Патент на изобретение №2338745

(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым замещенным 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолам общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим антигистаминным действием. Соединения могут найти применение для приготовления лекарственных форм для лечения аллергических, аутоиммунных заболеваний, таких как поллиноз, крапивница, бронхиальная астма и т.д. В общих формулах 1.1, 1.2 или 1.3 радикалы имеют нижеследующие значения. В соединениях 1.1 R¹ представляет собой заместитель, выбранный из водорода или незамещенного С₁-С₅ алкила; R² представляет собой атом водорода или С₁-С₄ алкил; R³ _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃ алкила или CF₃; n=0 или 1-3; в соединениях 1.2 R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного С₁-С₅ алкила; R³ _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃ алкила или CF₃, а Ar¹ представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель, или R³ _i представляет собой карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель, а Ar¹ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил; в соединениях 1.3 R² представляет собой атом водорода или С₁-С₄ алкил; R³ _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃ алкила или CF₃, а Ar² представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил; k=0 или 1-4; m=1 или 2. 11 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

R¹ в общей формуле 1.1 представляет собой водород, незамещенный C₁-C₄алкил или С₁-С₄алкоксикарбонильную группу или С₁-С₄алкил, замещенный фенилом, возможно имеющим 1-2 заместителя, выбранных из атомов галогена, C₁-С₄алкоксикарбонила или

С₁-С₄алкила, или 5-6-членным гетероарилом, в котором гетероатомы выбираются из азота, кислорода или серы, R² представляет собой атом водорода или С₁-С₄алкил,

R³ _i представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃алкила, CF₃, n равно 0 или 1-3;

R¹ в общей формуле 1.2 представляет собой водород, незамещенный С₁-С₄алкил или

или С₁-С₄алкил, замещенный фенилом, возможно имеющим 1-2 заместителя, выбранных из атомов галогена, или 5-6-членным гетероарилом, в котором гетероатомы выбираются из азота, кислорода или серы, R³ _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃алкила, CF₃, а Ar¹ представляет собой арил, выбранный из фенила, или гетероциклил, выбранный из 5-6-членного азотсодержащего гетероарила, каждый из которых по крайней мере, замещен одним карбоксильным или алкилоксикарбонильным заместителем, или R³ _i представляет собой карбоксильный или алкилоксикарбонильный заместитель, а Ar¹ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, или 5-6-членный азотсодержащий гетероарил;

R² в общей формуле 1.3 представляет собой водород, C₁-C₄алкил, R³ _i представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₄алкила или CF₃, а Ar² представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, или 5-6-членный гетероарил, в котором гетероатомы выбираются из азота, k=0 или 1-4; m=1 или 2,

исключая 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-8-ил-карбоновую кислоту и ее этиловый эфир, 3-[2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовую кислоту и ее этиловый эфир, этиловый эфир 5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-илуксусной кислоты, метиловый эфир 2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-илуксусной кислоты, и их соли, также соединения общей формулы А

где R¹ представляет собой трет. бутоксикарбонильную группу, R²=R³=R⁴=R⁵=H;

R¹ представляет собой водород или трет. бутоксикарбонильную группу;

R² означает Cl или метил при R³=R⁴=R⁵=H;

R³ означает метил, Cl или F при R²=R⁴=R⁵=H;

R⁴ означает Br, F, CF₃, метил, изо-пропил, трет. бутил, метокси при R²=R³=R⁵=H; R³=R⁴=Cl при R²=R⁵=H;

R³ означает Cl, R⁴ означает метил при R²=R⁵=H;

R³=R⁴=метил при R²=R⁵=H.

2. Соединения по п.1 общей формулы 1.1, представляющие собой 3-[2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.1, 3-[8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.2, 3-[6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.3, 3-[8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индоил-5-ил]-пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.4, 3-[6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.5 и 3-[8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.6

где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по п.1 общей формулы 1.2, представляющие собой 5-арил(азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1, 5-арил(азагетероарил)метил-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.2, 5-арил(азагетероарил)метил-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.3, 5-арил(или азагетероарил)метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.4, 5-арил(или азагетероарил)метил-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.5, 5-арил(или азагетероарил)метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.6, 5-арил(или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-8-карбоновые кислоты и их эфиры общей формулы 1.2.7, 5-арил (или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-6-карбоновые кислоты и их эфиры общей формулы 1.2.8

где R¹, R² и Ar¹ имеют вышеуказанное значение; Ar₁ ¹ представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или килоксикарбонильный заместитель.

4. Соединения по п.1 общей формулы 1.3, представляющие собой 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетерарил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1, 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетероарил)метил]-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.2, 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетероарил)метил]-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.3, 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетероарил)метил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.4, 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетероарил)метил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.5, 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетероарил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.6, 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-[арил(или азагетероарил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-8-карбоновые кислоты и их эфиры общей формулы 1.3.7.

где R², Ar² и к имеют вышеуказанное значение.

5. Способ получения 3-[2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовых кислот и их эфиров общей формулы 1.1 по п.1 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 2 с акриловой кислотой или этилакрилатом общей формулы 3

где R¹, R² и R³ _i имеют вышеуказанное значение.

6. Способ получения 2-алкил-5-арил(или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 1.2 по п.1 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 4 с альдегидами общей формулы 5 в условиях восстановительного аминирования или с алкилгалогенидами общей формулы 6

где R¹ имеет вышеуказанное значение; R_i ³ представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃ алкила или CF₃, а Ar¹ представляет собой арил, выбранный из фенила, или гетероциклил, выбранный из 5-6-членного азотсодержащего гетероарила, каждый из которых по крайней мере, замещен одним карбоксильным или алкилоксикарбонильным заместителем.

7. Способ получения 2-алкил-5-арил(или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолилкарбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1.2 по п.1, взаимодействием гидразинов общей формулы 7 с пиперидонами общей формулы 8

где R¹ имеет вышеуказанное значение; Ar¹ представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, или 5-6-членный азотсодержащий гетероарил.

8. Способ получения 2-алкил-5-арил(или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолилкарбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1.2 по п.1, взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 2 с бензилгалогенидом или с соответствующим гетероарилметилгалогенидом общей формулы 9

где R¹ представляет собой незамещенный С₁-С₄алкил или

С₁-С₄алкил, замещенный фенилом, возможно имеющим 1-2 заместителя, выбранных из атомов галогена, или 5-6-членным гетероарилом, в котором гетероатомы выбираются из азота, кислорода или серы; R³ _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C₁-С₃алкила или CF₃, а Ar¹ представляет собой арил, выбранный из фенила или гетероциклил, выбранный из 5-6-членного азотсодержащего гетероарила, каждый из которых по крайней мере, замещен одним карбоксильным или алкилоксикарбонильным заместителем.

9. Способ получения 5-арил(или азагетероарил)метил-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 1.2 по п.1, восстановлением 2-этоксикарбонил(или трет-бутилоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы 10

где R³ _i и Ar¹ имеют вышеуказанное значение; R представляет собой этил или трет-бутил.

10. Способ получения 2-[алкоксикарбонилалкил]-5-арил(или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 1.3 по п.1 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 4 с альдегидами общей формулы 11 в условиях восстановительного аминирования или взаимодействием с алкилгалогенидами общей формулы 12

где R², R³ _i, Ar² и к имеют вышеуказанное значение, Hal означает Cl, Br или I.

11. Применение замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов в качестве активного начала фармацевтических композиций, обладающих антигистаминным действием.

12. Фармацевтическая композиция, обладающих антигистаминным действием, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по п.1.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.1, представляющее собой 3-[6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовую кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.1, 3-[8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовую кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.2, 3-[6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовую кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.3 и 3-[8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-5-ил]-пропионовую кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.4 или их фармацевтически приемлемую соль.

14. Фармацевтической композиция по п.12, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.2, представляющее собой замещенный 5-арил(азагетероарил)метил-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.2.1, 5-арил(или азагетероарил)метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.2.2, 5-арил(или азагетероарил)метил-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.2.3, 5-арил(или азагетероарил)метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.2.4, 5-арил(или азагетероарил)метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-8-карбоновую кислоту или ее эфир общей формулы 1.2.5 или их фармацевтически приемлемую соль.

15. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.3, представляющее собой замещенный 5-[2-арил(или азагетероарил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4 или их фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения фармацевтических композиций по пп.12-15 смешением активного начала с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активного начала используют, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.1 или 1.2, или 1.3, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по п.1.

17. Применение фармацевтических композиций по пп.12-15 для получения антигистаминных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.