Патент на изобретение №2161971

(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ДИСБИОЗА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и может быть использовало для коррекции урогенитального дисбиоза у лиц с различными нарушениями качественного и/или количественного состава микробиоценоза данной экологической ниши. Предложено в качестве лекарственного препарата использовать препараты половых стероидных гормонов-андрогенов (у мужчин) и эстрогенов (у женщин) в терапевтических дозировках, а коррекцию проводят до уменьшения количества условно-патогенных микроорганизмов и/или снижения их персистентных характеристик не менее чем на 20%. Способ позволяет, исключив отрицательное влияние проводимой терапии на нормальную микрофлору, повысить эффективность коррекции урогенитального дисбиоза и сократить ее сроки, расширить круг лиц, подвергаемых коррегирующей терапии, за счет больных, у которых наблюдаются аллергические реакции на антибиотики и другие химиотерапевтические препараты. 9 табл.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции урогенитального дисбиоза у лиц с различными нарушениями качественного и/или количественного состава микробиоценоза данной экологической ниши.

В настоящее время в связи с повсеместным распространением дисбиотических состояний и увеличением числа случаев гнойно-воспалительных заболеваний как следствия микроэкологических нарушений, вызываемых представителями условно-патогенной резидентной микрофлоры, насущной проблемой стал контроль за составом нормальной микрофлоры с коррекцией нарушенного микробиоценоза как важного этапа профилактики и лечения различных заболеваний [1].

Известны способы коррекции дисбиоза репродуктивной системы путем применения эубиотиков – препаратов, содержащих живые микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры – лактобациллы, бифидобактерии, находящиеся в лиофилизированном состоянии [2].

Однако известные способы являются длительными и малоэффективными [3].

Известны также способы коррекции урогенитального дисбиоза путем применения различных химиотерапевтических препаратов и биологически активных веществ – лизоцима, антибиотиков и пр. [4; 5; 6].

Недостатком данных способов является то, что их действие направлено на уничтожение микроорганизмов, находящихся вне клетки. Внутриклеточно паразитирующие возбудители при таких методах сохраняются, после проведенного курса терапии разрушают клетки, выходят из них и, не встречая конкуренции со стороны нормальной микрофлоры, погибшей под действием санирующих средств, размножаются и вскоре их популяция достигает большой численности [7].

Известен способ лечения больных хроническими воспалительными заболеваниями половых органов, при котором проводят лечение антибактериальными препаратами, снижающими один из факторов персистенции – антилизоцимную активность (АЛА) возбудителей [8].

Существенным недостатком данного способа является то, что концентрации антибиотиков, являющиеся суббактериостатическими для возбудителей, могут быть бактерицидными для нормальной микрофлоры, в результате чего подавляется рост представителей нормофлоры [9; 10], также недостатком данного способа является оценка влияния химиотерапевтических препаратов только на АЛА микроорганизмов, хотя известно, что существенную роль в выживании бактерий в условиях макроорганизма и развитии дисбиоза играет также их способность к деградации белков системы комплемента, известная как антикомплементарная активность (АКА) [11; 12].

В последнее время отмечается значительное увеличение числа заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами [13; 14], являющимися полирезистентными к антибактериальным препаратам [15; 16], что снижает эффективность лечения известным способом.

Заявляемый способ решает задачу создания нового эффективного способа коррекции урогенитального дисбиоза, исключающего осложнения антибактериальной терапии.

Для решения указанной задачи в заявляемом способе коррекции урогенитального дисбиоза, основанном на применении препаратов половых стероидных гормонов в терапевтических дозах, женщинам вводят препараты эстрогенов ежедневно в течение 10-14 дней, мужчинам – препараты андрогенов ежедневно в течение 28-42 дней, коррекцию проводят до уменьшения количества условно-патогенных бактерий и/или снижения их персистентных характеристик не менее чем на 20%.

Достигаемый при осуществлении изобретения технический результат состоит в том, что новый способ коррекции урогенитального дисбиоза позволяет, исключив отрицательные влияния проводимой терапии на нормальную микрофлору, повысить эффективность коррекции урогенитального дисбиоза и сократить ее сроки. Также способ позволяет расширить круг лиц, подвергаемых корригирующей терапии, за счет больных, у которых наблюдаются аллергические реакции на антибиотики и другие химиотерапевтические препараты.

Известна роль факторов персистенции микроорганизмов в хронизации воспалительного процесса и формировании урогенитального дисбиоза [12; 15].

Известно использование препаратов стероидных половых гормонов в лечении бесплодия [17].

Известно, что половые стероидные гормоны, регулирующие обменные процессы человека [18], обладают антимикробным действием [19] и ингибируют персистентные характеристики патогенных микроорганизмов in vitro [20].

К половым стероидным гормонам относятся производные циклопентанпергидрофенантрена. Среди них выделяют эстрогены, андрогены и гестагены. К андрогенам относятся тестостерон, андростерон, андростендион, эпитестостерон, дегидроэпиандростерон и др. К эстрогенам относят эстриол, эстрадиол, эстрон [18].

Выпускаются следующие препараты, содержащие в качестве активного ингредиента эстриол:
– “Орто-гинест” (производитель: CILAG, Швейцария). Выпускается в виде вагинальных свечей по 0,0005 г или вагинального крема 0,01% в тубах. Терапевтическая доза 0,0005-0,001 г/сутки.

– “Эстриол” (производитель: JENAPHARM, Германия). Выпускается в виде таблеток по 0,0005 г. Терапевтическая доза 0,0005-0,001 г/сутки.

– “Овестин” (производитель: N.V.Organon, Нидерланды). Выпускается в виде вагинального крема (1 г крема содержит 0,001 г эстриола, терапевтическая доза – 0,0005 г/сутки), вагинальных свечей по 0,0005 г (терапевтическая доза – 0,0005 г/сутки), таблеток по 0,001 г или по 0,002 г (терапевтическая доза – 0,002 г/сутки).

Выпускаются следующие препараты, содержащие в качестве активного ингредиента андрогены:
– “Метилтестостерон” (производитель: Мосхимфармпрепараты, Россия). Выпускается в виде таблеток по 0,005 г. Терапевтическая доза – 0,005-0,1 г/сутки.

– “Андриол” (производитель: N.V.Organon, Нидерланды). Содержит тестостерона андекантоат. Выпускается в виде капсул по 0,04 г. Терапевтическая доза – 0,04-0,12 г/сутки.

– “Провирон-25” (производитель: SCHERING, Германия). Содержит местеролон (производное андростерона). Выпускается в виде таблеток по 0,025 г. Терапевтическая доза – 0,025-0,075 г/сутки [21].

Авторами экспериментально установлено влияние препаратов половых стероидных гормонов на персистентные характеристики представителей нормальной микрофлоры урогенитального тракта человека – лактобактерий и коринебактерий.

В качестве исследуемых штаммов микроорганизмов были выбраны штаммы Lactobacillus spp. и штаммы Corynebacterium spp. из коллекции Института клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН.

Известным способом [11; 22] у них определяли исходные уровни антилизоцимной (АЛА) и антикомплементарной (АКА) активности.

Бактерии культивировали в 2% мясопептонном бульоне (коринебактерии) или MRS-бульоне (лактобактерии), содержащем препараты стероидных половых гормонов: эстриол и метилтестостерон в концентрации 100 нг/мл. В указанной концентрации гормоны не оказывали бактерицидного и бактериостатического действия. После культивирования вновь определяли уровень персистентных характеристик микроорганизмов. Как видно из табл. 1, препараты эстриола и андрогенов (метилтестостерон) не оказывали ингибирующего влияния на персистентные характеристики представителей нормальной микрофлоры. Таким образом, препараты андрогенов и эстрогенов оказывают разнонаправленное влияние на персистентные характеристики различных микроорганизмов: ингибируют факторы персистенции патогенных микроорганизмов и оказывают индифферентное влияние на факторы персистенции микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры, создавая им селективное преимущество в выживании в биотопах урогенитального тракта человека, что способствует нормализации и/или стабилизации микробиоценозов данных экологических ниш [20].

Авторами клинически установлено влияние препаратов стероидных половых гормонов на видовой состав микрофлоры урогенитального тракта мужчин и женщин. Женщины получали интравагинально препараты эстриола в терапевтических дозах (“Овестин” в свечах по 0,0005 г 1 раз в день или “Овестин” в таблетках по 0,001 г 2 раза в день или “Эстриол” в таблетках по 0,0005 г 2 раза в день или “Ортогинест” в свечах по 0,0005 г 1 раз в день) в течение 10-14 дней, мужчины – препараты андрогенов (метилтестостерон по 0,005 г 3 раза в день или “Провирон” по 0,025 г 3 раза в день или “Андриол” по 0,04 г 3 раза в день) в течение 28-42 дней. В указанных дозах не превышались высшая разовая и суточная дозы препаратов, разрешенные Фармакологическим комитетом РФ. Результаты исследований представлены в табл. 2 и 3.

Как видно из табл. 2 и 3 после проведенного курса лечения препаратами половых стероидных гормонов – эстриолом (для женщин) и андрогенами (для мужчин) наблюдалось увеличение доли в микробиоценозе урогенитального тракта представителей нормальной микрофлоры – лактобацилл и коринебактерий, снижение содержания условно-патогенных микроорганизмов – стафилококков и энтерококков, элиминация энтеробактерии.

Авторами клинически определены оптимальные временные параметры курса корригирующей терапии, которые обоснованы сроками наступления положительного эффекта (восстановление нормальной микрофлоры – лактобактерий и коринебактерии, уменьшение количества условно-патогенных бактерий (УПБ) и/или снижение их персистентных характеристик не менее чем на 20%) (табл. 4 – 9).

Как видно из указанных таблиц, предложенные сроки корригирующей терапии являются оптимальными. Назначение мужчинам с урогенитальным дисбиозом препаратов андрогенов менее 28 дней не приводит к нормализации микробиоценоза урогенитального тракта.

Назначение препаратов андрогенов более 42 дней также нецелесообразно, поскольку в течение 28-42-дневного курса корригирующей терапии у всех больных наблюдалось восстановление нормальной микрофлоры, уменьшение содержания УПБ и/или снижение их персистентных характеристик на 20% и более. Назначение женщинам с вагинальным дисбиозом препаратов эстрогенов менее 10 дней не приводит к восстановлению нормальной вагинальной микрофлоры. Назначение женщинам с вагинальным дисбиозом препаратов эстрогенов более 14 дней также нецелесообразно, поскольку в течение 10-14 дней у всех больных наблюдалось восстановление нормальной вагинальной микрофлоры, уменьшение содержания УПБ и/или снижение их персистентных характеристик на 20% и более.

Выбор необходимой величины снижения персистентного признака не менее чем на 20% обусловлен обнаруженными экспериментально различиями в длительности бактериовыделения условно-патогенных микроорганизмов при изменении уровня персистентного признака [7].

Способ осуществляется следующим образом.

До проведения корригирующей терапии больным выполняют бактериологическое исследование: у женщин – отделяемого влагалища, у мужчин – соскоба из уретры и/или эякулята. Количественное содержание представителей микрофлоры определяют по методу [23]. Штаммы бактерий идентифицируют общепринятыми методами. У присутствующих условно-патогенных бактерий определяют персистентные характеристики (АЛА, АКА) известными методами [11; 22].

Мужчинам с бактериологически подтвержденным диагнозом урогенитального дисбиоза назначают препараты андрогенов в терапевтических дозах, разрешенных Фармакологическим комитетом РФ:
– внутрь – препараты андрогенов (метилтестостерон по 0,005 г 3 раза в день или “Провирон” по 0,025 г 3 раза в день или “Андриол” по 0,04 г 3 раза в день).

Женщинам с вагинальным дисбиозом местно (интравагинально) назначают препараты эстрогенов (“Овестин” в свечах по 0,0005 г 1 раз в день или “Овестин” в таблетках по 0,001 г 2 раза в день или “Эстриол” в таблетках по 0,0005 г 2 раза в день или “Орто-гинест” в свечах по 0,0005 г 1 раз в день) в течение 10 дней.

Через 10 дней (у женщин) или 28 дней (у мужчин) для оценки качества коррекции урогенитального дисбиоза проводят контрольное бактериологическое исследование вагинального отделяемого (у женщин) или соскоба из уретры и эякулята (у мужчин) на наличие или отсутствие условно-патогенных бактерий (УПБ) и у присутствующих УПБ определяют персистентные характеристики (АЛА и АКА) и по результатам бактериологического исследования завершают или назначают дальнейшее применение препаратов гормонов, коррекцию проводят до уменьшения количества условно-патогенных бактерий и/или снижения их персистентных характеристик не менее чем на 20%.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. У больного С., 35 лет с диагнозом “Простатоз” при бактериологическом исследовании из эякулята были выделены и по совокупности морфологических, тинкториальных и биохимических признаков идентифицированы следующие микроорганизмы: Corynebacterium aquaticum (ПМО – 510² КОЕ/мл), Staphylococcus aureus (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл, АЛА – 0,9 мкг/мл OD, АКА – 13,5 анти-CH₅₀), Enterococcus faecalis (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл, АЛА – 0,65 мкг/мл OD, АКА – 6,7 анти-CH₅₀). На основании дефицита коринебактерий и присутствия УПБ было выявлено наличие урогенитального дисбиоза. Больному С. был назначен метилгестостерон внутрь по 0,005 г 3 раза в день в течение 28 дней. При контрольном бактериологическом исследовании эякулята было выявлено: C.aquaticum (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл), S. aureus (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл, АЛА – 0 мкг/мл OD, АКА – 7,1 анти-CH₅₀), E. faecalis (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл, АЛА – 0,35 мкг/мл OD, АКА – 2,3 анти-CH₅₀). Поскольку данное состояние микрофлоры эякулята не соответствует предлагаемым авторами критериям качественной коррекции, больному дополнительно был назначен курс приема метилтестостерона в течение 14 дней, после которого вновь было проведено бактериологическое исследование эякулята, которое выявило: C.aquaticum (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл), E.faecalis (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл, АЛА – 0,3 мкг/мл OD, АКА – 2,1 анти-CH₅₀).

Таким образом, в результате коррекции наблюдалось восстановление нормальной микрофлоры (коринебактерии), элиминация патогенных микроорганизмов (S. aureus) и снижение ПМО и персистентных характеристик условно-патогенных микроорганизмов (E.faecalis) на 50%.

Пример 2. У больного К., 28 лет с диагнозом “Хронический негонококковый уретрит” из уретры были выделены и по совокупности признаков идентифицированы следующие микроорганизмы: Corynebacterium xerosis (ПМО – 510² КОЕ/мл), Lactobacillus spp. (ПМО – 510² КОЕ/мл), Esherichia coli (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл, АЛА – 1,2 мкг/мл OD, АКА – 17,3 анти-H₅₀), S.epidermidis (ПМО – 10⁶ КОЕ/мл, АЛА – 0,75 мкг/мл OD, АКА – 8,5 анти-CH₅₀), E.faecium (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл, АЛА – 0,48 мкг/мл OD, АКА – 6,8 анти-CH₅₀). На основании дефицита лактобацилл и коринебактерии и присутствия УПБ было выявлено наличие урогенитального дисбиоза. Больному К. был назначен препарат “Провирон” внутрь по 0,025 г 3 раза в день в течение 28 дней. По окончании курса лечения было проведено контрольное бактериологическое исследование микробиоценоза уретры, при котором было выявлено: Lactobacillus spp. (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл), Corynebacterium xerosis (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл), S.epidermidis (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл, АЛА – 0,23 мкл/мл OD, АКА – 2,1 анти-CH₅₀), E.faecium (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл, АЛА – 0,1 мкг/мл OD, АКА – 0,8 анти-CH₅₀).

Результатом проведенной коррекции явилось восстановление нормальной микрофлоры (лактобацилл и коринебактерии), элиминация энтеробактерий, снижение ПМО и персистентных характеристик условно-патогенных микроорганизмов (S. epidermidis и E.faecium) на 60%.

Пример 3. У больной М., 29 лет с диагнозом “Острый аднексит” при бактериологическом исследовании вагинальной микрофлоры были выделены и идентифицированы на основании морфологических, тинкториальных и биохимических свойств следующие микроорганизмы: Lactobacillus spp. (ПМО – 10³ КОЕ/мл), Staphylococcus epidermidis (ПМО – 10⁵ КОЕ/мл, АЛА – 0,7 мкг/мл OD, АКА – 12 анти-CH₅₀), Enterococcus faecalis (ПМО – 10⁵Я КОЕ/мл, АЛА – 0,8 мкг/мл OD, АКА – 15 анти-CH₅₀). На основании дефицита лактобактерий было выявлено наличие дисбиоза влагалища II степени. Больной М. был назначен препарат “Овестин” в свечах по 0,0005 г 1 раз в сутки интравагинально в течение 10 дней. При контрольном бактериологическом исследовании было установлено: Lactobacillus spp. (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл), S.epidermidis (ПМО – 10⁴ КОЕ/мл, АЛА – 0,35 мкг/мл OD, АКА – 7,1 анти-CH₅₀), E.faecalis (ПМО – 10³ КОЕ/мл, АЛА – 0,55 мкг/мл OD, АКА – 8,3 анти-CH₅₀).

В результате проведенного лечения наблюдалось восстановление количества нормальной микрофлоры (Lactobacillus spp.), уменьшение количества условно-патогенных микроорганизмов (S.epidermidis, E.faecalis), а также снижение показателей их персистентных характеристик на 40%.

Таким образом, заявляемый способ позволяет, исключив отрицательные влияния проводимой терапии на нормальную микрофлору, повысить эффективность коррекции урогенитального дисбиоза и сократить ее сроки. Также способ позволяет расширить круг лиц, подвергаемых корригирующей терапии, за счет больных, у которых наблюдаются аллергические реакции на антибиотики и другие химиотерапевтические препараты.

Источники информации

7. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство (медико-экологический аспект). – Екатеринбург: УрО РАН, 1996. – С. 146-166.

11. Брудастов Ю.А. Антикомплементарная активность бактерий: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Челябинск, 1992.

13. Баев О. Р., Стрижаков А.Н. Резидентная флора генитального тракта и этиология инфекционных осложнений беременности и послеродового периода/ Акуш. гинекол. – 1997. – N 6.- С. 3-7.

17. Каган С.А. Стерильность у мужчин. – Л.: Медицина, 1974. – С. 186-189.

21. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России.- М., 1995.

22. Патент РФ 2126051. C 12 Q 1/04. 10.02.1999.

Формула изобретения

Способ коррекции урогенитального дисбиоза, отличающийся тем, что вводят препараты половых стероидных гормонов, женщинам – препараты эстрогенов, а мужчинам – препараты андрогенов, коррекцию проводят до уменьшения количества условно-патогенных бактерий и/или снижения их антилизоцимной и антикомплементарной активности не менее чем на 20%.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.09.2001

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2003

Извещение опубликовано: 20.04.2003