Патент на изобретение №2335284

(54) ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое средство содержит DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы крахмал, тальк, аэросил, стеарат кальция и хлорид натрия. Предлагаемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью, невысокой токсичностью, удобно в применении. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим противоопухолевым действием, и может найти применение при лечении заболеваний лимфопролиферативной системы (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина), лимфосаркомах (неходжкинские лимфомы)).

Известно противоопухолевое средство – Фентирин [1]. В 1977 году таблетки фентирина разрешены для широкого клинического применения при хроническом лимфолейкозе и лимфоретикулезе (регистрационное удостоверение №77/996/3). Однако в ходе дальнейших исследований установлено, что фентирин представляет собой не однородное вещество, а является смесью DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорида и этилового эфира этого соединения в соотношениях 35-22% и 65-78%. Разработанная технология синтеза субстанции оказалась непригодной для промышленного производства стандартного препарата и нуждалась в серьезной доработке. В апреле 1991 года препарат исключен из реестра лекарственных средств, поскольку не удалось организовать его промышленный выпуск.

В дальнейшем усовершенствованная технология синтеза позволила получить на основе фентирина индивидуальные вещества в виде основания, эфира и кислоты. Полученные соединения представляют собой белые кристаллические порошки, нерастворимые в воде, обладающие невысокой биодоступностью.

Известно противоопухолевое соединение, представляющее собой DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид [1]. Указанное средство принято в качестве прототипа.

Недостатками прототипа являются:

1. Невозможность приема порошка в сухом виде. Горький вкус, залипание порошка в глотке, раздражение пищевода (тошнота и рвота у больного).

2. Невозможность автоматического дозирования. Порошок имеет очень плохую сыпучесть, слипается, электризуется, что не позволяет его дозировать ни на одной имеющейся автоматической линии.

Задачей настоящего изобретения является создание противоопухолевого средства, удобного в употреблении, с высоким противоопухолевым эффектом, приводящим к увеличению продолжительности жизни и устранению описанных недостатков.

Поставленная задача достигается тем, что DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов в мас.%:

DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)
аминофенокси] фенил}-пропионовой
кислоты дигидрохлорид	49,0-51,0
натрия хлорид	9,0-11,0
аэросил	9,0-11,0
тальк	2,9-3,1
стеарат кальция	0,9-1,1
крахмал	остальное

Известные дополнительные вещества позволяют устранить вышеперечисленные недостатки: натрия хлорид стабилизирует препарат при хранении (срок годности заявляемого средства 2 года); аэросил улучшает распадаемость таблетки в желудке (не более 15 минут); крахмал, тальк и стеарат кальция позволяют избежать залипания смеси на прессующих инструментах, что позволяет точно дозировать препарат. Применяемые в заявляемом противоопухолевом средстве дополнительные вещества разрешены в медицинской практике и выпускаются отечественной промышленностью ГФ, Х1, 1990 г., стр.154.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)
аминофенокси]фенил}-пропионовой
кислоты дигидрохлорид	49,0
натрия хлорид	9,0
аэросил	9,0
тальк	2,9
стеарат кальция	0,9
крахмал	остальное

Пример 2.

DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)
аминофенокси] фенил}-пропионовой
кислоты дигидрохлорид	50,0
натрия хлорид	10,0
аэросил	10,0
тальк	3,0
стеарат кальция	1,0
крахмал	остальное

Пример 3.

DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)
аминофенокси]фенил}-пропионовой
кислоты дигидрохлорид	51,0
натрия хлорид	11,0
аэросил	11,0
тальк	3,1
стеарат кальция	1,1
крахмал	остальное

Заявляемое средство представляет собой таблетки 0,5 г.

Определена противоопухолевая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом. Биологические исследования проводились на мышах BDF₁ самках, массой 18-20 г на перевиваемой опухоли – Са 755,.. Лечение животных начиналось через 48 часов после перевивки опухоли. Изучаемые вещества вводили мышам в терапевтической дозе перорально в 1% крахмальном клейстере в течение 5-ти дней с интервалом 24 часа. Взвесь готовили ex tempore. Число животных в группах одного и того же опыта было не менее 8-10. О противоопухолевом эффекте судили по средним объемам опухолей в различные сроки наблюдения, вычисляя торможение роста опухоли (ТРО %). ТРО вычисляли по формуле:

где О_к – средний объем опухоли в контроле,

O_о – средний объем опухолей в опыте.

Активными в противоопухолевом отношении считались вещества, вызывающие ТРО>50% или УПЖ (увеличение продолжительности жизни) >25%.

Как следует из данных таблицы, заявляемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью и не уступает прототипу.

Заявляемое противоопухолевое средство получают следующим образом: DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид, натрия хлорид, крахмал и аэросил смешивают, увлажняют гранулирующим агентом и подсушивают при комнатной температуре (20±2)°С в темном месте в течение 24-х часов. Высушенный гранулят растирают до получения однородной массы и опудривают смесью, приготовленной путем тщательного смешения талька, крахмала и стеарата кальция.

Полученную таким образом смесь таблетируют на таблеточном прессе “Ервека” с пуансонами диаметром 10 мм.

Таблица.
Противоопухолевая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом.
Соединение	Доза, мг/кг, итервал:	ТРО в дни после окончания лечения, %					УПЖ	Гибель
	5/через24 часа
		1	3	7	10	14
Прототип	180 per os	83,8*	89,0*	76,7*	59,0	48,0	27,2*	нет
Заявляемое	180	93,*	95,*	89,8*	81,6*	56,0	28,5*	нет
средство	per os
* достоверность (р)0,05

Технический эффект заявляемого противоопухолевого средства заключается в следующем:

1. Лекарственная форма в виде таблеток удобна в употреблении.

2. Прием таблетки не вызывает тошноты и рвоты у больного.

3. Технология приготовления таблеток может быть легко воспроизведена на любом отечественном фармацевтическом предприятии.

4. Лекарственная форма точно дозирована.

5. Заявляемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью и не уступает прототипу.

Литература

1. А.С. №574214 (СССР). 1977 г. Способ лечения лимфолейкоза. Л.Ф. Ларионов и др.

Формула изобретения

Противоопухолевое средство, содержащее DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:

DL--амино-{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой
кислоты дигидрохлорид	49,0-51,0
натрия хлорид	9,0-11,0
аэросил	9,0-11,0
тальк	2,9-3,1
стеарат кальция	0,9-1,1
крахмал	остальное.