Патент на изобретение №2339954

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ АКУШЕРСКОЙ ПАТОЛОГИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования акушерской патологии. Сущность способа: в сыворотке крови женщины в первом триместре беременности определяют содержание фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста. Рассчитывают коэффициент их соотношения. При его величине, равной 2, прогнозируют синдром задержки роста плода (СЗРП). При величине, равной 3, прогнозируют гестоз. При его величине, равной 4, – преждевременные роды. Использование способа позволяет повысить точность прогнозирования развития основных тяжелых акушерских патологий на ранних сроках гестации, что дает возможность своевременно скорректировать акушерскую тактику.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, предназначено для диагностики акушерской патологии и найдет широкое применение для объективного прогнозирования важнейших осложнений беременности.

Среди медицинских проблем современности важное значение отводится вопросам детской заболеваемости и инвалидности – каждый третий ребенок уже с периода новорожденности имеет различные заболевания и отклонения в состоянии здоровья, в настоящее время инвалидами в России являются более 63 тысяч детей в возрасте до 18 лет (А.А.Баранов, 2005). На протяжении последних десятилетий к лидирующим акушерским причинам, приводящим к детской заболеваемости и смертности, относят осложнения беременности: гестоз, синдром задержки развития плода (СЗРП), преждевременные роды (В.И.Кулаков, В.М.Сидельникова, 1996., В.И.Орлов, 2006).

Для профилактики перечисленной гестационной патологии важнейшее значение имеет прогнозирование данных осложнений на самых ранних сроках беременности.

Основная проблема при решении вопроса того или иного осложнения беременности заключается в отсутствии универсального критерия, с помощью которого прогнозируют их развитие. Из общепринятых показателей, характеризующих формирование осложнений беременности или их прогнозирование, просматриваются два основных направления разрабатываемых методик: биохимические и иммунологические, с одной стороны, и инструментальные – с другой.

Известны способы диагностики угрозы прерывания беременности в I триместре по определению в крови и моче концентраций специфических белковых гормонов беременности – хорионического гонадотропина (ХГ) и плацентарного лактогена, а также стероидных гормонов – прогестерона и эстрадиола или их метаболитов (И.А.Сила с соавт., 1972, В.П.Карнушин с соавт., 1977, С.Н.Хейфец, 1978, М.В.Федорова с соавт., 1984). Характерными признаками угрожающего самоаборта при этом являются снижение содержания ХГ, плацентарного лактогена, а также смещение соотношения “прогестерон-эстрадиол” в сторону относительного преобладания последнего. Общим недостатком этих методов можно считать их неспецифичность и трудоемкость выполнения.

На протяжении последних десятилетий внимание ученых привлекли так называемые специфические белки беременности, имеющие плацентарное и эндометриальное происхождение. Возросший интерес к этим энзимам связан с попыткой использовать их выявление в сыворотке крови матери для прогноза осложнений беременности, нарушений фертильности женщин и мужчин (Л.В.Посисеева, 1991, Н.М.Побединский с соавт., 1997). Наиболее изученными из синтезируемых плацентой белков являются плацентоспецифический альфа-1-микроглобулин (ПАМГ-1), ассоциированный с беременностью протеин А (РАРР-А), трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ).

Отражением благополучия беременности является постепенное увеличение концентрации ПАМГ-1 в сыворотке крови беременной от момента оплодотворения вплоть до 27-29 недель, тогда как при угрозе выкидыша в I триместре уровень ПАМГ-1 в крови снижается, а особенно значительно-непосредственно накануне самоаборта (С.В.Назимова с соавт., 1990).

Установлено, что в процессе роста беременности концентрация РАРР-А удваивается каждые 1-3 недели, а при угрозе прерывания наблюдается достоверное снижение уровня РАРР-А в крови (Westergaard JG et al., 1990). В то же время некоторые авторы указывают на то, что биологическая природа и функции этого белка не известны (А.П.Милованов с соавт., 1999). При угрозе самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности содержание трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ) в сыворотке крови изменяется – наблюдается его снижение (Л.В.Посисеева, 1991). Ряд авторов указывают на тот факт, что частота ошибочных результатов составляет 7-25%, в связи с чем диагностическая значимость определения ТБГ значительно возрастает, если исследование дополнить определением содержания гормонов беременности. Так, для угрозы самоаборта в I триместре характерно снижение уровня ТБГ, повышение экскреции эстриола, 17-КС и снижение экскреции ХГ (Л.В.Посисеева, 1991, Сабах-Абу-Ель Хейджа, 1995).

Известен способ прогнозирования угрозы прерывания беременности в ранние сроки путем определения в периферической крови концентрации фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов до и после однократной иммунизации донорскими лейкоцитами (патент РФ 2014598, 1994).

Недостатками являются техническая сложность выполнения, а также невозможность динамического наблюдения за состоянием беременности с помощью этого метода.

Известен способ прогнозирования исхода беременности, включающий стимуляцию беременной подкожным введением суспензии донорских лимфоцитов (патент РФ 2033608, 1995). Недостатками метода являются длительность выполнения и инвазивность.

Определение активности мембраносвязанных ферментов плаценты, в особенности общей щелочной фосфатазы (ОЩФ) и ее термостабильного компонента (ТЩФ), также используется в качестве диагностического критерия угрозы прерывания беременности I триместра (В.Г. Анастасьева, 1997). Вычисляют плацентарный индекс – отношение ТЩФ к ОЩФ, выраженное в процентах. У пациенток с угрозой самопроизвольного выкидыша в I и II триместрах беременности чаще всего наблюдается повышение удельного веса ТЩФ по отношению к ОЩФ, в результате чего плацентарный индекс увеличивается (от 50 до 75% и выше). Недостатками являются сложность выполнения и дороговизна метода.

Известен способ ранней диагностики прерывания беременности путем определения в периферической крови относительного содержания нейтрофилов, имеющих на своей поверхности структуры, реагирующие строфобластическим Х-гликопротеидом (патент РФ 2077729, 1997). К недоделкам метода относятся его трудоемкость и неспецифичность.

Известен способ диагностики угрозы прерывания беременности в I триместре по определению содержания периферических Т-лимфоцитов до и после инкубации с АНГО (патент РФ 2077727, 1997). Недостатки метода: неспецифичность, низкая точность.

Известен способ прогнозирования исхода беременности у женщин с угрожающим выкидышем ранних сроков путем определения в сперме мужа ПАМГ-2. Уменьшение ПАМГ-2 ниже 8 мкг/мл указывает на риск самопроизвольного выкидыша в сроки до 12 недель (патент РФ 2103686, 1998). Недостатком метода является сложность выполнения.

Известен способ доклинического прогнозирования невынашивания беременности путем определения в плазме крови содержания фибрин-мономерных комплексов. По их величине прогнозируют прерывание беременности в I, II или III триместрах (патент РФ 2123698, 1998). К недостаткам метода относится его неспецифичность.

К известным на сегодняшний день инструментальным методам исследования невынашивания беременности относятся метод ЭКГ, метод Кирлиана, ультразвуковой диагностики и допплерометрии.

Прототипом данного изобретения избран способ диагностики акушерской патологии, «Способ диагностики акушерской патологии», описанный в патенте РФ 2205597, 2003.06.13.

Сущность способа – прототипа состоит в том, что предварительно у беременной в I триместре определяют сторону локализации желтого тела, исследуют тип кровотока в интервиллезном пространстве на стороне локализации желтого тела и при регистрации доплеровского сигнала артериального типа интервиллезного кровотока с правой стороны диагностируют угрожающее прерывание беременности, а при регистрации допплеровского сигнала артериального типа интервиллезного кровотока с левой стороны дополнительно измеряют систолодиастолическое отношение в правой и левой маточных артериях, и если систолодиастолическое отношение в левой маточной артерии больше, чем в правой, диагностируют угрожающее прерывание беременности.

Данный способ обладает рядом несовершенств:

1. Способ крайне сложен, так как предусматривает изучение шести позиций:

а) определение стороны локализации желтого тела;

б) исследование типа кровотока в межворсинчатом пространстве на стороне локализации желтого тела;

в) регистрация допплеровского сигнала артериального типа справа – диагностирует угрозу прерывания беременности;

г) регистрация допплеровского сигнала слева требует дополнительного определения систоло-диагностического отношения (СДО) в правой и левой маточных артериях;

д) расчет отношения величины СДО правой и левой маточной артерий;

е) при наличии более высокого СДО в левой маточной артерии, чем в правой, диагностируют угрожающее прерывание беременности.

2. Данный метод диагностики беременности не может быть применен у женщин при наличие одного яичника (часто встречающееся осложнение).

3. Возможен только кратковременный прогноз (фактически диагностика угрозы прерывания).

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задачи изобретения: разработка универсального способа, позволяющего с ранних сроков (на доклинической стадии) гестации прогнозировать развитие основных тяжелых акушерских патологий (гестоза, СЗРП, преждевременных родов).

Поставленная задача решается тем, что в ранние сроки беременности (I триместр) в сыворотке крови беременной определяют уровень фактора роста плаценты (ФРП) и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), после чего рассчитывают коэффициент их соотношения, и при его величине, равной 2 прогнозируют развитие СЗРП, при величине, равной 3, – гестоза, при величине, равной 4, – преждевременные роды.

Технический результат, получаемый в ходе использования изобретения, состоит в том, что упрощается диагностика акушерских патологий, возможно долговременное прогнозирование развития конкретного осложнения.

Наиболее тяжелыми осложнения гестационного периода, влияющими на исход беременности, в современном акушерстве считают гестоз, синдром задержки роста плода (СЗРП) и преждевременные роды. Данные осложнения беременности являются следствием плацентарной недостаточности, развивающейся при нарушении инвазии трофобласта (Орлов А.В. Автореф. дисс. д.м.н., г.Ростов-на-Дону, 2006, 48 с.). Ряд факторов роста включены в этот процесс и контролируют его на различных уровнях развития плаценты, важнейшим из которых является формирование ее сосудистой системы. К числу факторов роста, обеспечивающих рост и формирование сосудистой системы плаценты, относятся ФРП и СЭФР, обладающие выраженными ангиогенными свойствами (Athannassiades A., Hamilton G.S., Lava P.K., 1998). СЭФР модулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, формируя просвет сосуда (Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., 2002). ФРП индуцирует продукцию СЭФР. Метаболически взаимосвязаны и взаимообусловлены оба эти фактора роста, являются маркерами будущей патологии, т.е. при нарушении их продукции в ранние сроки беременности формируется плацентарная недостаточность, следствием которой являются гестоз, СЗРП или преждевременные роды. Развитие одной из конкретных патологий определяется, по нашему убеждению, степенью изменения количественных характеристик СЭФР и ФРП в течение беременности.

Наличие длительного несбалансированного гомеостаза ФРП и СЭФР приводит в дальнейшем к угнетению, дезорганизации основных функций и развитию необратимых деструктивных процессов в плаценте, что, в свою очередь, усугубляет рост и состояние плода.

Ведущим звеном патогенеза гестоза является эндотелиальная дисфункция (спазм сосудов), в которой существенная роль принадлежит также СЭФР, осуществляющего контроль активности эндотелий превращающего фермента. При высоком уровне СЭФР наблюдается рост продукции эндотелина-1 (самого мощного вазоконстриктора) (Matsura A., Kawashima S., Yamochi W., 1997).

Пример 1. С-ко, 23 года. Обследовалась амбулаторно 7.06.06 г. Направлена женской консультацией на УЗИ. Первобеременная.

Диагноз: Беременность 8 недель.

После информированного согласия взята кровь из вены для определения уровня ФРП и СЭФР. Концентрация ФРП составила 38,7 пкг/мл, СЭФР – 12,9 пкг/мл. Рассчитанный коэффициент ФРП/СЭФР соответствовал 3,0. Полученный коэффициент у данной беременной позволяет прогнозировать развитие гестоза.

Определение содержания ФРП в 0,05 мл и СЭФР в 0,05 мл сыворотке крови осуществляли иммуноферментным методом с использованием наборов (Cytimmune systems, USA) в соответствии с протоколом фирмы-производителя. В каждом наборе содержались контрольные образцы для оценки вариабельности, которая при определении ФРП не превышала 10%.

27.09.06 г. У больной в 23-24 недель беременности появились жалобы на появление отеков на нижних конечностях в течение двух недель. При обследовании выявлены признаки гестоза легкой степени. Содержание белка в моче достигало 0,33%, АД – 130/85 мм рт.ст.

Данный клинический пример подтверждает возможность прогнозирования гестоза с раннего срока беременности.

Пример 2. Больная Н-ко, 28 лет, амбулаторная карта от 1.02.06 г., включена в программу акушерского мониторинга. Диагноз: Беременность 9 недель. При плановом обследовании было проведено определение в сыворотке крови содержания ФРП и СЭФР. Уровень ФРП соответствовал 36,4 пкг/мл, а СЭФР – 18,2 пкг/мл. Коэффициент ФРП/СЭФР соответствовал 2. По данной величине коэффициента можно прогнозировать СЗРП.

31.05.06 г. Очередное обследование беременной в сроке 32-33 недели при УЗИ выявило отставание в размерах окружности живота плода по сравнению с нормой, характерной для данного гестационного возраста, что является основным критерием СЗРП. Подтверждением явилось рождение ребенка в 38 недель с массой тела 2450. Диагноз: СЗРП.

Данный клинический пример подтверждает возможность прогнозирования синдрома задержки развития внутриутробного плода.

Пример 3. Больная С-ва, 26 лет. Наблюдалась в поликлиническом отделении РНИИ акушерства и педиатрии. Включена в программу акушерского мониторинга 11.01.06 г.

Диагноз: Беременность 10 недель.

Проведено определение в сыворотке крови содержания ФРП и СЭФР. Уровень ФРП соответствовал 62,4 пкг/мл, а СЭФР – 15,6 пкг/мл. Коэффициент ФРП/СЭФР был равен 4. Такая величина коэффициента позволяет прогнозировать преждевременные роды.

29.03.06 г. У женщины в 35 недель беременности произошли преждевременные роды в родильном отделении РНИИАП.

Данный клинический пример также подтверждает возможность прогнозирования такого осложнения беременности, как преждевременные роды.

Пример 4. Больная М-к, 26 лет. Обследовалась в отделение ультразвукового исследования (УЗИ) в сроке 9 недель. Было получено информированное согласие на использование сыворотки крови для определения ФРП и СЭФР. Уровень ФРП соответствовал 188,2 мкг/мл, а СЭФР – 8,96 пкг/мл. Коэффициент ФРП/СЭФР был равен 21. По нашим данным по величине полученного коэффициента можно прогнозировать физиологическое течение родов беременной.

Наблюдение за беременной в течение всего периода гестации не выявило каких-либо отклонений как в состоянии женщины, так и плода.

29.09.06 г. У беременной произошли роды в срок в 39 недель живого здорового ребенка.

Данный клинический пример доказывает существование необходимых концентраций в сыворотке крови ФРП и СЭФР для нормального развития беременности.

По заявляемому способу обследовано 326 женщин, среди которых с коэффициентом в I триместре, равным 3 ФРП/СЭФР, развился гестоз второй половины беременности. У 35 женщин величина коэффициента ФРП/СЭФР была равна 4. У них беременность завершилась преждевременными родами в 32-36 недель. В случае физиологического течения периода гестации и родов у 220 пациенток коэффициент ФРП/СЭФР соответствовал 21. У 71 беременной коэффициент ФРП/СЭФР соответствовал 2, данные женщины родили детей ниже 2500,0 г.

Вышеизложенное подтверждает прогностическую ценность заявляемого метода.

Таким образом, заявляемый способ является универсальным и эффективным по сравнению с известными.

1. Способ универсален, так как позволяет при определении двух показателей, характеризующих степень плацентарной недостаточности, диагностировать основные часто встречающиеся и самые тяжелые осложнения беременности.

2. Обладает высокой точностью. Ложноотрицательных показателей – 0.

3. Прогнозирование тяжелых осложнений с I триместра беременности.

4. Клиническое применение способа позволит своевременно осуществлять акушерскую тактику.

Формула изобретения

Способ прогнозирования акушерской патологии путем обследования беременной, отличающийся тем, что в сыворотке крови женщины в первом триместре беременности определяют содержание фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста с последующим расчетом коэффициента их соотношения, и при его величине, равной 2, прогнозируют синдром задержки роста плода (СЗРП); при величине, равной 3, прогнозируют гестоз; равной 4 – преждевременные роды.