Патент на изобретение №2161965

(54) ВОДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РИСПЕРИДОНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и представляет собой водный раствор рисперидона для перорального и парентерального введения. Изобретение позволяет повысить способность разведения в других водных системах и физико-химическую стабильность раствора. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к водным растворам рисперидона для перорального и парентерального введения, стабильности в физико-химическом отношении.

ЕР-0 196132 (1984) раскрывает раствор для перорального введения, не содержащий буфера, который включает в себя производное 1,2-бензизоксазол-3-ила в качестве антипсихотического ингредиента, метилпарабен, пропилпарабен, винную кислоту (ок. 1.37 экв. активного ингредиента), сахарин-натрий, эссенцию малины и крыжовника, многоатомные спирты сорбитол и глицерин (1,2,3-пропантриол) и относительно малое количество воды (< 30 об.%). Этот документ далее раскрывает капли для перорального введения, содержащие 10 мг/мл производного 1,2-бензизоксазол-3-ила, молочную кислоту (5,5 экв.), сахарин-натрий, корригент с кокосовым вкусом и очень малое количество воды (5 об.%) в полиэтиленгликоле. Также раскрывается водный раствор для инъекций, не содержащий буфера, который включает в себя 4 мг/мл производного 1,2-бензизоксазол-3-ила, метилпарабен, пропилпарабен, молочную кислоту и пропиленгликоль. Водные композиции рисперидона по настоящему изобретению отличаются от этих существовавших ранее композиций тем, что они содержат буфер и не содержат сорбитола. Помимо этого, настоящие композиции в большей степени отвечают современным нормативным требованиям, предъявляемым к таким препаратам.

Нормативные требования для фармацевтических препаратов в последнее время стали более строгими. Например, в настоящее время не рекомендуется применение консервантов, таких как парабены. Также на этапе официального разрешения нового препарата на первый план выступают требования к его стабильности при хранении, во время которого могут наблюдаться значительные колебания температуры, которые могут повлиять на целостность фармацевтического продукта; это побуждает ставить и решать новые задачи при разработке современных фармацевтических продуктов. Также официальные лица в данной области ставят вопрос о том, что биологическая доступность фармацевтических продуктов должна быть предсказуемой и воспроизводимой. Например, это требование предполагает, что характер растворения продукта при пероральном введении, а также при введении путем инъекции должен быть предсказуемым и воспроизводимым.

Настоящее изобретение относится к водному раствору, содержащему буфер, в котором производным бензизоксазола является рисперидон и который обнаруживает удовлетворительную биодоступность при пероральном введении, может сохраняться без консервантов или с очень малым их количеством и может легко разбавляться. Оно относится, в частности, к тому факту, что растворы для перорального введения, как было установлено, имеют неудовлетворительную физико-химическую стабильность, если в состав композиции входит сорбитол. Неожиданно было обнаружено, что сорбитол вызывает разложение рисперидона при хранении раствора при повышенных температурах, т.е. в тех условиях, которые имитируют условия длительного хранения. Аналогичное наблюдение, недавно сделанное в отношении многоатомного спирта малтитола, наводит на мысль о том, что рисперидон может быть также несовместим и с другими многоатомными спиртами. Стабильный в физико-химическом отношении раствор рисперидона для перорального введения был получен после удаления сорбитола из состава композиции. Таким образом, преимущества перед ранее существовавшими композициями касаются легкости разведения в других водных системах и улучшенной физико-химической стабильности.

Настоящее изобретение относится к водному раствору для перорального и парентерального введения, включающему в себя воду, рисперидон или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, который характеризуется тем, что указанный раствор включает в себя буфер для поддержания pH в пределах от 2 до 6 и практически не содержит сорбитола.

Заявляемые композиции характеризуются улучшенной физико-химической стабильностью по сравнению с ранее существовавшими композициями. Термин “стабильный в физико-химическом отношении”, употребляемый в настоящем документе, относится к раствору, в котором после периода хранения до 4 недель при температуре 80^oC или ниже остаточное количество рисперидона составляет 80% или более от исходной концентрации рисперидона.

Несколько композиций настоящего изобретения характеризуются тем, что концентрация рисперидона в них остается без изменений даже при более жестких условиях, в частности при более продолжительном хранении при повышенной температуре.

Далее в настоящем документе количества каждого из ингредиентов в композициях выражены в весовых процентах на общий объем композиции (вес/объем) или как объем или вес на мл конечного раствора. Отношения представляют отношения вес : вес.

Рисперидон является общим названием для 3-[2-[4- (6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]- 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она. Этот препарат и его фармакологическая активность описаны в ЕР-0 196132. Употребляемый в настоящем документе термин “рисперидон” включает форму свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Растворимость рисперидона возрастает при образовании таких солей, которые можно получить путем взаимодействия основной формы и подходящей кислоты. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламеновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и другие подобные кислоты. Термин ”соль присоединения”, употребляемый в настоящем документе, включает также сольваты, которые рисперидон, как и его соли, способен образовывать. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Растворы по настоящему изобретению имеют pH от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5. Растворы для перорального введения наиболее предпочтительно имеют pH от 3 до 4, а растворы для парентерального введения – от 5 до 6. pH композиций поддерживается буферной системой. Буферные системы включают смеси подходящих количеств кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная или лимонная кислота, и основания, в частности гидроксида натрия или вторичный кислый фосфат натрия. В идеале буфер имеет емкость достаточную, чтобы оставаться в желаемых пределах pH после разведения нейтральным, слегка кислым или слегка основным напитком.

Желаемый диапазон pH наиболее удачно достигается при использовании буфера винная кислота/гидроксид натрия, особенно с той точки зрения, что рисперидона тартрат является солью, которая, как в настоящее время, представляется, имеет наилучшую растворимость в водной среде, в частности, после разбавления. Так, растворимость рисперидона составляет приблизительно 80 мг/мл или приблизительно в четыре раза больше растворимости рисперидона гидрохлорида (19,6 мг/мл) при комнатной температуре.

Количество рисперидона (вес/объем) в композициях по настоящему изобретению варьирует от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,02% до 0,5%, наиболее предпочтительно, от 0,05% до 0,25% и, в частности, составляет 0,1% (1 мг/мл) в растворах для перорального введения и приблизительно 0,2% (2 мг/мл) в растворах для парентерального введения.

С целью предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, в композициях для перорального введения, которые, наиболее вероятно, могут использоваться повторно, можно добавить консервант. Подходящие консерванты должны быть стабильными в физико-химическом отношении и эффективными в пределах значений pH, указанных выше. Они включают бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, пропилпарабен, имидазолидинилмочевину (=Germall 115^{) и диазолидинилмочевину (=Germall 11), феноксетол, бензиловый спирт, четвертичные соединения, например, бензилалкония хлорид, и т.п. некоторые консерванты, такие как бензойная кислота, сорбиновая кислота, Germall 115, Germall 11 и бензиловый спирт, имеют то преимущество, что они дают прозрачные светлые растворы, не мутнеющие при хранении. Концентрация этих консервантов может варьироваться от 0,05% до 1%, в частности от 0,1% до 0,5%, более конкретно около 0,2%. Наиболее предпочтительным консервантом является бензойная кислота в концентрации приблизительно 2 мг/мл.}

Растворы для парентерального введения не требуют присутствия консервантов. Раствор для парентерального введения стерилизуют с помощью известных методик, например, его можно фильтровать в асептических условиях через фильтр с корпусом из нержавеющей стали, содержащим 0,2 мкм фильтр из поливинилидендифторида в подходящей стерильный стеклянный флакон, наполнять им ампулы (например, 2 мл), а затем стерилизовать автоклавированием в течение 30 минут при 121^oC (F_10.12115 минут).

Композиции для перорального введения могут включать в себя, необязательно, дополнительные ингредиенты, известные специалистам, такие как подсластители, отдушки, усиливающие растворимость агенты, агенты, регулирующие вязкость и т.п. Например, растворимость в воде активного ингредиента можно усилить путем добавления к раствору фармацевтически приемлемого сорастворителя, циклодекстрина или его производного.

Горький вкус рисперидона и буфера и неприятный вкус, связанный с pH некоторых композиций, можно, необязательно, маскировать одним или более интенсивных подсластителей, таких как сахарин, сахарин-натрий, сахарин-калий или сахарин- кальций, ацесульфам калия или цикламат натрия. Концентрация подсластителя может варьироваться от 0,04% до 0,15% и, в частности, составляет приблизительно 0,1%. Имея в виду несовместимость рисперидона с сорбитолом, полагают также, что раствор не должен содержать и другие многоатомные спирты, такие как маннитол, фруктоза, сахароза, мальтоза и подобные им подсластители. Вкусовые качества заявляемых растворов можно, необязательно, дополнительно оптимизировать путем добавления одного и или более корригента. Подходящими корригентами являются фруктовые корригентами, такие как вишневый, малиновый, черносмородиновый или клубничный корригент, или более сильные корригенты, такие как Cаramel Chocolate Mint Cool, Fantasy и т.п. С успехом применяют также комбинации корригентов. Было обнаружено, что сочетание двух вишневых корригентов создает в композициях по настоящему изобретению очень хороший маскирующий вкус. Общая концентрация корригентов может варьироваться от 0,01% до 0,5%, предпочтительно от 0,03% до 0,2% и наиболее предпочтительно от 0,05% до 0,1%.

Растворы по настоящему изобретению, содержащие буфер, хорошо подходят для разбавления водой и напитками, такими как кофе, чай, безалкогольные напитки и т.п. В целом это улучшает вкусовые качества раствора для перорального введения и, следовательно, податливость пациента в отношении лекарственного лечения.

Частная композиция для перорального введения по настоящему изобретению включает:
(а) от 0,02% до 0,5% рисперидона;
(б) от 0,1% до 0,5% консервантов;
(в) подходящее количество буфера для доведения pH до 2-6 и
(г) вода.

Наиболее предпочтительная композиция для перорального введения по настоящему изобретению включает:
(а) 0,1% (1 мл/мг) рисперидона;
(б) 0,2% (2 мг/мл) бензойной кислоты;
(в) 0,75% (7,5 мг/мл) винной кислоты и 1 H гидроксид натрия в количестве, достаточном для доведения pH до 2-6 (приблизительно 1 мг/мл) и
(г) вода до 100% (1 мл).

Парентеральные композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат один или более изотонирующих агентов, в частности хлорид натрия, в количестве, достаточном для достижения изотоничности жидкости организма пациента, подвергаемого лечению, конечным раствором. Наиболее предпочтительная композиция для парентерального введения по настоящему изобретению включает:
а) 0,2% (2 мг/мл) рисперидона;
б) 0,5% (5 мг/мл) хлорида натрия;
в) 0,75 (7,5 мг/мл) винной кислоты и 1 H гидроксид натрия в количестве, достаточном для доведения pH до 2-6 (приблизительно 3,5 мг/мл) и
г) воды до 100 (1 мл).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения растворов рисперидона, описанных выше, который характеризуется растворением в воде активного ингредиента рисперидона, консерванта или изотонирующего агента и кислотного и основного компонентов буфера.

В частности, этот способ включает следующие этапы:
а) добавление кислотного компонента буфера и активного ингредиента рисперидона к воде, предпочтительно выше комнатной температуры,
б) перемешивание смеси до полного растворения и охлаждения раствора до комнатной температуры,
в) подгонка pH с помощью основного компонента буфера и
г) дальнейшее разбавление раствора водой до требуемого конечного объема. При изготовлении растворов для перорального введения этапу (а) могут предшествовать этапы растворения консерванта в некотором количестве подогретой воды и (б) разбавления раствора приблизительно равным количеством воды. Необязательно, на любом из этапов процесса можно добавить один или более подсластителей. При изготовлении растворов для парентерального введения этапу (г) может непосредственно предшествовать этап достижения изотоничности раствора посредством добавления подходящего количества изотонирующего агента, а следовать за ним – этап автоклавирования.

Следующие примеры предназначены для иллюстрирования объема настоящего изобретения во всех его аспектах, но не должны истолковываться как ограничительные.

Пример 1
F1: раствор для перорального введения (pH 31)
ингредиент – количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон – 2
винная кислота – 7,5
бензойная кислота – 2
вишневый корригент 1 – 0,25
вишневый корригент 2 – 0,5
сахарин-натрий – 1
гидроксид натрия – окт.1 (до pH 31)
очищенная вода – До 1 мл
1) 2 мг бензойной кислоты растворяют в 0,5 мл воды при перемешивании и 80-90^oC. К раствору добавляют 0,4 мл воды и в полученной смеси растворяют при перемешивании 7,5 мг винной кислоты и 2 мг рисперидона;
2) 1 мг сахарин-натрия растворяют в 0,05 мл воды при перемешивании;
3) фракции (1) и (2) перемешивают друг с другом и раствор охлаждают до комнатной температуры;
4) 0,25 мг вишневого корригента 1 и 0,5 мг вишневого корригента 2 добавляют к фракции (3) при перемешивании;
5) 1 мг гидроксида натрия добавляют к фракции (4) для получения pH около 3;
6) фракцию (5) дополнительно разводят водой до 1 мл.

Сходным образом были изготовлены:
F2: раствор для перорального введения (pH 41)
ингредиент – количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон – 0,5
винная кислота – 7,5
бензойная кислота – 2
вишневый корригент 1 – 0,25
вишневый корригент 2 – 0,5
сахарин-натрий – До 1
гидроксид натрия – До pH 41
очищенная вода – До 1 мл
F3: раствор для перорального введения (pH 3)
ингредиент – количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон – 0,5
винная кислота – 7,5
хлорид натрия – 5
сахарин-натрий – 1
гидроксид натрия – До pH 3
очищенная вода – До 1 мл
F4: раствор для перорального введения (pH 5)
ингредиент – количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон – 0,5
винная кислота – 7,5
хлорид натрия – 5
сахарин-натрий – 1
гидроксид натрия – До pH 5
очищенная вода – До 1 мл
F5: раствора для перорального введения (pH 3)
ингредиент – количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон – 1
винная кислота – 7,5
бензойная кислота – 2
гидроксид натрия – ок.1 (до pH 3)
очищенная вода – До 1 мл
F6: раствора для парентерального введения (pH 5)
ингредиент – количество, мг/мл раствора для парентерального введения
рисперидон – 2
винная кислота – 7,5
хлорид натрия – 5
гидроксид натрия – ок.3,75 (до pH 5)
вода для инъекций – До 1 мл
Пример 2
Табл. 1 и 2 суммируют концентрации рисперидона, измеренные после определенного срока хранения композиции при определенной температуре и выраженные в процентах от исходной концентрации рисперидона.

Данные таблиц указывают на то, что композиции F1-F4 удовлетворяют критериям, описанным выше, для определения “композиции, стабильной в физико-химическом отношении”.

Формула изобретения

1. Водный раствор для перорального и парентерального введения, включающий в себя воду, рисперидон или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, отличающийся тем, что указанный раствор включает в себя буфер для поддержания рН 2 – 6 и существенно свободен от сорбитола.

2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что указанные пределы рН получают с помощью буфера винная кислота/гидроксид натрия.

3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что количество рисперидона варьируется от 0,01 до 1% по весу от общего объема раствора.

4. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он имеет рН 3 – 4, что удобно для перорального введения.

5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит бензойную кислоту в качестве консерванта.

6. Раствор по п.5, отличающийся тем, что он содержит: а) 1 мг/мл рисперидона; б) 2 мг/мл бензойной кислоты; в) 7,5 мг/мл винной кислоты и 1Н гидроксид натрия в количестве, достаточном для доверения рН до 3 – 4; г) воды до 1 мл.

7. Раствор по п.6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит один или более подсластителей и/или корригентов.

8. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он имеет рН 5 – 6, что удобно для парентерального введения.

9. Раствор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия в качестве изотонирующего агента.

10. Раствор по п.9, отличающийся тем, что он содержит: а) 1 мг/мл рисперидона; б) 5 мг/мл хлорида натрия; в) 7,5 мг/мл винной кислоты и 1 Н гидроксида натрия в количестве, достаточном для доверения рН до 5 – 6 и г) воды до 1 мл.

11. Способ получения раствора по п.1, отличающийся тем, что он включает этапы: а) добавление кислотного компонента буфера и активного ингредиента рисперидона к воде; б) перемешивание смеси до полного растворения и охлаждение раствора до комнатной температуры; в) доверение рН с помощью основного компонента буфера и г) дальнейшее разбавление раствора водой до требуемого конечного объема.

12. Способ получения раствора по п.11 для перорального введения, как определено в п.5, отличающийся тем, что перед разбавлением кислотного компонента буфера и активного ингредиента рисперидона к воде дополнительно проводят растворение консерванта в некотором количестве подогретой воды и разбавление раствора равным количеством воды.

13. Способ получения раствора по п.11 для парентерального введения, как определено в п.9, отличающийся тем, что перед разбавлением раствора водой до требуемого конечного объема дополнительно проводят добавление подходящего количества изотонирующего агента, а после разбавления – автоклавирование.

РИСУНКИ