Патент на изобретение №2334752
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АЛКИЛАМИДИНОВ
(57) Реферат:
Изобретение относится к способу получения С-фосфорилированных алкиламидинов, которые могут служить исходными соединениями в получении биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства, формулы:
где R1=C3-C4-алкил или изоалкил; R2=CH3, С6Н5; R3=С2-С4-алкил или изоалкил; R4=H, СН3, С3Н7, С6Н5, СООС2Н5. Способ заключается в получении натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов путем взаимодействия С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с последующим алкилированием полученного натриевого производного алкилгалогенидом в среде диоксана при мольном соотношении натрий:С-фосфорилированный ацетамидин:алкилгалогенид (1:1:1÷1.1), соответственно, и температуре 20÷50°С. Техническим результатом является получение новых С-фосфорилированных алкиламидинов с высоким выходом более 78%.
Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения С-фосфорилированных алкиламидинов общей формулы
где R1=C3-C4-алкил или изоалкил; R2=CH3, C6H5; R3=C2-C4-алкил или изоалкил; R4=H, CH3, C3H7, C6H5, COOC2H5, которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить исходными в получении биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства. Известно алкилирование эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты. Процессы замещения атома водорода метиленовой группы фосфорилированного эфира проводились в среде сухого эфира. При действии галоидных алкилов при нагревании в эфире на полученные натриевые (калиевые) производные диалкоксифосфорилуксусного эфира были получены алкильные замещенные эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты [А.Е.Арбузов, А.И.Разумов. ЖРФХО, 1929, 61, 623. А.Е.Арбузов, ЖРФХО, 1927, 59, 239. А.Е.Арбузов, А.А.Дунин. Вег., 1927, 60, 291]. Недостатками данного метода являются невысокие выходы (менее 50%) алкильных замещенных эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты, а также использование пожаро-взрывоопасного эфира, что приводит к усложнению процесса. Известен метод алкилирования нитрила диалкоксифосфорилуксусной кислоты, при этом используется его калиевое производное и процесс проводится в эфирно-диоксановом растворе. Выходы полученных нитрилов Недостатками данного метода является использование калия для получения калиевых производных, что делает процесс взрыво-пожароопасным и сложным в осуществлении. Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового технологичного малостадийного метода синтеза С-фосфорилированных алкиламидинов. Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, получение новых С-фосфорилированных алкиламидинов с высоким выходом более 78%, перспективных для получения биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства. Поставленный технический результат достигается разработкой нового способа получения С-фосфорилированных алкиламидинов формулы
где R1=C3-C4-алкил или изоалкил; R2=CH3, C6H5; R3=C2-C4-алкил или изоалкил; R4=H, CH3, C3H7, C6H5, COOC2H5, заключающегося в получении натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов путем взаимодействия С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с последующим алкилированием полученного натриевого производного алкилгалогенидом в среде диоксана при мольном соотношении натрий:С-фосфорилированный ацетамидин:алкилгалогенид (1:1:1÷1.1) соответственно и температуре 20÷50°С. Химическая схема предложенного способа получения С-фосфорилированных алкиламидинов:
Реакции алкилирования сводятся к нуклеофильному замещению в молекуле алкилгалогенида, причем в качестве нуклеофильного реагента выступает анион С-Н-кислотного соединения. На основании изучения литературных данных можно утверждать, что реакция алкилирования натриевых производных амидинов протекает по механизму SN2. Анион натриевого производного амидина, подобно ионам CN– и NO2 –, можно рассматривать как амбидентный анион, в котором местом с наибольшей нуклеофильной реакционной способностью является атом углерода метиновой группы, а местом наибольшей электронной плотности – атом кислорода фосфорильной группы и атом азота иминогруппы. Принимая во внимание все вышесказанное, механизм взаимодействия алкилгалогенидов с Na-производными ацетамидинов можно представить следующим образом: При выборе растворителя для проведения реакций алкилирования руководствовались следующими принципами: при использовании неполярных или малополярных растворителей Na-производное существует в виде ионных пар, причем ион натрия координируется по местам с наибольшей электронной плотностью. Натриевому производному С-фосфорилированного ацетамидина правильнее приписывать структуру, согласно которой ион натрия координирован одновременно по атому кислорода фосфорильной группы и атому азота иминогруппы – местам с наибольшей электронной плотностью, а не по какому-либо одному из них или по атому углерода: В этих условиях ион натрия экранирует атом кислорода фосфорильной группы и атом азота иминогруппы и реакция алкилирования протекает в основном по атому углерода метиновой группы. Если же использовать апротонные полярные растворители (ДМФА, ДМСО), то их молекулы будут сольватировать ион натрия, разъединять ионные пары и тем самым благоприятствовать протеканию реакции по местам с наибольшей электронной плотностью – атомам кислорода и азота. В этих реакциях наибольший выход продуктов С-алкилирования отмечен при использовании в качестве растворителей диэтилового эфира и диоксана. Так как Na-производные С-фосфорилированных ацетамидинов мало растворимы в диэтиловом эфире, реакции алкилирования проводили в среде безводного диоксана. В начальный момент взаимодействия нет необходимости в дополнительном нагреве, так как реакция начинается самопроизвольно даже при комнатной температуре. Затем для ускорения реакций алкилирования, особенно в случае менее реакционноспособных хлористых алкилов, реакционную массу нагревали до 40÷50°С. Использование в данном процессе 10% избытка алкилирующего агента, по сравнению со стехиометрическим количеством, необходимо из-за частичного уноса этого реагента, что обусловлено высокой летучестью алкилгалогенидов. Предложенный метод получения С-фосфорилированных алкиламидинов характеризуется простотой эксперимента, не требует выделения промежуточного натриевого производного, осуществляется в достаточно мягких условиях и обеспечивает высокий (более 78%) выход целевых соединений. Способ осуществляется следующим образом. Стадия синтеза натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов осуществляется следующим образом. К С-фосфорилированному ацетамидину, растворенному в осушенном диоксане, прибавляют эквимольное количество мелкодиспергированного натрия при перемешивании и температуре 20÷30°С. Процесс проводится до полного превращения натрия. Так как выход натриевого производного является количественным, то вторую стадию процесса, то есть алкилирование, проводят без выделения последнего. Для этого в реакционную массу, полученную вышеописанным способом, при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям расчетное количество алкилгалогенида. Для ускорения процесса алкилирования (особенно в случае использования хлористых алкилов) рекомендуется постепенное повышение температуры реакционной смеси до 50°С к концу процесса. Для выделения целевого вещества реакционную массу охлаждают до температуры 20÷30°С, соль натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-30 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 1÷3 гПа. Выход С-фосфорилированных алкиламидинов составляет более 78%. Для получения химически чистых соединений осуществляли дополнительную очистку полученных соединений методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки Пример 1. N,N-дипропил-N’-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)-пропанамидин, К раствору 1.93 г (0.0044 моль) N,N-дипропил-N’-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина в 4 мл сухого диоксана при перемешивании и температуре 20÷30°С прибавляют небольшими порциями 0.101 г (0.0044 моль) натрия. Реакционную массу перемешивают до полного исчезновения натрия. К раствору полученного натриевого производного ацетамидина при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.68 г (0.0048 моль, 10% изб. мольн.) йодистого метила в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 40°С и перемешивают в течение 3 часов. Соль йодида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 1.68 г N,N-дипропил-N’-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)пропанамидина. Выход 85%. nD 201.4934, d4 201.0449. MRD 125.96, выч. 126.88. Найдено, %: N 5.83, Р 6.58. С24Н41O4N2Р. Вычислено, %: N 6.19, Р 6.84. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.76 т (12Н, СН3); 1.27 м (12Н, СН2); 1.53 д.д (3Н, СН3СР); 3.09 м (1Н, СНР); 3.43 т (4Н, NCH2); 3.76 м (4Н, СН2OP); 7.32 (5Н, С6Н5); ИК-спектр, Пример 2. N,N-диизобутил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)-бутанамидин К раствору натриевого производного, приготовленного из 2.8 г (0.0069 моль) N,N-диизобутил-N’-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.160 г (0.0069 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (6 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.82 г (0.0076 моль, 10% изб. мольн.) бромистого этила в 2 мл диоксана. Реакционную массу перемешивают в течение 5 часов при 30°С. Соль бромида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.5 г N,N-диизобутил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)-бутанамидина. Выход 84%. nD 20 1.4694, d4 20 1.0044. MRD 120.04, выч. 121.34. Найдено, %: N 6.21, Р 7.90. C22H45O4N2P. Вычислено, %: N 6.47, Р 7.16. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 1.04 т (15Н, СН3); 1.33 м (8Н, СН2); 1.54 м (2Н, СН);1.76 м (2Н, СН2СР); 1.95 с (3Н, СН3С(О)); 2.92 м (1Н, СНР); 3.44 т (4Н, NCH2); 3.92 м (4Н, CH2OP); ИК-спектр, Пример 3. N,N-диэтил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)гексан-амидин К раствору натриевого производного, приготовленного из 2.66 г (0.0076 моль) N,N-диэтил-N’-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.175 г (0.0076 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 1.39 г (0.0076 моль) йодистого бутила в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 6 часов. Соль йодида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.46 г N,N-диэтил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)гексанамидина. Выход 81%. nD 20 1.4676, d4 20 1.0739. MRD 104.64, выч.105.34. Найдено, %: N 6.58, Р 7.38. C20H41O4N2P. Вычислено,%: N 6.92, Р 7.66. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.95 т (15Н, СН3); 1.34 м (10Н, СН2); 1.70 м (2Н, СН2СР); 1.96 с (3Н, СН3С(О)); 2.91 м (1Н, СНР); 3.43 т (4Н, NCH2); 3.93 м (4Н, СН2OP); ИК-спектр, Пример 4. N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил)пропанамидин,
К раствору натриевого производного, приготовленного из 2.83 г (0.0081 моль) N,N-дипропил-N’-ацетил-(диизопропоксифосфорил)-ацетамидина и 0.187 г (0.0081 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 1.26 г (0.0089 моль, 10% изб. мольн.) йодистого метила в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 40°С и перемешивают в течение 3 часов. Соль йодида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.55 г N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил)пропанамидина. Выход 87%. nD 201.4584, d4 201.0114. MRD 97.72, выч. 98.10. Найдено, %: N 7.64, Р 8.41. С17Н35O4N2Р. Вычислено, %: N 7.73, Р 8.56. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 1.13 т (6Н, СН3); 1.25 д (12Н, СН3); 1.36 м (4Н, СН2) 1.44 д.д (3Н, СН3СР); 1.96 с (3Н, СН3С(O)); 2.98 м (1Н, СНР); 3.10 т (4Н, NCH2); 4.59 м (2Н, CH2OP); ИК-спектр, Пример 5. N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидин,
К раствору натриевого производного, приготовленного из 2.12 г (0.0056 моль) N,N-дипропил-N’-ацетил(дибутоксифосфорил)-ацетамидина и 0.129 г (0.0056 моль) натрия (по методике из примера 1) в 5 мл диоксана, при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.69 г (0.0056 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 4 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.07 г N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидина. Выход 80%. nD 201.4740, d4 201.0645. MRD 122.12, выч. 123.09. Найдено, %: N 6.38, Р 6.92. С22Н43О6N2Р. Вычислено, %: N 6.06, Р 6.69. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.88 т (12Н, СН3); 1.18 т (3Н, СН3); 1.34 м (12Н, СН2); 1.96 с (3Н, СН3С(О)); 2.67 д.д (2Н, СН2С(O)); 3.08 м (1Н, СНР); 3.32 т (4Н, NCH2); 3.92 м (4Н, СН2OP); 4.08 к (2Н, ОСН2); ИК-спектр, Пример 6. N,N-дипропил-N’-бензоил-(2-дибутоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидин,
К раствору натриевого прозводного, приготовленного из 2.40 г (0.0055 моль) N,N-дипропил-N’-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.12 г (0.0055 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.67 г (0.0055 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 4 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.40 г N,N-дипропил-N’-бензоил-(2-дибутоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидина. Выход 83%. nD 201.5162, d4 201.1204. MRD 141.48, выч. 142.57. Найдено, %: N 5.08, Р 5.83. C27H45O6N2P. Вычислено, %: N 5.37, Р 5.90. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 0.75 т (12Н, СН3); 0.82 т (3Н, СН3); 1.26 м (12Н, СН2); 3.11 д.д (2Н, СН2С(O)); 3.23 м (1Н, СНР); 3.46 т (4Н, NCH2); 3.70 (2Н, ОСН2); 4.09 м (4Н, CH2OP); 7.33 м (5Н, С6Н5); ИК-спектр, Пример 7. N,N-диэтил-N’-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидин,
К раствору натриевого производного, приготовленного из 2.60 г (0.0057 моль) N,N-диэтил-N’-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.132 г (0.0057 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.70 г (0.0057 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 4 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.05 г N,N-диэтил-N’-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидина. Выход 83%. nD 201.4622, d4 201.0653. MRD 104.81, выч. 104.50. Найдено, %: N 7.08, Р 7.43; C18H35O6N2P. Вычислено, %: N 6.89, Р 7.62. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 1.12 т (6Н, СН3); 1.24 д (12Н, СН3); 1.27 т (3Н, СН3); 1.97 с (3Н, СН3С(О)); 2.68 д.д (2Н, СН2С(O)); 2.96 м (1Н, СНР); 3.18 к (4Н, NCH2); 4.07 к (2Н, ОСН2); 4.62 к (2Н, РОСН); ИК-спектр, Пример 8. N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил-3-фенил)пропанамидин,
К раствору натриевого производного, приготовленного из 1.93 г (0.0051 моль) N,N-дипропил-N’-ацетил(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.118 г (0.0051 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (4 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.65 г (0.0051 моль) хлористого бензила. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 9 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 1.90 г N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-дибутоксифосфорил-3-фенил)пропанамидина. Выход 79%. nD 201.5019, d4 201.0561. MRD 130.19, выч. 131.31. Найдено, %: N 6.37, Р 6.82. C25H43O4N2P. Вычислено,%: N 6.01, Р 6.65. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 1.02 т (12Н, СН3); 1.31 м (12Н, СН2); 1.96 с (3Н, СН3С(О)); 2.28 д.д (2Н, СН2СР)), 2.96 м (1Н, СНР); 3.31 к (4Н, NCH2); 3.94 м (4Н, POCH2; 7.13 м (5Н, C6H5); ИК-спектр, Пример 9. N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил-3-фенил)пропанамидин,
К раствору натриевого производного, приготовленного из 2.65 г (0.0076 моль) N,N-дипропил-N’-ацетил(диизопропоксифосфорил)-ацетамидина и 0.178 г (0.0076 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.99 г (0.0078 моль) хлористого бензила в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 9 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.58 г N,N-дипропил-N’-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил-3-фенил)-пропанамидина. Выход 78%. nD 201.5104, d4 201.0751. MRD 121.93, выч. 122.23. Найдено, %: N 6.48, Р 7.22. С23Н39O4N2Р. Вычислено, %: N 6.39, Р 7.06. Спектр ЯМР 1Н (CCl4), м.д.: 1.08 т (6Н, СН3); 1.25 д (12Н, СН3); 1.40 с (2Н, СН2); 1.54 м (4Н, СН2); 1.97 с (3Н, СН3С(О)); 2.71 м (1Н, CHP); 3.30 к (4Н, NCH2); 4.56 м (2Н, РОСН); 7.14 м (5Н, C6H5), ИК-спектр, Предложенный метод заключается во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с образованием натриевых производных, которые не выделяются из реакционной смеси, а подвергаются сразу же алкилированию с образованием С-фосфорилированных алкиламидинов, что оказалось возможным вследствие высоких С-Н-кислотных свойств активированной метиленовой группы исходных ацетамидинов. Достоинством разработанного метода является простота технологии и универсальность, так как он позволяет из соответствующих исходных ацетамидинов получать разнообразные их гомологи.
Формула изобретения
Способ получения С-фосфорилированных алкиламидинов формулы
где R1 – C3-C4алкил или изоалкил; R2 – CH3, С6Н5; R3 – C2-C4-алкил или изоалкил; R4 – Н, СН3, С3Н7, С6Н5, СООС2Н5, заключающийся в получении натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов путем взаимодействия С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с последующим алкилированием полученного натриевого производного алкилгалогенидом в среде диоксана при мольном соотношении натрий:С-фосфорилированный ацетамидин:алкилгалогенид (1:1:1÷1.1) соответственно и температуре 20÷50°С.
|
||||||||||||||||||||||||||
-диалкоксифосфорилуксусных кислот составляют 40,2-87,5% от натриевого производного нитрила диалкоксифосфорилуксусной кислоты, реакция идет очень медленно из-за худшей растворимости. [Новый метод синтеза эфиров фосфиновых и тиофосфиновых кислот. XXIV. Присоединение нитрила фосфонуксусной кислоты и его гомологов к эфирам и нитрилам непредельных карбоновых кислот. А.Н.Пудовик, Н.М.Лебедева. ЖОХ, т.25, №12, 1955, с.2235-2240].
LC.5/40. Идентификация синтезированных соединений проводилась по данными элементного анализа, молекулярной рефракции, определения молекулярной массы, ПК- и ПМР-спектроскопии. Для лучшего понимания сущности предложенного технического решения приводятся конкретные примеры синтезов.
, см-1: 976-1060 (РОС); 1246 (Р=O); 1663 (C=N); 1715 (С=O); 1600(С-Сар).
