Патент на изобретение №2334746

(54) ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛИН-ЗАВИСИМЫХ КИНАЗ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение касается новых соединений для ингибирования циклин-зависимых киназ, в частности производных хроменона, по формуле Ic

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и А принимают значения, указанные в формуле изобретения. Изобретение также касается способов получения таких соединений, а также применения таких соединений для получения медикаментов, предназначенных для ингибирования циклин-зависимых киназ и ингибирования пролиферации клеток, используемых в лечении и профилактике различных пролиферативных заболеваний.

Изобретение также касается композиций, содержащих такие соединения сами по себе либо в комбинации с другим активным агентом, в смеси или иным образом вместе с инертным носителем, в частности, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения сами по себе либо в комбинации с другим активным агентом, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. 12 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы Ic

где R₁ означает арил, незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, нитро, NR₉R₁₀, трифторметила, гидроксила, циано, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома, выбранных из азота и серы, причем гетероцикл является незамещенным или замещенным галогеном;

R₂ – водород; C₁-С₆-алкил; арил, незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из: С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси;

R₃, R₄ и R₅ каждый независимо выбран из водорода; OR₁₁;

R₆ – С₁-С₄-алкиленOR₁₁;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбран из водорода; С₁-С₆-алкила;

R₁₁ – водород; С₁-С₆-алкил; С₁-С₄-алканоил или С₁-С₄-алкоксикарбонил;

Z – атом кислорода;

А – насыщенное или ненасыщенное 5-членное кольцо, представленное одной из следующих общих структур (i)-(v):

в которых X₁ и Х₂ каждый независимо выбран из атома углерода и атома азота при условии, что в структурах (i), (iii) и (iv), по меньшей мере, один из X₁ и X₂ является атомом азота, который, по меньшей мере, монозамещен R₁₃, где R₁₃ выбран из водорода; С₁-С₆-алкила; арила, незамещенного или замещенного, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, циано;

R₆ – определенный выше заместитель, по меньшей мере, на одном атоме углерода в кольце;

R₇ – водород, С₁-С₄-алкил;

р – целое число 1 или 2, и

его таутомерные формы, стереоизомеры, оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты.

2. Соединение по п.1 формулы Ic, в которой

R₁ – фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, нитро, NR₉R₁₀, трифторметила, гидроксила, циано или гетероцикла, представляющего собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1, 2 или 3 представлены одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из азота и серы, причем гетероцикл незамещен или замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;

R₂ – водород; С₁-С₆-алкил; фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из С₁-С₄-алкила или С₁-С₄-алкокси;

R₃, R₄ и R₅ каждый независимо выбран из водорода, OR₁₁;

Z – атом кислорода;

А – насыщенное или ненасыщенное 5-членное кольцо, представленное одной из общих структур от (i) до (v), как заявлено в п.1, в которых X₁ и Х₂ каждый независимо выбран из атома углерода и атома азота при условии, что в структурах (i), (iii) и (iv), по меньшей мере, один из X₁ и X₂ является азотом, который, по меньшей мере, монозамещен R₁₃, где R₁₃ выбран из водорода, C₁-С₆-алкила и фенила, который незамещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, a R₇ – водород;

R₉ и R₁₀ каждый независимо выбран из водорода, С₁-С₄-алкила;

R₁₁ – водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алканоил или С₁-С₄-алкоксикарбонил.

3. Соединение по п.1 или 2 общей формулы Ic, в которой А – 5-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, представленное одной из общих структур (i)-(iv):

в которых X₁ означает атом углерода или азота, a R₆ и R₁₃ определены выше.

4. Соединение по п.1 общей формулы Ic, в котором R₁ означает фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковьми или разными заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, нитро, NR₉R₁₀, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонила и С₁-С₄-алкиленгидроксила; или гетероцикл, представляющий собой насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 6 атомов в кольце, из которых 1, 2 или 3 представлены идентичными или различными гетероатомами, выбранными из азота и серы, причем этот гетероцикл незамещен или замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;

R₂ и R₄ представлены водородом и

R₃ и R₅ каждый независимо выбран из гидроксила, С₁-С₄-алкоксила и С₁-С₄-алкилкарбонилокси.

5. Соединение по п.1 общей формулы Ic, в котором R₁ означает фенил или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена и нитрогруппы, R₂ и R₄ представлены водородом; R₃ и R₅ представлены гидроксилом, А – насыщенное 5-членное кольцо, представленное одной из общих структур (i)-(v), в которых X₁, Х₂, R₆ и R₁₃ определены выше.

6. Соединение по п.5, в котором X₁ – углерод, X₂ – азот, R₆ – С₁-С₄-алкиленгидроксил, R₁₃ – С₁-С₄-алкил.

7. Соединение по п.1 общей формулы Iс, которое представляет собой:

(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бромфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-бромфенил)-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(3-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(3-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(3-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-йодфенил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-йодфенил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(3-фторфенил)-5,7-диметокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(3-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2,6-дифторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2,6-дифторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;

(+/-)-транс-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;

(+)-транс-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;

(+)-транс-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;

(+/-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил-)-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;

(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;

(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;

(-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;

(-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;

(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-фенилхромен-4-он;

(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилхромен-4-он;

(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-тиофен-2-илхромен-4-он;

(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-тиофен-2-илхромен-4-он;

(+)-транс-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-3-метилбензонитрил;

(+)-транс-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-3-метилбензонитрил;

(+/-)-транс-2-[2-бром-5-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-[2-бром-5-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-[2-бром-5-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)]-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-5-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-бром-5-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-5-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-[(3,5-бис-трифторметил)-фенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-[(3,5-бис-трифторметил)-фенил]-5,7-дигидрокси-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлор-5-метилфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлор-5-метилфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-[2-бром-5-нитрофенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-[2-бром-5-нитрофенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-5,7-дигидроксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-[2-бром-5-нитрофенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-нитрофенил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-аминофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(2-метоксифенил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-гидроксифенил)-хромен-4-он;

(+)-транс-3-хлор-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;

(+)-транс-3-хлор-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;

(+)-транс-2-(4-бром-2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-бром-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлордиметиламинофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлорметиламинофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-8-(2-азидометил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-8-(2-аминометил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-8-(2-аминометил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидроксихромен-4-он;

(+/-)-транс-3-{[2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил}-ацетонитрил;

(+/-)-транс-{3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил}-ацетонитрил;

(+/-)-транс-3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-(4-метоксифенил)-пирролидин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты;

(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-[2-гидроксиметил-1-(4-метоксифенил)-пирролидин-3-ил]-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[2-гидроксиметил-1-(4-фенил)пирролидин-3-ил]-хромен-4-он;

(+/-)-транс-3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-пропилпирролидин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты;

(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-пропилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-пропилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-нитрофенил-5,7-дигидрокси-8-2-гидроксиметил-1-пропилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-бром-4-нитрофенил-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-3-хлор-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;

(+/-)-транс-3-бром-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;

(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(4-амино-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-бром-4-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(4-амино-2-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-4-хлор-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;

(+/-)-транс-4-бром-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;

(+/-)-транс-4-бром-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;

(+/-)-транс-4-хлор-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;

(+/-)-транс-3-хлор-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;

(+/-)-транс-3-бром-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;

(+/-)-транс-2-(2,4-дифторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлор-3-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлор-3-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-3-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-3-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлор-5-йодфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-хлор-5-йодфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-5-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-5-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилоксипирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-4-нитрофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-4-нитрофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-амино-2-бромфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(4-амино-2-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-4-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-4-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-2-(2-бром-4-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;

(+)-транс-8-(2-ацетоксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты;

(+)-транс-2-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он и

(+)-транс-2-(2,4-дихлор-5-фторфенил-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он.

8. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Iс или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для ингибирования циклин-зависимых киназ.

9. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Iс или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний.

10. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Iс или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики рака.

11. Фармацевтическая композиция, применяемая в качестве ингибитора циклин-зависимой киназы, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы Iс согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция, применяемая в качестве ингибитора циклин-зависимой киназы, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы Iс согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли, а также, по меньшей мере, еще одно фармацевтически активное соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

13. Применение соединений общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией клеток, причем медикамент применяется либо поочередно, либо одновременно с, по меньшей мере, еще одним фармацевтически активным соединением.

14. Способ получения соединения общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемых солей, включающий:

(а) проведение реакции между бензопираноном формулы II

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Z принимают значения, определенные в любом из пп.1-6, а Р – функциональная группа,

и соединением по формуле III

где А замещено R₆ и R₇, причем А, R₆ и R₇ принимают значения, определенные в пп.1-6, за исключением того, что А не является 5-членным кольцом указанной выше общей структуры (ii) или (v), a Q представляет собой функциональную группу, связанную с насыщенным или ненасыщенным атомом углерода в кольце А, причем:

i) если Q образует связь с ненасыщенным атомом углерода, то реакция проводится в присутствии металлического катализатора, органического или неорганического основания и органического или неорганического растворителя, при этом образуется связь С-С между соответствующими атомами углерода, с которыми связаны Р и Q, после чего следует обработка восстановителем для восстановления двойной связи между положениями 1 и 2 или 1 и 5 в 5-членном кольце А с образованием соединения формулы Ic,

ii) если Q образует связь с насыщенным атомом углерода, то реакция проводится в присутствии соответствующего лиганда или катализатора и отщепляемой группы, при этом образуется связь С-С между соответствующими атомами углерода, с которыми связаны Р и Q, с образованием соединения формулы Ic,

и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения в фармацевтически приемлемую соль; либо

(b) проведение реакции между бензопираноном формулы II

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Z принимают значения, определенные в пп.1-6, а Р – функциональная группа,

и соединением формулы IIIA

где Х₂ и R₆ принимают значения, определенные в пп.1-6,

в присутствии металлического катализатора, органического или неорганического основания и органического или неорганического растворителя с образованием связи N-C между углеродом соединения формулы II, к которому присоединена группа Р, и азотом соединения формулы IIIA и, при необходимости, превращения образовавшегося соединения формулы Ic в фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ получения соединения общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемых солей, где Z – атом кислорода, R₇ – водород, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и А определены выше, включающий

проведение реакции между соединением формулы ХА

или соединением формулы XIIA

где в обоих случаях R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и А определены выше,

с органическим или неорганическим основанием с последующим добавлением в реакционную смесь кислоты, способной осуществить циклизацию, после чего добавляют органическое или неорганическое основание и, при необходимости, превращают образовавшееся соединение формулы Ic в фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ по п.15, в котором соединение формулы XIIA получают при реакции соединения формулы XIA

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и А определены выше,

с эфиром карбоновой кислоты, галогенангидридом или активированным эфиром в присутствии органического или неорганического основания в органическом или неорганическом растворителе.

17. Способ по п.15 или 16, в котором А выбрано из а, b, с и d:

и

где R₁₁ и R₁₃ определены выше.

18. Способ по п.19, в котором R₁₁ – водород и/или R₁₃ – метил.

19. Способ получения соединения формулы XIIIA или его фармацевтически приемлемых солей:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и Z определены в пп.1-6,

включающий проведение реакции между соединением формулы VIIA

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и Z определены в пп.1-6,

с реагентом, способным осуществить замещение группы -ОН на пиперидиновом кольце отщепляемой группой, в присутствии органического или неорганического основания с последующим добавлением подходящего органического основания в присутствии подходящего органического растворителя для осуществления замыкания пиперидинового кольца и, при необходимости, превращения образовавшегося соединения формулы XIIIA в фармацевтически приемлемую соль.

20. Способ получения соединения формулы XXXVII или его фармацевтически приемлемых солей:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Z определены в пп.1-6,

включающий проведение реакции между соединением формулы XXXVI

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ и Z определены в пп.1-6,

и восстановителем, способным к восстановлению сложноэфирной группы -C(O)OEt на имидазолильном кольце в группу -СН₂OH, и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения формулы XXXVII в фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ по п.20, в котором соединение формулы XXXVI получают в реакции соединения формулы XXXV

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Z определены в пп.1-6,

с изоцианидом в присутствии неорганического основания в органическом растворителе.

22. Способ получения соединения формулы XIII

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определены в пп.1-6,

включающий проведение реакции между рацемическим соединением формулы VIII

где R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определены в пп.1-6,

и хиральным вспомогательным реагентом в присутствии растворителя с образованием диастереомерной соли соединения формулы VIII, кристаллизацию требуемой соли диастереомера и последующую обработку основанием для получения требуемого энантиомера соединения формулы VIII, обработку соединения формулы VIII ацилирующим реагентом или активированной формой кислоты в присутствии катализатора типа кислоты Льюиса с получением ацилированного соединения формулы IX

где R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определены в пп.1-6,

обработку соединения формулы IX

(a) хлорангидридом типа R₁COCl, ангидридом типа (R₁CO)₂O или эфиром типа R₁COOCH₃, где R₁ определен выше, либо

(b) кислотой типа R₁COOH, где R₁ определен выше, и оксихлоридом фосфора в присутствии поглотителя кислоты с получением хлорангидрида in situ в нейтральных условиях, либо

(c) R₁COOH, где R₁ определен выше,

вместе с полифосфорной кислотой,

с образованием соединения формулы X

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определены в пп.1-6,

обработку соединения формулы Х основанием, после чего обрабатывают сильной кислотой, способной осуществить циклизацию, а затем слабым основанием с образованием требуемого соединения формулы XIII, и необязательно превращают данное соединение в фармацевтически приемлемую соль;

в качестве альтернативы соединение приведенной формулы IX подвергают гидролизу эфирных связей при обработке основанием в водном этаноле или метаноле с образованием соединения формулы XI

где R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определены в пп.1-6,

соединение формулы XI обрабатывают эфиром карбоновой кислоты, хлорангидридом или активированным эфиром в присутствии основания в растворителе с образованием соединения формулы XII

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определены в пп.1-6,

и соединение формулы XII обрабатывают сильной кислотой, способной осуществить циклизацию, а затем слабым основанием с образованием требуемого соединения формулы XIII, и необязательно превращают данное соединение в фармацевтически приемлемую соль.

РИСУНКИ