Патент на изобретение №2334760

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2334760

(13)

(51) МПК

C07K5/107 (2006.01)
C07K7/06 (2006.01)
A61K38/07 (2006.01)
A61K38/08 (2006.01)
A61P37/06 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 19.10.2010 – может прекратить свое действие

(21), (22) Заявка: 2004131200/04, 24.03.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

24.03.2003

(30) Конвенционный приоритет:

22.03.2002 US 60/367,123

(43) Дата публикации заявки: 27.05.2005

(46) Опубликовано: 27.09.2008

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
RU 98121402 А, 20.10.2000. WO 93/05011 А1, 18.03.1993. WO 00/78796 A2, 28.12.2000. Cao L. Rapid release and unusual stability of immunodominant peptide 45-89 from citrullinated myelin basic protein. Biochemistry. 1999 May 11; 38(19):6157-63. Rabinowitz MH Design of selective and soluble inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme J Med Chem. 2001 Nov 22; 44(24):4252-67.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

22.10.2004

(86) Заявка PCT:

US 03/09219 (24.03.2003)

(87) Публикация PCT:

WO 03/082197 (09.10.2003)

Адрес для переписки:

119034, Москва, Пречистенский пер., д.14, стр. 1, 4 этаж, “Гоулингз Интернэшнл ИНК.”, В.Н.Дементьеву

(72) Автор(ы):

НАГИ Золтан (DE),
БРАНДШТЕТТЕР Тильманн (DE)

(73) Патентообладатель(и):

ГПЦ БИОТЕК АГ (DE)

(54) ИММУНОСУПРЕССОРЫ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы II и методам подавления иммунного ответа, например, с помощью ингибирования опосредованной МНС класса II активации Т клеток. Соединения по изобретению можно применять для лечения или предупреждения нарушений, таких как ревматоидный артрит и/или рассеянный склероз. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 ил., 4 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы II

где, если позволяют валентность и стабильность,

А отсутствует;

В представляет собой последовательность из 2-6 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов,

где первый остаток выбран из Disc, Tic, azaTic, Thiq,

второй остаток выбран из G, Met, Met(O), Nle, Ile, Odapdc,

третий остаток представляет собой PhPro или отсутствует,

четвертый остаток представляет собой [S(oxas)L] или отсутствует,

W обозначает OR₇ или NR₈R₉;

V обозначает С=O,

X отсутствует;

R независимо в каждом случае обозначает Н или (С₁-С₆)алкильную группу;

R₁ обозначает (С₁-С₆)алкильную группу;

R₂ обозначает (С₁-С₆)гетероалкильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную группу, аралкильную группу;

i обозначает целое число от 0 до 1;

j обозначает целое число от 1 до 2;

k обозначает от 1 до 3;

R₆ отсутствует;

R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают заместители, выбранные из Н и (C₁-С₆)алкила, возможно замещенного -ОН-группой или группой -ОСН₂CH₂ОН, аралкила, гетероциклической группы, представляющей собой 5-7-членный цикл, который включает от одного до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из R₁, R₇, R₈ и R₉ обозначает гидрофобный остаток.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В обозначает 2-4 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно обладает иммуносупрессорной активностью.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно ингибирует МНС-опосредованную активацию Т-клеток.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что аминокислотные остатки представляют собой альфа-аминокислотные остатки.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁XV вместе представляют собой ацильную группу.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой алкилкарбонильную группу.

9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой (С₁-С₆)алканоильную группу.

10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой ацетильную группу.

11. Соединение по п.1, выбранное из

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-PhPro-[S(oxaz)L)-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-PhPro-OH

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met(O)-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Phe-Gpg-Tic-Met(O)-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-PhPro-N(Me)CH2CH2OH

Ac-Phe-Gpg-Tic-Nle-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Phe-Gpg-Tic-Nle-PhPro-N(Me)CH2CH2OH

Ac-Hfe-Gpg-Tic-Nle-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Thi-Gpg-Tic-Nle-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-IIe-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Phe-Gpg-Disc-Met-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Thi-Gpg-Disc-Met-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met(O)-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Thi-Gpg-Disc-Met(O)-PhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-NH2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)Bn

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)CH2CH2Ph

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)CH2CH2OCH2CH2OH

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Me)Bn

Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-tetrahydroisoquinoline

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OH

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-PhProNH2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH

Ac-Cha-Gpe-Tic-Met-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH

или построенную из следующих субъединиц

Ас	Cha	Gpg	Ala	Met	Ala	Ser	Leu	-NH₂
4-аминобутирил	Nba		C(Acm)	Nle	-PhPro		tLeu
3-амииопропил	4-MeCha		C(Prm)	Chg		N(H)CH(CH₂OH)₂
	Соа		MePhg	Haic		N(CH₃)CH₂CH₂OH
	Hfe		C(Ac)	Odapdc		N(H)CH₂CH₂OH
	Phe		Nva	Met(O)		[S-(oxaz)-L]-N(CH₃)₂
			Tic	lle		[S-(imid)-L]-N(CH₃)₂
			Disc			N(H)CH₂tBu
			Thiq			D-Leu-ol
			aza Tic			D-Pro-ol
					N(H)Bn
					N(CH3)Bn
					N(H)CH2CH2Ph
					N(CH3)CH2CH2Ph
					N(CH3)CH2CH2OH
					N(Bn)CH2CH2OH
					N(CH2CH2Ph)CH2CH2OH
					N(H)CH2CH2OCH2CH2OH
					N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH
					N(CH2CH2Ph)CH2CH2OCH2CH2OH
					тетрагидроизохинолин
					изоиндолин
Ас	Cha	Gpg	Ala	Met	N(H)Bn

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-PhPro-[S(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-PhPro-[S(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met(O)-PhPro-[S(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-PhPro-S(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-NHCH₂CH₂Ph, Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH₂, Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-NH₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Me)Bn, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-PhPro-NH₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH₂CH₂OCH₂CH₂OH и Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно связывается с белком МНС класса II.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что белок МНС класса II представляет собой молекулу DR.

15. Соединение по п.13, отличающееся тем, что белок МНС класса II выбирают из 0401, 0101 и 0404.

16. Соединение по п.13, отличающееся тем, что оно связывается с белком МНС II с величиной IC₅₀ менее, чем 4 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ или 200 нМ.

17. Соединение по п.1, представляющее собой Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-NHCH₂СН₂Ph.

18. Соединение по п.1, представляющее собой Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-PhPro-[S(oxas)L]-NMe₂.

19. Фармацевтическая композиция, имеющая антисуппрессивную активность, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

20. Применение соединения по п.1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, характеризующегося опосредованной МНС класса II активацией Т-клеток или экспрессией белка МНС класса II в месте воспаления при патологии.

21. Применение по п.20, отличающееся тем, что состояние выбирают из ревматоидного артрита, ювенильного артрита, рассеянного склероза, болезни Грейвса, инсулинзависимого диабета, нарколепсии, псориаза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, отторжения аллотрансплантата, отторжения трансплантата, гомологичной болезни, болезни Хашимото, myasthenia gravis, вульгарного пемфигита (вульгарной пузырчатки), тиреоидита, гломерулонефрита, панкреатита, первичного билиарного цирроза, синдрома Шегрена, склеродермы, полимиозита, дерматомиозита, буллезного пемфигоида, синдрома Гудпасчера, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, инсулита, синдрома раздраженного кишечника и болезни Аддисона.

22. Применение по п.20, отличающееся тем, что состояние выбирают из ревматоидного артрита и рассеянного склероза.

23. Способ подавления иммунного ответа, заключающийся во введении животному эффективного количества соединения по п.1.

24. Соединение формулы I

где, если позволяют валентность и стабильность,

А отсутствует;

где первый остаток выбран из Disc, Tic, azaTic, Thiq,

второй остаток выбран из G, Met, Met(O), Nle, Ile, Odapdc,

третий остаток представляет собой PhPro или отсутствует,

четвертый остаток представляет собой [S(oxas)L] или отсутствует,

W обозначает OR₇ или NR₈R₉;

V обозначает С=O,

X отсутствует;

R независимо в каждом случае обозначает Н или (С₁-С₆)алкильную группу;

R₁ обозначает (С₁-С₆)алкильную группу;

R₂ обозначает (С₁-С₆)гетероалкильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную группу, аралкильную группу,

R₃ обозначает Arg или Gpg,

R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают заместители, выбранные из Н и (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного -ОН-группой или группой -ОСН₂СН₂ОН, аралкила, гетероциклической группы, представляющей собой 5-7-членный цикл, который включает от одного до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S,

где W включает, по меньшей мере, 6 неводородных атомов.

25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из R₈ и R₉ выбирают из бензила, фенетила, 2-гидроксиэтила и -СН₂СН₂OCH₂СН₂OH.

РИСУНКИ