной только на субъектах с завершенными данными. Среди оставшихся совместных переменных женский род был связан со значительно более низкими уровнями весов, тогда как более высокие оценки ИМТ были связаны с возрастающими уровнями весов, опять-таки независимо от модели.

Для подмножества субъектов, завершающих 16-недельную острую фазу, разность между группами лечения в достигнутой потере веса со временем была снова значительна (F_1,49=20,07; р<0,0001) потерей веса 6,61% (0,81%) для группы ZON по сравнению с потерей 1,30% (0,49%) для группы плацебо.

Корреспонденты (>5% и >10% потери веса)

В совокупности ITT-LOCF 17 из 30 субъектов (57%) в группе ZON и 3 из 30 субъектов (10%) в группе РВО достигли потери веса 5% потери веса на неделе 16 (точный критерий Фишера; р<0,0003); 7/30 субъектов ZON и 0/30 РВО субъектов достигли 10% потери веса на неделе 16 (р<0,0053).

Другие измерения эффективности

Окружность талии уменьшилась больше в группе зонизамида в течение этих 16 недель (с 103,5 [1,6] см до 97,2 [1,8] см против с 103,2 [1,9] см до 100,5 [2,0] см; время х лечения: F_1,49=7,75; р<0,0008). Частота сердцебиения уменьшилась в среднем приблизительно на 2 удара в минуту в полной выборке (р<0,0007), хотя не имелось никакой разницы между группами. Отсчеты систолического и диастолического давления крови не изменялись за четыре месяца.

Безопасные измерения

Субъекты, назначенные в ZON, сообщали в среднем о 2,1 неблагоприятных эффектах (AEs) в течение периода исследования по сравнению с 1,6 AEs для РВО (t=-1,56; р<0,125). Из отдельных AEs 10 субъектов в группе ZON и 1 в группе РВО сообщили об усталости (точный критерий Фишера; р<0,006); не имелось никаких других AEs, о которых сообщалось бы отлично группами лечения. Креатининовая сыворотка увеличивалась от 0,79 (0,03) мг/дл в начале до 0,92 (0,03) мг/дл при лечении зонизамидом, в то время как изменение для РВО было с 0,76 (0,02) мг/дл до 0,79 (0,02) мг/дл (F_1,49=14,82; р<0,0003).

Результаты фазы расширения

Из 37 субъектов (ZON 20, РВО 17), которые вошли в фазу расширения, 36 завершили неделю 32. Один субъект в группе ZON выбыл преждевременно, ссылаясь на временные ограничения. Десять из 19 субъектов группы зонизамида и ни один из группы плацебо потеряли 10% веса на неделе 32 (р<0,0004). Субъекты из группы зонизамида имели среднюю потерю веса 9,37% (1,64%) на неделе 32 по сравнению с 1,82% (0,73%) для субъектов группы плацебо (F_1,34=13,02; р<0,0001). В отношении абсолютного веса в килограммах, изменение в течение этих 32 недель для группы ZON было от 96,88 (3,01) кг до 87,64 (2,95) кг против изменения в группе плацебо с 96,39 (2,95) кг до 94,85 (3,38) кг (время х лечения: F_1,34=14,76; р<0,0001).

Окружность талии уменьшилась больше в группе зонизамида в течение этих 32 недель (с 103,5 [2,0] см до 93,6 [2,2] см против с 103,8 [2,4] см до 100,5 [2,5] см; время х лечения: F_1,34=8,38; р<0,0001). Оба лечения вели к уменьшению в систолическом давлении крови; однако это уменьшение было большее в группе ZON (с 129, 1 [2,5] мм рт.ст. до 122,3 [1,8] мм рт.ст. против с 128,2 [1,8] мм рт.ст. до 126,8 [1,8] мм рт.ст.; время х лечения: F_1,34=2,72; р<0,0047). Диастолическое давление крови уменьшилось при лечении ZON, но не при РВО (с 82,5 [1,8] мм рт.ст. до 79,7 [1,2] мм рт.ст. против с 82,5 [1,8] мм рт.ст. до 82,2 [1,1] мм рт.ст.; время х лечения: F_1,34=1,99; р<0,0403). Частота сердцебиения не показала значительного изменения при любом лечении.

Минеральная плотность кости в поясничном позвоночнике (L-BMD) не изменялась во времени в любой группе. Полная минеральная плотность кости показала малое, но статистически значимое (р<0,017) увеличение в обеих группах, хотя и не существенное клинически; не имелось никакой разницы между группами в этом отношении.

Следующие измерения по шкале воздействия веса на качество жизни (ВВКЖ) (IWQOL) улучшились более значительно в группе зонизамида по сравнению с группой плацебо на неделе 32: здоровье (р<0,0030), работа (р<0,0051), подвижность (р<0,0019), действия каждодневной жизни (р<0,0005).

Креатининовая сыворотка увеличилась от 0,78 (0,03) мг/дл в начале до 0,92 (0,03) мг/дл при лечении зонизамидом, в то время как изменение для РВО было с 0,75 (0,02) мг/дл до 0,77 (0,02) мг/дл (F_1,34=11,01; р<0,0001). Не наблюдалось никаких клинически существенных изменений в средних величинах липида при любом лечении, хотя для некоторых субъектов наблюдались значительные снижения.

Заключение

Это рандомизированное исследование продемонстрировало, что зонизамид проявил сильный эффект потери веса, когда используется как дополнение к стандартной, но сдержанной диете и вмешательству в стиль жизни. Превосходящий эффект лекарства над плацебо демонстрировался в различных анализах, проводимых как для острой фазы (первые 16 недель), так и для фаза расширения. Разница в эффективности потери веса между активным лечением и плацебо была очевидна к 4 неделям, и этот промежуток расширился по мере развития исследования. При условии сдержанной добавочной диеты и вмешательства в стиль жизни, предусмотренного в этом исследовании, потеря веса на 9,4% за 32 недели может быть расценена как существенная находка.

Наблюдались также снижения в некоторых коэффициентах риска, связанных с тучностью. Окружность талии уменьшилась более значительно при лечении зонизамидом по сравнению с лечением плацебо, что, вероятно, связано с большей степенью потери веса при активном лечении. Имелось также значимое снижение в систолическом давлении крови, хотя субъекты не были гипертониками в начале исследования. Усовершенствования были также отмечены в подвижности, общем здоровье, профессиональной деятельности, действиях каждодневной жизни, что отразилось на общем улучшении качества жизни. Не наблюдалось никаких существенных изменений в средних уровнях липидов, хотя для некоторых субъектов наблюдались существенные снижения.

Зонизамид в целом хорошо переносился. Усталость была единственный неблагоприятным эффектом, который случался с более высокой частотой, чем при лечении плацебо. Хотя в этом исследовании они и не наблюдались часто, следующие неблагоприятные эффекты часто происходили на испытаниях зонизамида при эпилепсии: головокружение, ослабление познавательной способности и сонливость. Зонизамид является сульфонамидом; имеется потенциал для реакций гиперчувствительности. Сообщалось также о серьезных гематологических событиях. Риск почечных камней также нуждается в распознании. Для длительности лечения в этом исследовании (приблизительно 8 месяцев) скорость появления почечных камней при лечении зонизамидом оценивается как 62,5 на 1000 пациенто-лет экспозиции. Согласующееся с данными испытаний при эпилепсии, увеличение креатининовой сыворотки было отмечено при лечении зонизамидом, но не с плацебо. Хотя увеличение (приблизительно увеличение на 16%) было существенно, никакого дальнейшего увеличения в фазе расширения не было; никакое значение не превысило верхний предел нормального диапазона и не имелось никаких клинических событий, связанных с этим увеличением.

ПРИМЕР 2

35-летняя тучная женщина (вес 271 фунтов, ИМТ 40 кг/м²), которая не сумела извлечь выгоду из многочисленных вмешательств потери веса, начала со 150 мг/день бупропиона, и доза была увеличена после 5 дней до 150 мг два раза в день. После одного месяца лечения она потеряла 5 фунтов, но восстановила 3,4 фунта в течение второго месяца, – таким образом, общая потеря веса составила 1,6 фунтов после 2 месяцев на бупропионе. В этот момент к режиму был добавлен зонизамид по 100 мг/день, и доза была увеличена после 2 недель до 200 мг/день. После одного месяца на комбинированной терапии пациентка потеряла 11 фунтов и не сообщила ни о каких побочных эффектах. Никакая дальнейшая информация не доступна, поскольку пациентка переехала.

ПРИМЕР 3

47-летняя тучная женщина (вес 246 фунтов, ИМТ 41,4 кг/м²), которая не извлекла выгоду из различных лечений, начала с зонизамида по 100 мг/день, и доза увеличивалась постепенно до 400 мг в день за следующие 4 недели. После одного месяца лечения она потеряла 4,6 фунта, но в течение второго месяца не было никакой дальнейшей потери веса. В этот момент доза зонизамида была увеличена до 600 мг в день; пациентка достигла дополнительной потери веса 0,6 фунта в следующем месяце. Таким образом, после 3 месяцев лечения зонизамидом общая потеря веса при лечении зонизамидом была 5,2 фунта. Зонизамид продолжался в той же самой дозе, и бупропион SR был начат по 100 мг в день. После 10 дней доза бупропиона была увеличена до 200 мг в день. Через месяц пациентка потеряла 8,2 фунтов и не сообщила ни о каких побочных эффектах. Она сообщила, что чувствовала себя “полной” после приема малых порций пищи и имела больше энергии. Она потеряла более чем 35 фунтов за более чем десять месяцев на комбинированной терапии без побочных эффектов.

ПРИМЕР 4

46-летняя тучная женщина принимала зонизамид в клиническом испытании и достигла потере веса 35,6 фунта за более чем 32 недели. В течение 5 недель, следовавших за прекращением приема зонизамида, она набрала 7,7 фунтов. Зонизамид был начат снова, но это вмешательство было неудачно в удалении восстановленного веса; после 16 недель терапии в дозах до 400 мг/день пациентка набрала 1,2 фунта. В этот момент был добавлен бупропион при 150 мг/день. После 14 недель объединенной терапии пациентка потеряла 9,4 фунта без неблагоприятных эффектов.

Все процитированные выше документы тем самым включены сюда во всей их полноте посредством ссылки.

Формула изобретения

1. Способ лечения ожирения у млекопитающего, включающий введение ему зонизамида и бупропиона в эффективных количествах.

2. Способ по п.1, в котором зонизамид и бупропион вводятся по отдельности.

3. Способ по п.1, в котором зонизамид и бупропион вводятся одновременно.

4. Способ снижения риска гипертонии, диабетов или дислипидемии у млекопитающего, включающий введение ему зонизамида и бупропиона в эффективных количествах.

5. Композиция, содержащая бупропион и зонизамид в количествах, достаточных для снижения веса млекопитающего.

6. Композиция по п.5, в которой бупропион и зонизамид находятся в виде единицы дозировки.

7. Композиция по п.5, в которой бупропион и зонизамид находятся в виде таблетки или капсулы.

РИСУНКИ