Патент на изобретение №2339632
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к производным 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты формулы I
где R=H2N+(CH2CH2OH)2 (Ia); R=H3N+CH2CH2OH (Ib). Соединения обладают гемореологической активностью и могут быть использованы для снижения вязкости крови. 1 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений. Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологической активностью. Технический результат – получение веществ, обладающих выраженной гемореологической активностью. Сущность изобретения: производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты (Ia, b) общей формулы
где R=Н2N+(СН2СН2OH)2 (Ia); R=Н3N+CH2СН2ОН (Ib), обладающие гемореологической активностью. Заявляемые соединения синтезируют следующим образом. Пример 1. Синтез соединения Ia. Смесь 1,65 г (5 ммоль) 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола, 0,92 г (10 ммоль) тиогликолевой кислоты и 0,84 г (15 ммоль) калия гидроксида кипятят в 50 мл этанола 1 час. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в воде. К раствору добавляют разведенную серную кислоту до рН=3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Сушат. Получают 0,91 г (53%) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты с Тпл 214-216°С. Очищают кристаллизацией из этанола. Элементный анализ. Найдено, %: С 24,8; Н 2,6; N 12,5; S 18,9. C7H8BrN3O4S2. Вычислено, %: С 24,5; Н 2,4; N 12,3; S 18,7. Спектр ЯМР 1Н (DMSO – D6), 4,78-4,92 (2Н, м, S(CH)2); 5,34-5,47 (1Н, м, NCH). Раствор 1,71 г (5 ммоль) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио] уксусной кислоты и 0,68 г (6,5 ммоль) диэтаноламина в 50 мл этанола кипятят 0,5 часа. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток промывают ацетоном, фильтруют. Сушат. Получают 1,39 г (62%) диэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с Тпл 227-230°С. Очищают кристаллизацией из этанола. Элементный анализ. Найдено, %: С 29,2; Н 4,2; N 12,6; S 14,6. C11H19BrN4O6S2. Вычислено, %: С 29,5; Н 4,3; N 12,5; S 14,3. Спектр ЯМР 1Н (DMSO – D6), Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, диметилформамиде, при нагревании – в этаноле. Пример 2. Синтез соединения Ib. Раствор 1,71 г (5 ммоль) 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты и 0,40 г (6,5 ммоль) моноэтаноламина в 50 мл этанола кипятят 0,5 часа. Охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0,94 г (47%) моноэтаноламмониевой соли 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты с Тпл 251-251,5°С. Очищают кристаллизацией из этанола. Элементный анализ. Найдено, %: С 26,6; Н 3,4; N 13,7; S 16,2. C9H15BrN4O5S2. Вычислено, %: С 26,8; Н 3,7; N 13,9; S 15,9. Спектр ЯМР 1Н (DMSO – D6), Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде, диметилформамиде, при нагревании – в этаноле. Острая токсичность заявляемых соединений. Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 Гемореологическая активность. -1 к вязкости крови при 100 с-1 ИнАЭ=100-(В/А)*100%, где ИнАЭ – индекс ингибирования агрегации эритроцитов; А – индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения; В – индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением. Заявляемые соединения в исследуемых концентрациях вызывали статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (таблица 2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемых веществ превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается для соединения Ia в концентрации 100 мкмоль/л. При определении величины эффективной концентрации (ЕС20 В качестве объективного показателя условной широты терапевтического действия использовали условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывали делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЕС20. УТИ для соединения Ia равен 13,30, соединения Ib 103,82, а для пентоксифиллина 1,92. По величине УТИ заявляемые соединения Ia, Ib превосходят препарат сравнения в 6,93 и 54,07 раза соответственно. Таким образом, представленные химические соединения (Ia, Ib) обладают гемореологической активностью, существенно превосходят пентоксифиллин по терапевтической широте и выгодно отличаются более низкой токсичностью. ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Формула изобретения
1. Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты общей формулы
где R=H2N+(CH2CH2OH)2 (Ia); R=H3N+CH2CH2OH (Ib). 2. Соединение по п.1, представляющее собой диэтаноламмониевую соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты. 3. Соединение по п.1, представляющее собой моноэтаноламмониевую соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты. 4. Производные по п.1, обладающие гемореологической активностью.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, м.д.: 4,05 (2Н, с, SCH2); 4,60-4,73 (2Н, м, S(CH)2);