Патент на изобретение №2332418
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- И 1,1-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-4-ФЕНИЛ-2,3,4,9-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕТТА-КАРБОЛИНОВ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к способу получения аналогов природных алкалоидов гарманового ряда (елеагнина), обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетта-карболинов общей формулы
в которой один из R1 и R2 означает атом водорода, а другой представляет собой алкил с числом атомов углерода от одного до двух либо арил, гетарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный индол-3-он. Способ заключается в циклизации альдегидов с замещенным триптамином в присутствии кислот, при этом в качестве замещенного триптамина используют бета-фенилтриптамин, в качестве альдегидов используют алифатические или ароматические альдегиды или необязательно замещенные изатины, в качестве кислот используют минеральные кислоты или катализаторы Льюиса. 4 табл.
(56) (продолжение): CLASS=”b560m”1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines by the Pictet-Spengler reaction of tryptophan and ketones: conversion of (1R,3S)-diastereomers into their (1S,3S)-counterparts by scission of the C(1)-N(2) bond.» Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2003 Dec, 51(12): 1368-73.
Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, аналогов природных алкалоидов гарманового ряда (елеагнина), в частности к способу получения 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-бетта-карболинов. Гармановые алкалоиды – важные элементы лекарственных растений: Passiflora fluidum, Passiflora edulis, Passiflora incarnata, Bansteriopsis caapi и Perganum harmala, в традиционной медицине они применяются для лечения астмы, желтухи, радикулита и других человеческих болезней. Гармалин – известный ингибитор МАО, мощный серотониновый антагонист. Гармановые алкалоиды были обнаружены в растительной пище: сое, ржи, пшенице, рисе, ячмене, грибах, в напитках: хорошо приготовленном виноградном соке, вине, пиве, виски, бренди, обугленных насекомых, сигаретном дыме и дыме марихуаны. Имеются данные, что алкоголь повышает содержание гармана в мозге и моче. Был исследован метаболизм гармалина. на крысах было показано, что он легко проникает с кровью в мозг животного и действует непосредственно на центральную нервную систему. Основным продуктом метаболизма гармалина является дезметилированный К группе гармановых алкалоидов относится также Елеагнин (1R)-1-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H- Наиболее близким является способ получения 3,5-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболина внутримолекулярной циклизацией индопана с ацетальдегидом в присутствии серной кислоты [Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 6, стр 46, Ереван, 1964]. Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность синтеза 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболинов. Задачей изобретения является обеспечение возможности синтеза 1-замещенных 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетта-карболинов. Поставленная задача решается способом получения 1- и 1,1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболинов 3 путем циклизации алифатических или ароматических альдегидов или изатинов 2 в присутствии кислот или катализаторов Льюиса с бетта-фенилтриптамином 1:
где R1-Н, СН3; R1=Ar, Het Соединения 3, 4 представляли собой смесь двух диастереомеров с преобладанием R*R* диастереомера (a de 44%, b de 70%, с de 62%, d de63%, e de 62%, f de 56%, h de 66%, i de 88%, j de 72%, k de72%, l de 66%). Пример по прототипу 1. 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-карболин. Раствор 5 г триптамина в 100 мл воды и 16 мл 2 н. раствора серной кислоты добавляют к 100 мл 10%-ного раствора ацетальдегида. Смесь постепенно нагревают на масляной бане до 110°, а затем выдерживают при этой температуре в течение 20 мин. По охлаждении к смеси добавляют избыток раствора соды. Выпавший осадок растворяют в разбавленной соляной кислоте; раствор фильтруют и обрабатывают едким натром. В результате снова выделяется осадок, который экстрагируют эфиром. Затем растворитель испаряют и получают 5,0 г (86%) кристаллического карболина. После перекристаллизации вещества из 50%-ного этилового спирта его т.пл. 179-180°. (Органические реакции. Сборник 6. Москва: Иностранная литература, 1953, стр.199.) Пример 2 по прототипу Смесь 8,7 г (0,05 моль) Способ получения 3 и 4. Пример 3. Общая методика получения соединений 3 и 4: К смеси 1 г (0,005 моль) Пример 4. По приведенной методике получены: На основе ацетальдегида и 1-сульфаты 1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- Выход 50%, т.пл. 218°С (сульфата), m/z (IOTH, %): 262 (М+, 10). Пример 5. На основе бензальдегида и 1-сульфаты 1,4-дифенил-2,3,4,9-тетрагидро- Выход 60%, т.пл. 228°С (сульфата), m/z (IOTH, %): 324 (М+, 14). Пример 6. На основе p-Cl-бензальдегида и 1-сульфаты 4-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро- Выход 63%, т.пл. 255°С (сульфата) m/z (IOTH, %); 358 (М+, 14). Пример 7. На основе р-СН3О-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(4-метоксифенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- Выход 55%, т.пл. 225°С (сульфата) m/z (IOTH, %): 354 (М+, 20). Пример 8. На основе р-NO2-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(4-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- Выход 80%, т.пл. >260°С (сульфата) m/z (IOTH, %): 369 (М+, 30). Пример 9. На основе m-NO2-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(3-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- Выход 76%, т.пл. >260°С (сульфата) m/z (IOTH, %): 369 (М+, 27). Пример 10. На основе этил 4-формил-1/7-пиразол-3(5)-карбоксилата и 1-сульфаты этил 4-(4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H- Выход 87%, т.пл. 255°С (сульфата), m/z (IOTH, %): 386 (М+, 10). Пример 11. На основе 1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ Выход 46%, Т.пл. >300°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 365 (M+,10). Пример 12. На основе 5-бром-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5′-бром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ Выход 60%, Т. пл. 263°С(с разл.). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 444 (М+, 15). 5,7-Дибром-1H-индол-2,3-дион. К смеси 30 г изатина, 80 мл концентрированной серной кислоты добавляют 40 г брома при температуре ниже 0°С и интенсивном перемешивании, выдерживают при 1 час при этой температуре. Оставляют на ночь, дав температуре подняться до комнатной. К полученной смеси добавляют 300 мл ледяной уксусной кислоты и 40 г брома. Кипятят до исчезновения брома. Выливают на лед и затем фильтруют. Суспендируют с водным раствором поташа и промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. Получают 59 гр. Выход 95%. Т. пл. – 253°С. Пример 13. На основе 5,7-дибром-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5′,7′-дибром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ Выход 76%, Т. пл. >300°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 523 (М+, 15). Пример 14. На основе 5-нитро-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5′-нитро-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ Выход 39%, Т. пл. 246°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 410 (М+, 15).
Как видно из приведенных примеров, разработанный способ позволяет получать бетта-карболины самого разнообразного строения, содержащие алкильные, арильные и гетарильные заместители в 1 положении бетта-карболинового цикла при занятом 4 положением. Характерной особенностью данного класса соединений является: усиление действия снотворных, проявление гипотензивного, антисеротонинового и сосудорасширяющего действия.
Формула изобретения
Способ получения соединений общей формулы
где один из R1 и R2 означает атом водорода, а другой представляет собой алкил с числом атомов углерода от одного до двух либо арил, гетарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный индол-3-он, путем циклизации альдегидов с замещенным триптамином в присутствии кислот, отличающийся тем, что в качестве замещенного триптамина используют бета-фенилтриптамин, в качестве альдегидов используют алифатические или ароматические альдегиды или необязательно замещенные изатины, в качестве кислот используют минеральные кислоты или катализаторы Льюиса.
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Извещение опубликовано: 10.08.2009 БИ: 22/2009
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-карболиновый алкалоид – гармалол. Также было показано цитотоксическое действие гармановых алкалоидов. Сообщается также о действии гармановых алкалоидов на сердечно-сосудистую систему, гипотензивном и цитотоксическом эффектах. [Д.А. Муравьева. Фармакогнозия, Москва: Медицина, 1981, 369 с.]
-метилтриптамина, 375 мл 5% водного раствора ацетальдегида и 32 мл 2 н. серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь подщелачивают 10% водным раствором карбоната калия (35 – 40 мл). Выделившиеся кристаллы отсасывают, растворяют в 50 мл 10%-ной соляной кислоты, прибавляют 1 г животного угля и фильтруют. Светло-желтого цвета фильтрат подщелачивают 10% водным раствором карбоната калия. Щелочной раствор с выделившимися кристаллами трижды обрабатывают эфиром (по 80 мл). Эфирный раствор сушат едким кали и после удаления большой части эфира (до 20 мл оставшегося объема) выделившийся диметилтетрагидроноргарман отфильтровывают и высушивают в эксикаторе над едким кали (примечание). Получают 8,2-9,0 г, или 82,5-90,6% теоретического количества белого кристаллического вещества с т.пл. 180-182°С. [Синтезы гетероциклических соединений, Выпуск 6, стр 46, Ереван, 1964.] Соотношение диастереомеров (de) было установлено на основании сравнения интегральных интенсивностей метиленовых протонов полученных соединений в спектрах ЯМР 1Н. Строение полученных соединений было исследовано при помощи одно- и двумерной спектроскопии ЯМР. В одномерных спектрах ЯМР 1Н и 13С наблюдались два набора сигналов с разной интенсивностью, соответствующие двум диастереомерам. Сигналы были отнесены путем анализа двумерных спектров COSY, TOCSY, HSQC и НМВС. Пространственное строение каждого диастереомера было выявлено при помощи двумерной спектроскопии Н-Н NOE (NOESY), которая позволила выявить близко расположенные протоны. Хим. сдвиги соединений 3 и 4, ЯМР 1Н и 13С приведены в таблицах 1-4