Патент на изобретение №2334747

(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к антагонистам 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, одновременно регулирующим гомеостаз ионов кальция в клетках, представляющим собой замещенный 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. В общей формуле 1

где R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного С₁-С₅алкила; R²i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C₁-С₃алкила, CF₃, OCF₃; Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C₁-C₆алкилом, C₁-С₆алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле; W представляет собой этильную группу -СН₂СН₂-, винильную группу или этинильную группу. Изобретение также относится к новым соединениям, выбранным из группы соединений формулы 1, способам их получения, фармацевтическим композициям и способам их использования. 12 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”--карболина. Фармакология и Токсикология. – 1990, 53(3), 22-4. BOKSA JAN et al. “Synthesis, in vitro and in vivo 5-HT1A/5-HT2A serotonin receptor activity of new hybrid 1,2,3,4-tetrahydrocarbolines with 1-(2-methoxyphenyl)piperazine”. Polich J. of Pharmacology, 2003, 55(6), 1013-1019. Online!CA 139: 392287, BACHURIN, SERGEY O. et al. “Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents. Annals of the New York Academy of Sciences, 2003, 993 (Neuroprotective Agents), 334-344 (English). SEEFELD M.A. et al. “Inhibitors of bacterial enoyl acyl carrier protein reductase (FabI): 2,9-disubstituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]indoles as potential antibacterial agents”. BIOORGANIC & Medicinal Chemystry Letters, 2001, 11(17), 2241-2244. ИВАНОВ Ю.А. и др. “Активность антагонистов кальция среди производных гидрированных пиридо[2,3-b]индола “Химико-фармацевтический журнал, 2001, 35(7), 353-354. Online!СА 81: 9704, ZHERECHENKO P.G. “Antiemetic properties of tetrahydrocarbolines. Mater. Vses. Konf. “Farmakol. Protivoluchevykh Prep.”, 1st, Meeting Date 1970, 32-4. Inst. Biofiz. Min. Zdravookhr. SSSR: Moscow, USSR. (Russian) 1970. ШАДУРСКИЙ К.С. и др. Фармакологические свойства и структура тетрагидро –-карболинов. Фармакология и токсикология. – 1969, 32(4), 482-5. ВЕРХОВСКИЙ Ю.Г. и др. Токсикологические и антисеротониновые свойства производных -карболина. Фармакология и токсикология. – 1968, 31(2), 209-13. КОСТ А.Н. и др. Синтез 1,3,6-замещенных 9-пиридилэтил-1,2,3,4-тетрагидро--карболинов. Химико-фармацевтический журнал. – 1967, 1(7), 25-30. SPICKETT, R.G.W. “Compounds affecting the central nervous system. II. Substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indoles” Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9(3), 436-8 (English).

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Антагонист 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, одновременно регулирующий гомеостаз ионов кальция в клетках, представляющий собой замещенный 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат:

где R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C₁-C₅алкила;

R² _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C₁-С₃алкила, CF₃, OCF₃;

Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;

W представляет собой этильную группу -CH₂CH₂-, винильную группу или этинильную группу.

2. Антагонист по п.1, представляющий собой замещенный 5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.1

где R¹ и R²i имеют вышеуказанное значение; R³ представляет собой группу СН=СН-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.

3. Антагонист по п.2, представляющий собой замещенный цис-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.1.1, 1.1.2 или замещенный транс-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.1.3, 1.1.4

где R² представляет собой H, F, СН₃, CF₃, OCF₃; Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил.

4. Антагонист по п.2, представляющий собой цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(5), цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(1), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(5), транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметил-фенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(9) или транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(9), соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль:

5. Антагонист по п.1, представляющий собой замещенный 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.2

где R¹, R² _i и Ar имеют вышеуказанное значение.

6. Антагонист по п.5, представляющий собой замещенный 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.2.1 и 1.2.2

где R² представляет собой Н, F, СН₃, CF₃, OCF₃; Ar имеет вышеуказанное значение.

7. Антагонист по п.5, представляющий собой 2-метил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2(1), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2(3), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2(4), 2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2(5), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2(6), 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(1), 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(2), 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(3), 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(4), 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(5), 2,8-диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(11), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(13), 2-метил-5-(2-фенил-этил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенил-этил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.2(2) или 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.2(3) соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль:

8. Антагонист по п.1, представляющий собой замещенный 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.3

где R¹, R² _i и Ar имеют вышеуказанное значение.

9. Антагонист по п.8, представляющий собой замещенный 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол общей формулы 1.3.1 и 1.3.2

где R² представляет собой Н, F, СН₃, CF₃, OCF₃; Ar имеет вышеуказанное значение.

10. Антагонист по п.8 или 9, представляющий собой 2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(4), 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(5), 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро 1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(4), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.2(1), 2,8-диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(5), 2,8-диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(6), 2,8-диметил-5-(пиридин-3-илэганил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(7), 2,8-диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(8), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(9), 2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(10), 2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(11), 2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(12), 2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(13), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(14), 2,8-диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(15), 2,8-диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(16), 2,8-диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(17), 2,8-диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо-[4,3-b]индол 1.3.1(18), 2,8-диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(19), 2,8-диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(20), 2,8-диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(21), 2,8-диметил-5-(4-диметиламинофенил-этинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(22), 2,8-диметил-5-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(23) или 2,8-диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(24) соответствующие нижеуказанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль:

11. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом серотониновых 5-НТ₆ рецепторов и одновременно регулирующая гомеостаз ионов кальция в клетках, для получения различных лекарственных форм, содержащая в качестве активного начала антагонист по любому из пп.1-10 в эффективном количестве.

12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11 смешением эффективного количества активного начала, представляющего собой антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, выбранный из, по крайней мере, одного замещенного 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и/или гидрата, по любому из пп.1-10 с инертными наполнителями и/или растворителями.

13. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺², включающее антагонист по любому из пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая, лекарственное средство, включающее активное начало общей формулы А

где R¹ представляет собой CH₃, C₂H₅, PhCH₂; R² представляет сбой 6-CH₃-3-Py-(CH₂)₂-;

R³ представляет собой H, CH₃, Br.

14. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, включающее антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов по любому из пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая активное начало общей формулы А.

15. Лекарственное средство по п.13, включающее в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов 2,8-диметил-5-[2-фенилэтил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(1).

16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающее антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов по любому из пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая лекарственное средство для лечения шизофрении, включающее активное начало общей формулы А.

17. Лекарственное средство по п.16, включающее в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов 2,8-диметил-5-[2-фенилэтил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(1).

18. Лекарственное средство по п.16, включающее в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол формулы 1.2.1(5).

19. Лекарственное средство по любому из пп.16-18 для улучшения умственных способностей.

20. Способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺² у животных и людей, заключающийся во введении лекарственного средства по любому из пп.13-19 в эффективном количестве.

21. Замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного С₁-С₅алкила,

R² _i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C₁-С₃алкила, CF₃, OCF₃;

Ar представляет собой незамещенный или замещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;

W представляет собой этильную группу -СН₂СН₂-, винильную группу или этинильную группу, исключая 2-метил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-метил-8-трифторметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тетра-гидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-метил-8-карбокси-5-[2-(пиридин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-метил-8-этилоксикарбонил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил)]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-С₁-С₅алкил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы, 2-С₁-С₅алкил-8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы, 2-бензил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-бензил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-бензил-8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 7-метил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 7-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 7-трифторметил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 8-бром-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 8-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 8-трифторметил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,6-диметил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,7,8-триметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 7,8-дихлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,8-диметил-7-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,7-диметил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2,8,9-триметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол, 2-метил-8-хлор-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол и 2-метил-5-[2-(2-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол,

или их фармацевтически приемлемые соли.

22. Соединения по п.21, представляющие собой замещенные 5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.1

где R¹ и R² _i имеют вышеуказанное значение; R³ представляет собой группу СН=СН-Ar, в которой Ar имеет вышеуказанное значение.

23. Соединения по п.22, представляющие собой замещенные цис-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенные транс-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.3, 1.1.4

где R² представляет собой Н, F, СН₃, CF₃;

Ar имеет вышеуказанное значение.

24. Соединения по п.23, представляющие собой цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(5), цис-2-трет.-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(1), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2.3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(5), транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо|4,3-b]индол 1.1.1(9), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.1.3(9),

или их фармацевтически приемлемые соли.

25. Соединения по п.21, представляющие собой замещенные 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2

где R¹, R² _i и Ar имеют вышеуказанное значение.

26. Соединения по п.25, представляющие собой замещенные 5-этил-2,3,4,5 тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1 и 1.2.2

где R² представляет собой H, F, СН₃, CF₃, OCF₃;

Ar имеет вышеуказанное значение.

27. Соединения по п.26, представляющие собой замещенные 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(1), 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(4), 2,8-диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пири-до[4,3-b]индол 1.2.1(11), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.1(13), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-трифторметил-2,3,4,5-гетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.2.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индол 1.2.2(3),

или их фармацевтически приемлемые соли.

28. Соединения по п.21, представляющие собой замещенные 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3

где R¹, R² _i и Ar имеют вышеуказанное значение.

29. Соединения по п.28, представляющие собой замещенные 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[|4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1 и 1.3.2

где R² представляет собой H, F, СН₃, CF₃, R¹;

Ar имеет вышеуказанное значение.

30. Соединения по п.29, представляющие собой 2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(4), 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3(5), 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1.3.1(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(4),2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.2(1), 2,8-диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(5), 2,8-диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(6), 2,8-диметил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(7), 2,8-диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(8), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(9), 2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(10), 2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(11), 2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(12), 2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(13), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(14), 2,8-диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(15), 2,8-диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(16), 2,8-диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(17), 2,8-диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(18), 2,8-диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(19), 2,8-диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(20), 2,8-диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(21), 2,8-диметил-5-(4-диметиламинофенил-этинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(22), 2,8-диметил-5-(3-метокси-фенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(23), 2,8-диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол 1.3.1(24),

или их фармацевтически приемлемые соли.

31. Способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов по любому из пп.22-24 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 2 с соответствующими ацетиленами общей формулы 3

где R¹, R² _i и Ar имеют вышеуказанное значение.

32. Способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов по любому из пп.21, 25-27 гидрированием замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 1.1.

33. Способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов по любому из пп.21, 25-27 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 2 с замещенными этиленами общей формулы 4

где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.

34. Способ получения 5-[2-фенил(или гетероциклил)ацетиленил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов по любому из пп.21, 28-30, заключающийся во взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы 2 с галогенацетиленами общей формулы 5

где Hal означает Cl, Br или I;

Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.

РИСУНКИ