Патент на изобретение №2339618

(54) НОВЫЕ ОБРАТНЫЕ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА СВ1

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где;

Х означает С, N;

R¹ означает Н или (низш.)алкил,

R² означает (низш.)алкил, -(CH₂)_n-R^2a;

R^2a означает С₃-С₈циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С₃-С₆циклоалкил;

R³ означает С₃-С₆циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;

R⁴ означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR⁷R⁸; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН₂)_р-О-, -(CH₂)₂-C(О)NH-;

R⁵ и R⁶ каждый независимо означает Н, (низш.)алкил;

R⁷ и R⁸ каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси;

m равно 1 или 2,

n равно 0 или 1,

р равно 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения I проявляют антагонистическую активность в отношении СВ 1, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 2 н. и 17 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединения формулы (I)

где X означает С или N,

R¹ означает водород или (низш.)алкил,

R² означает (низш.)алкил или -(CH₂)_n-R^2a,

R^2a означает С₃-С₆циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или С₃-С₆циклоалкил;

R³ означает С₃-С₆циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси или нитро;

R⁴ означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси или нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил или -NR⁷R⁸; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН₂)_р-О- или -(CH₂)₂-C(О)NH-;

R⁵ и R⁶ каждый независимо означает водород, (низш.)алкил;

R⁷ и R⁸ каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси;

m равно 1 или 2,

n равно 0 или 1,

р равно 1, 2 или 3;

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых R¹ означает водород.

3. Соединения по п.1, в которых R² означает (низш.)алкил или -(СН₂)_n-R^2a.

4. Соединения по п.3, в которых R^2a означает циклоалкильный остаток, содержащий от трех до шести атомов углерода, который необязательно монозамещен гидроксигруппой.

5. Соединения по п.3, в которых R^2a означает 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые независимо выбирают из азота и кислорода, причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо моно- или дизамещено (низш.)алкильной группой.

6. Соединения по п.3, в которых R^2a означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые независимо выбирают из азота, кислорода и серы, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно монозамещено (низш.)алкильной группой или С₃циклоалкильной группой.

7. Соединения по п.1, в которых R³ означает незамещенный циклоалкильный остаток, содержащий шесть атомов углерода.

8. Соединения по п.1, в которых R⁴ означает 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно монозамещено (низш.)алкильной группой.

9. Соединения по п.1, в которых R⁴ означает фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: гидрокси, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил или остаток -NR⁷R⁸.

10. Соединения по п.1, в которых два соседних заместителя в составе фенильного остатка R⁴ вместе образуют -O-(СН₂)_р-O- или -(CH₂)₂C(O)NH-, a р равно 2 или 3.

11. Соединения по п.1, в которых оба R⁷ и R⁸ означают метил или оба R⁷ и R⁸ означают этил.

12. Соединения по п.1, в которых R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.

13. Соединения по п.1, в которых Х означает С.

14. Соединения по п.1, в которых Х означает N.

15. Соединения по п.1, которые выбирают из группы, включающей

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(4-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(3-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-(4-хлорфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-пара-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(2-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(2,4-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-(4-бромфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-(3-цианофенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(2,4-диметилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(4-дифторметоксифенил)-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-(4-пирролидин-1-илфенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-(3-хлорфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-(2-хлорфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклопентиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклобутиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклопропиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(3-фторфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-дихлорфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-(4-пирролидин-1-илфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

втор-бутиламид (R)-1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-метил-5-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

бутиламид 1-циклогексилметил-2-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 1-циклогексилметил-2-(2-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

и их фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединения по п.1, которые выбирают из группы, включающей

циклопропилметиламид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(фуран-2-илметил)амид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(3-метилтиофен-2-илметил)амид 1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

втор-бутиламид (S)-1-циклогексилметил-5-(2,5-диметоксифенил)-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 5-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 1-циклогексилметил-5-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 5-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

((1RS,2RS)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

пиперидин-1-иламид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-циклогексилметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-1-((1SR,2RS)-2-гидроксициклогексилметил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-1-((1RS,2RS)-2-гидроксициклогексилметил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-1-((1RS,2RS)-2-гидроксициклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,

((1R,2R)-2-гидроциклогексил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-1-(2-циклопропилэтил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-((1RS,2RS)-2-гидроксициклогексилметил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 1-циклогексилметил-2-метил-5-(2-метил-5-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединения формулы I по п.1, предназначенные для применения в качестве антагонистов СВ1 рецептора.

18. Соединения формулы I по п.1 для применения в качестве терапевтически активных субстанций, проявляющих антагонистическую активность в отношении рецептора СВ1.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении СВ1 рецептора, включающая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адьювант.