Патент на изобретение №2332408

(54) АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [f]-[1,4] ОКСАЗЕПИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

(57) Реферат:

В заявке описаны производные бензоксазепинона формулы

где R¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкокси, галоген или -NR’R”; n означает 1 или 2; R’, R” независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил; R² представляет собой водород, C₁-С₆алкил, -(СН₂)_m-С₃-С₇-циклоалкил, -(CH₂)_m-фенил или -(СН₂)_m-O-C₁-С₆алкил; m означает 0, 1 или 2; R³ представляет собой C₁-С₆алкил, -(CH₂)_m-C(O)O-C₁-С₆ алкил, С₃-С₇циклоалкил или -(СН₂)_m-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или С₁-С₆алкила; R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, трифторметила, -NR’R”, нитро или -SO₂NH₂, или представляет собой -С₃-С₇циклоалкил, незамещенный или замещенный фенилом, или представляет собой -(CR’R”)_о-гетероциклил, который выбирают из группы, состоящей из тетрагидропиран-4-ила, пиридин-3-ила, индол-3-ила, необязательно замещенного галогеном или группой C₁-С₆алкокси, или тиофен-2-ил, фуран-2-ил, -NH-пиридин-2-ил, необязательно замещенный группой нитро, или бензоимидазол-2-ил, 2-оксотетрагидрофуран, 1-бензилпиперидин-4-ил, или бензо[1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой -тетрагидронафталин-1-ил, -CHR’-нафталин-2-ил, -флуорен-9-ил, -(CH₂)_о-S-низший алкил, -(СН₂)_о-S-бензил, -(CH₂)_o-C(O)NH₂, -(CH₂)_oNR’R”, -СН[С(O)NH₂]-(СН₂)_о-фенил, -(СН₂)_о-CF₃, -(CH₂)_o-CR’R”-CH₂-NR’R”; о означает 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, за исключением следующих соединений:

фенэтиламид 4-бензил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, бутиламид 4-бензил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, фенэтиламид 4-циклогексил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]-оксазепин-5-карбоновой кислоты, бутиламид 4-циклогексил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты. Также описывается лекарственное средство на основе соединений формулы I, предназначенное для лечения болезни Альцгеймера. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным бензоксазепинона формулы

где R¹ представляет собой водород, низший алкокси, галоген или -NR’R”;

n означает 1 или 2;

R’, R” независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

R² представляет собой водород, низший алкил, -(СН₂)_m-циклоалкил, -(СН₂)_m-фенил или-(СН₂)_m-O-(низший алкил);

m означает 0, 1 или 2;

R³ представляет собой низший алкил, -(СН₂)_m-С(O)O-(низший алкил), циклоалкил или -(СН₂)_m-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или низшего алкила;

R⁴ представляет собой -(СН₂)_o-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, трифторметила, -NR’R”, нитро или -SO₂NH₂, или

представляет собой циклоалкил, незамещенный или замещенный фенилом,

или представляет собой – (CR’R”)_о-гетероциклил, который выбирают из группы, состоящей из тетрагидропиран-4-ила, пиридин-3-ила, индол-3-ила, необязательно замещенного галогеном или группой низший алкокси, или тиофен-2-ил, фуран-2-ил, -NH-пиридин-2-ил, необязательно замещенный группой нитро,

или бензоимидазол-2-ил, 2-оксотетрагидрофуран, 1-бензилпиперидин-4-ил, или бензо[1,3]диоксол-5-ил,

или представляет собой тетрагидронафталин-1-ил,

– CHR’-нафталин-2-ил,

– флуорен-9-ил,

– (СН₂)_o-S-низший алкил,

– (СН₂)_о-S-бензил,

– (CH₂)_o-C(O)NH₂,

– (CH₂)_oNR’R”,

– СН[С(O)NH₂]-(СН₂)_о-фенил,

– (СН₂)_o-CF₃,

– (CH₂)_o-CR’R”-CH_2-NR’R”

и о представляет собой 1 или 2,

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям (солям – продуктам присоединения кислоты), за исключением следующих соединений:

фенэтиламид 4-бензил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо|f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-бензил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

фенэтиламид 4-циклогексил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-циклогексил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

Указанные исключенные соединения описаны, в частности, в J. Org. Chem., 1999, 64, 1074-1076, в связи со способом, в соответствии с которым используют бифункциональные исходные вещества, содержащие функциональные группы альдегида и карбоновой кислоты.

При использовании в тексте настоящей заявки термин “низший алкил” означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и подобные группы. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Термин “циклоалкил” означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-7 атомов углерода.

Термин “галоген” означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин “низший алкокси” означает группу, в которой алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которые присоединяются через атом кислорода.

Термин “фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли” означает соли с неорганическими и органическими кислотами, например, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и подобные кислоты.

Было обнаружено, что соединения общей формулы I являются ингибиторами -секретазы и родственные соединения могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции в старческом возрасте. С точки зрения патологии болезнь Альцгеймера характеризуется отложением в мозге амилоидов, во внеклеточных бляшках и внутриклеточных нейрофибриллярных узлах. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (Абета-пептидов), которые возникают из -амилоидного белка-предшественника (АРР – сокр от англ. Amyloid Precursor Protein) в результате нескольких стадий протеолитического расщепления. Идентифицировано несколько форм АРР, преобладающими из них являются белки, состоящие из 695, 751 и 770 аминокислот. Они все возникают от одного гена посредством дифференциального сплайсинга. Абета-пептиды происходят из того же самого домена АРР, но различаются по своим N- и С-концам, основные представители имеют в длину 40 и 42 аминокислоты.

Абета-пептиды продуцируются из АРР посредством последовательного действия 2 протеолитических ферментов, называемых – и -секретазами. -Секретаза оказывает расщепляющее действие сначала во внеклеточном домене АРР как раз снаружи транс-мембранного домена (ТМ – сокр от англ. trans-membrane) с продуцированном при этом С-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ-домен и цитоплазматический домен (CTF). CTF представляет собой субстрат для -секретазы, который оказывает расщепляющее действие в нескольких соседних позициях внутри ТМ домена с продуцированном при этом Абета-пептидов и цитоплазматического фрагмента. Большая часть Абета-пептидов имеют длину, соответствующую 40 аминокислотам (А40), незначительное количество таких пептидов содержит дополнительные 2 аминокислоты на С-концах. Последние, как предполагается, являются наиболее патогенными амилоидными пептидами.

-Секретаза представляет собой типичную аспартилпротеазу. -Секретаза обладает протеолитической активностью и состоит из нескольких белков, их точное строение полностью не установлено. Однако пресенилины являются существенными компонентами проявления такой активности и могут представлять собой новую группу атипичных аспартилпротеаз, которые оказывает расщепляющее действие внутри ТМ-доменов их субстратов и которые сами являются политопичными мембранными белками. Другими существенными компонентами -секретазы могут быть никастрин (nicastrin) и продукты генов aph1 и pen-2. Подтвержденными субстратами для -секретазы являются АРР и белки семейства рецепторов Notch, однако -секретаза обладает специфичностью по отношению к петлевому субстрату и может дополнительно расщеплять мембранные белки, не относящиеся к семействам АРР и Notch.

Активность -секретазы совершенно необходима для продуцирования Абета-пептидов. Это было показано как генетическими методами, т.е. абляцией пресенилиновых генов, так и ингибированием низкомолекулярными соединениями. Поскольку в соответствии с амилоидной гипотезой болезни Альцгеймера продуцирование и отложение Абета-пептидов является основной причиной заболевания, полагают, что селективные и эффективные ингибиторы -секретазы будут полезны для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению будут полезны для лечения болезни Альцгеймера посредством блокирования активности -секретазы и снижения или предотвращения образования различных амилоидогенных Абета-пептидов.

Современному состоянию исследований в области ингибирования -секретазы посвящено множество публикаций, например, следующие публикации:

Nature Reviews/Neuroscience, Vol.3, April 2002/281,

Biochemical Society Transactions (2002), Vol.30, part 4,

Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383,

Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol.9, No.11, 1087-1106,

Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,

Drug Discovery Today, Vol.6, No.9, May 2001, 459-462,

FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,

Science, Vol.297, 353-356, July 2002, и

Journ. of Medicinal Chemistry, Vol.44, No.13, 2001, 2039-2060.

Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I сами по себе, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с ингибированием -секретазы, получение указанных соединений, лекарственные средства на основе соединения согласно настоящему изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I для контроля или профилактики болезни Альцгеймера.

Еще одной целью настоящего изобретения являются все виды оптически чистых энантиомеров, рацематы и диастереомерные смеси соединений формулы I.

Наиболее предпочтительными соединениями являются такие соединения, в которых R² представляет собой низший алкил.

Особенно предпочтительны соединения этой группы, в которых R³ представляет собой циклоалкил и R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-фенил, замещенный группой дигалоген или -NR’R”, или означает тетрагидропиран-4-ил, или означает тетрагидронафталин-1-ил, или означает -(CH₂)_о-пиридин-3-ил.

К этой группе относятся следующие конкретные соединения:

циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 7-хлор-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

циклогексиламид 7-бром-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты и

циклогексиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, или

циклогексиламид 7-хлор-2-этил-3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, или

циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты и

циклогексиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, или

циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

Другими предпочтительными соединениями являются такие соединения, в которых R² означает низший алкил, где R³ представляет собой низший алкил и R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-фенил, замещенный группой дигалоген или NR’R”, или

– (CR’R”)_оиндол-3-ил, замещенный низшим алкокси, или

– циклоалкил, или

– (СН₂)_о-бензо[1,3]диоксол-5-ил, или

– 1-бензилпиперидин-4-ил.

К этой группе относятся следующие конкретные соединения:

трет-бутиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 7-хлор-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

трет-бутиламил 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

трет-бутиламид 9-этокси-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

трет-бутиламид 7-хлор-4-циклопентил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

трет-бутиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

трет-бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительными являются такие соединения, в которых R² представляет собой низший алкил, где R³ означает -(CH₂)_m-фвнил и R⁴ означает циклоалкил.

К этой группе относится следующее конкретное соединение:

бензиламид 7-хлор-4-циклогексил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительными являются такие соединения, в которых R² представляет собой низший алкил, где R³ означает -(СН₂)_m-С(O)O-низший алкил и R⁴ означает -(CH₂)_о-фенил, замещенный группой CF₃ или галогеном.

К этой группе относятся следующие конкретные соединения:

трет-бутиловый эфир {[7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты и

трет-бутиловый эфир {[7-бром-4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием методов, известных из предшествующего уровня техники, например в соответствии со способами, описанными ниже, такие способы включают:

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

и с соединением формулы

с получением при этом соединения формулы

и если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли с кислотами (соли – продукты присоединения кислоты).

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой 1.

Схема 1

На этой схеме R¹-R⁴ являются такими, как описано выше.

Общий синтез скелета бензоксазепинонов описан в Zhang et al.: J. Org. Chem. 1999, 64, 1074 ff. Соответствующий о-гидроксибензальдегид (V) подвергают взаимодействию с алкиловым сложным эфиром альфа-бромкарбоновой кислоты (VI) с получением при этом алкилового сложного эфира 2-формилфеноксиуксусной кислоты (VII), который затем омыляют, получая при этом 2-формилфеноксиуксусную кислоту (II). Эту кислоту подвергают взаимодействию с амином (III) и изонитрилом (IV) в соответствии с реакцией типа Уги (Ugi) с получением при этом производного бензоксазепинона формулы I.

Исходные соединения (гидроксибензальдегид V и -бромзамещенные сложные эфиры VI) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными методиками.

Подробное описание можно найти ниже и в примерах 1-196.

Некоторые соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли, например соединения, содержащие аминогруппу.

Превращение осуществляют посредством обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством подходящей кислоты, например, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, или стехиометрическим количеством органической кислоты, например, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная (-фенилакриловая) кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные кислоты. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый простой эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и подобные растворители, и добавляют кислоту в подобном растворителе. Температуру поддерживают в интервале от 0 до 50°С. Полученная соль выпадает в осадок самопроизвольно или может быть осаждена менее полярным растворителем.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания посредством обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, например, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и подобные основания.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено что соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать -секретазу.

Соединения были исследованы в соответствии с методиками, приведенными ниже.

Описание исследования -секретазы

Активность тестируемых соединений может быть оценена при проведении исследования, в соответствии с которым количественно оценивают протеолитическое расщепление соответствующих субстратов под действием -секретазы. Это могут быть исследования клеток, где, например, субстрат -секретазы подвергают слиянию в его цитоплазматическом домене с фактором транскрипции. Клетки трансфектируют со слитым геном и геном-репортером, например, люциферазой жуков-светляков, в качестве усиливающего агента такой экспрессии используют фактор транскрипции. Расщепление слитого субстрата под воздействием -секретазы будет приводить к экспрессии гена-репортера, которая может быть подвергнута мониторингу с использованием подходящих методик. Активность -секретазы также может быть установлена анализом in vitro без использования клеток, согласно которому, например, клеточный лизат, содержащий комплекс -секретазы, инкубируют с подходящим АРР-производным субстратом, который расщепляется с образованием Абета-пептидов. Количество продуцируемых пептидов может быть установлено посредством специального анализа методом ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ). Линии клеток нейрональной природы секретируют Абета-пептиды, которые могут быть количественно проанализированы с использованием специального анализа методом ELISA. Обработка соединениями, которые ингибируют -секретазы, приводит к снижению количества секретируемых Абета-пптидов, что позволяет осуществить количественную оценку ингибирования.

Исследование in vitro активности -секретазы осуществляют с использованием мембранной фракции НЕК293 в качестве источника -секретазы и с использованием рекомбинантного субстрата АРР. Последний состоит из С-концевых 100 аминокислот АРР человека, слитых с 6 х гистидиновым “хвостом” для очистки, и экспрессируется в E.coli в регулируемом векторе экспрессии, например, таком как pEt15. Такой рекомбинантный белок соответствует усеченному АРР-фрагменту, который образуется после расщепления -секретазой внеклеточного домена и который составляет -секретазный субстрат. Принципы, на которых строится исследование, раскрыты в Li Y.M. et al PNAS 97(11), 6138-6143 (2000). Клетки Неk293 механически разрушают и выделяют микросомальную фракцию посредством дифференциального центрифугирования. Мембраны солюбилизируют в детергенте (0,25% CHAPSO) и инкубируют с субстратом АРР. Абета-пептиды, которые продуцируются при расщеплении субстрата под воздействием -секретазы, регистрируют с использованием специфического исследования ELISA, как описано в Brockhaus M. et al., Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998).

Предпочтительные соединения характеризуются значением IC₅₀˜1,0. В приведенной ниже таблице указаны некоторые характеристики ингибирования -секретазы

Соединения формулы I и фармацевтические соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение эффективно может быть осуществлено ректально, например, в виде суппозиториев, парентерально, например, в виде растворов для инъекций.

Соединения формулы I могут быть использованы вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических композиций. В качестве носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобные соединения. Подходящие носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобные соединения. Однако в зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул носитель может и не использоваться. Подходящие носители для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобные соединения. Подходящие носители для суппозиториев представляют собой, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобные соединения.

Фармацевтические композиции, кроме того, могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, улучшающие смачиваемость, эмульгаторы, подсластители, подкрашивающие вещества, агенты, улучшающие вкус и запах, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать и другие терапевтически значимые соединения.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, также как и способ их получения, который включает введение одного или более соединения формулы I и/или фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой и, если необходимо, одного или более терапевтически значимого вещества в состав лекарственного препарата, вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для контроля или профилактики заболеваний, что основывается на ингибировании активности -секретазы, например, для контроля или профилактики такого заболевания как болезнь Альцгеймера.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, безусловно, регулироваться в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьироваться от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Дневная дозировка может быть введена в виде одной дозы или разделенной на несколько доз и, в дополнение к этому, может быть превышен верхний предел, если обнаружится, что это необходимо по показаниям.

Изготовление таблеток (влажное гранулирование)

Методика получения

1. Смешивают соединения по позициям 1, 2, 3 и 4 и проводят гранулирование, используя очищенную воду.

2. Высушивают гранулы при 50°С.

3. Пропускают гранулы через подходящее устройство для размола.

4. Добавляют вещество согласно позиции 5 и перемешивают в течение трех минут, затем прессуют, используя подходящий пресс.

Получение капсул

Методика приготовления

1. Смешивают соединения по позициям 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавляют соединения согласно позициям 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.

3. Помещают в подходящие капсулы

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Примеры представляют соединения, которые могут существовать в виде диастереомерных смесей, рацематов или в виде оптически чистых соединений.

Пример 1

Циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

а) 2-(4-Бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляная кислота

К раствору 0,67 г (3,3 ммоль) 5-бромсалицилальдегида в диметилформамиде (6 мл) добавляют небольшими порциями 0,2 г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 5 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение приблизительно получаса медленно добавляют при комнатной температуре 1,05 г этилового эфира 2-бром-3-метилмасляной кислоты (5 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 90°С в течение ночи. После охлаждения добавляют ледяную воду (25 мл) и 1н. раствор гидроксида натрия до щелочного значения рН раствора. Полученную смесь экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные органические слои высушивают (MgSO₄) и упаривают. После фильтрации на короткой колонке полученного остатка получают сложный эфир, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученный сложный эфир растворяют в 2 мл метанола и добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель удаляют на роторном испарителе. Добавляют воду (3 мл) и 4н. раствор хлороводородной кислоты до достижения рН4. Полученную смесь экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные органические слои высушивают (MgSO₄) и упаривают, получая при этом 0,125 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. Масс-спектр, m/e (%): 299,0 (М-Н⁺, 93); 301,0 (М-Н⁺, 100).

б) Циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,12 г 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты (0,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,8 мл) добавляют 0,057 г 2,6-дифторбензиламина (0,4 ммоль) и 0,044 г циклогексилизоцианида (0,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи. Затем добавляют 10%-ный водный раствор хлорида натрия (5 мл), после чего полученную смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают (MgSO₄) и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию со смесью этилацетат/гексан (в соотношении 1:4) в качестве элюента, получая при этом 0,03 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого вспененного вещества.

Масс-спектр, m/e (%): 535,3 (М+Н⁺, 100); 537,3 (M+H⁺, 95).

Пример 2

3,4-Дихлорбензиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают с соизмеримым выходом в соответствии с методикой, описанной в примере 1, например, используя 1,2-дихлор-4-изоцианометилбензол вместо циклогексилизоцианида на стадии б).

Масс-спектр, m/e (%): 629 (М+Н₂О+Н⁺, 58); 630 (М+Н₂О+Н⁺, 100).

Пример 3

Циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

2,6-Дифторбензиламин (51 мг, 0,35 ммоль) и циклогексилизоцианид (39 мг, 0,36 ммоль) добавляют к раствору 2-(4-бром-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-3-метилмасляной кислоты (100 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (0,5 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре указанное в заголовке соединение (диастереомер 1 [обладает ингибирующей активностью], время удерживания 2,09 мин, 17,9 мг; диастереомер 2 [обладает ингибирующей активностью], время удерживания 2,28 мин, 7,3 мг, суммарный выход 14%, масс-спектр: m/e=521,1 [М+Н⁺]) выделяют из реакционной смеси обращенно-фазовой, препаративной ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения) (колонка YMC CombiPrep С18, 50×20 мм, растворитель – градиент 5-95% СН₂CN в 0,1% ТФУ (водн.) в течение 6,0 мин, =230 нм, скорость потока 40 мл/мин.).

Пример 4

Циклогексиламид 7-бром-2-циклогексилметил-4-(2,6-дифторбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=589,4 [М+Н⁺], получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-циклогексилпропионовой кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-3-циклогексилпропионовой кислоты) в виде смеси диастереомеров.

Пример 5

Циклогексиламид 7-бром-2-бутил-4-(2,6-дифторбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=549,4 [М+Н⁺], получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(4-бром-2-формилфенокси)гексановой кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из метил (2-бромкапроата) в виде смеси диастереомеров.

Пример 6

Циклогексиламид 7-хлор-4-циклогексил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=433,5 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этил 2-бром-н-бутирата и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 7

Циклогексиламид 7-хлор-4-(2-хлорбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=475,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этил-2-бром-н-бутирата и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 8

Циклогексиламид 7-хлор-4-циклобутил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=405,4 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклобутиламина и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде смеси диастереомеров.

Пример 9

Циклогексиламид 7-хлор-4-циклопентил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=419,4 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклопентиламина и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 10

Циклогексиламид 7-хлор-2-этил-3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=435,4 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-аминотетрагидропирана и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 11

Циклогексиламид 7-хлор-2-этил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=509,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторбензиламина и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 12

трет-Бутиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=451,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 13

трет-Бутиламид 7-хлор-4-циклогексил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=407,4 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 14

трет-Бутиламид 7-хлор-4-(2-хлорбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=449,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 15

трет-Бутиламид 7-хлор-4-циклобутил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=379,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклобутиламина, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида).

Пример 16

трет-Бутиламид 7-хлор-4-циклопентил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=393,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3 из циклопентиламина, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1], из этилового эфира 2-бром-н-бутирата и 5-хлорсалицилальдегида) в виде двух разделяемых диастереомеров (оба обладают ингибирующей активностью).

Пример 17

трет-Бутиламид 7-хлор-2-этил-3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=409,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-аминотетрагидропирана, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1] из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида).

Пример 18

трет-Бутиламид 7-хлор-2-этил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=483,5 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, трет-бутилизоцианида и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1] из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде смеси диастереомеров.

Пример 19

трет-Бутиловый эфир {[7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=509,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1] из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида).

Пример 20

трет-Бутиловый эфир [(7-хлор-4-циклогексил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил)амино]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=465,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1] из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде смеси диастереомеров.

Пример 21

трет-Бутиловый эфир [(7-хлор-4-циклобутил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил)амино]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=437,3 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклобутиламина, трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1] из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида) в виде смеси диастереомеров.

Пример 22

трет-Бутиловый эфир [(7-хлор-4-циклопентил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил)амино]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e=451,4 (М+Н⁺), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклопентиламина, трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты и 2-(4-хлор-2-формилфенокси)масляной кислоты (получена по методике, аналогичной методике получения 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты [пример 1] из этилового эфира 2-бром-н-масляной кислоты и 5-хлорсалицилальдегида).

Пример 23

Циклогексиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 449,14 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, (4-хлор-2-формилфенокси)уксусной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 24

трет-Бутиламид 4-(2,6-дифторбензил)-6,8-диметокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 449,18 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, (2-формил-3,5-диметоксифенокси)уксусной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 25

Циклогексиламид 6,8-диметокси-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 479,25 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, (2-формил-3,5-диметоксифенокси)уксусной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 26

Циклогексиламид 7-хлор-4-(4-хлор-2-фторбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 465,1 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, (4-хлор-2-формилфенокси)уксусной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 27

трет-Бутиламид 4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 461,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 28

трет-Бутиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 493,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 29

трет-Бутиламид 4-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 510,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-метилэтиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 30

Бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 438,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 31

Циклогексиламид 2-изопропил-4-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 496,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-нитропиридин-2-иламино)этиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 32

трет-Бутиламид 7-бром-4-(9Н-флуорен-9-ил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 505,1 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 9Н-флуорен-9-иламина, (4-бром-2-формилфенокси)уксусной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 33

трет-Бутиламид 8-диэтиламино-4-(9Н-флуорен-9-ил)-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 512,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 9Н-флуорен-9-иламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)пропионовой кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 34

трет-Бутиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 465,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 35

Циклогексиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 491,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 36

7-Хлор-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты бутиламид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 472,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 37

Циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-4-(2-метилсульфанилэтил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 439,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-метилсульфанилэтиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 38

трет-Бутиламид 7-хлор-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 482,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 39

Циклогексиламид 7,9-дихлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 497,11 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(2,4-дихлор-6-формилфенокси)пропионовой кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 40

трет-Бутиламид, 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 509,12 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 41

Циклогексиламид 7-бром-4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 533,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 42

Бензиламид 4-(4-хлор-2-фторбензил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 552,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 43

7-Бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты бутиламид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 509,1 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 44

трет-Бутиламид 7-бром-4-циклогексил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 487,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 45

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 567,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 46

4-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-бром-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты бутиламид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 556,21 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 47

трет-Бутиламид 7,9-дихлор-2-метил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 497,15 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(2,4-дихлор-6-формилфенокси)пропионовой кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 48

трет-Бутиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 535,17 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 49

Циклогексиламид 7-бром-4-(1-карбамоил-2-фенилэтил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 556,17 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-амино-3-фенилпропионамида, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 50

Бутиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 535,17 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 51

трет-Бутиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 474,13 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 52

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 500,15 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 53

Бутиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 474,13 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 54

трет-Бутиламид 7-бром-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 526,16 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 55

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 491,11 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,2,2-трифторэтиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 56

Бутиламид 7-бром-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 526,16 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 57

трет-Бутиламид 7-бром-4-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 580,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-метилэтиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 58

трет-Бутиламид 4-циклогексил-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 417,27 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 59

Циклогексиламид 4-(3,5-дихлорбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 541,17 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3,5-дихлорбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 60

Циклогексиламид 4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 485,22 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 61

Циклогексиламид 4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 487,23 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 62

Бутиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 493,22 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 63

трет-Бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 508,31 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 64

Циклогексиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 534,33 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 65

Бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 508,31 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 66

трет-Бутиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 487,27 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 67

Циклогексиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 513,28 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 68

Бутиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 465,27 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 69

трет-Бутиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 426,23 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 70

трет-Бутиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 469,23 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензо[1,3]диоксол-5-илметиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 71

Циклогексиламид 2-изопропил-8-метокси-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 452,25 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 72

Циклогексиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 495,24 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензо[1,3]диоксол-5-илметиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 73

трет-Бутиламид 4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 478,26 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 74

4-Циклогексиламид [2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 504,28 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 75

Циклогексиламид 4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 457,22 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 76

трет-Бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 478,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 77

Циклогексиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 504,32 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 78

трет-Бутиламид 2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 396,22 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 79

Циклогексиламид 2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 422,24 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 80

Циклогексиламид 4-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 444,32 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,2,N’,N’-тетраметилпропан-1,3-диамина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 81

трет-Бутиламид 4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 448,25 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 82

Бутиламид 4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 448,25 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 83

трет-Бутиламид 2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 478,26 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 84

Циклогексиламид 2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 504,28 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 85

Циклогексиламид 7-хлор-4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 489,16 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 86

Циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 517,3943 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 87

Циклогексиламид 4-(2-бензилсульфанилэтил)-7-хлор-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 537,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-бензилсульфанилэтиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 88

трет-Бутиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 430,18 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 89

Циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 456,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 90

Бутиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 430,18 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 91

Циклогексиламид 7-хлор-4-(3-диэтиламинопропил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 478,28 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из N’,N’-диэтилпропан-1,3-диамина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 93

Циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 538,24 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 93

трет-Бутиламид 4-(4-хлор-2-фторбензил)-7-метокси-3-оксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 511,17 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, (2-формил-4-метоксифенокси)фенилуксусной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 94

Бутиламид 7-хлор-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 482,21 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 95

трет-Бутиламид 7-хлор-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 512,22 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 96

Циклогексиламид 7-хлор-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 507,15 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 97

Циклогексиламид 7,9-дихлор-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 513,08 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(2,4-дихлор-6-формилфенокси)пропионовой кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 98

Циклогексиламид 4-(9Н-флуорен-9-ил)-7-метокси-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 497,24 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 9Н-флуорен-9-иламина, 2-(2-формил-4-метоксифенокси)пропионовой кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 99

трет-Бутиламид 4-(3,5-дихлорбензил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 534,22 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3,5-дихлорбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 100

Циклогексиламид 4-(3,5-дихлорбензил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 560,24 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3,5-дихлорбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 101

Циклогексиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 560,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 102

Циклогексиламид 8-диэтиламино-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 545,34 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 103

Циклогексиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 494,29 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 104

трет-Бутиламид 4-(2-хлорбензил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 500,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 105

трет-Бутиламид 8-диэтиламино-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 502,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 106

Циклогексиламид 4-(2-хлорбензил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 526,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 107

Циклогексиламид 8-диэтиламино-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 528,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 108

Бутиламид 4-(2-хлорбензил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 500,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 109

Бутиламид 8-диэтиламино-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 502,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 110

трет-Бутиламид 4-циклогексил-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 458,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 111

трет-Бутиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 534,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 112

Бутиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 534,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 113

трет-Бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо|f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 549,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 114

трет-Бутиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 506,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 115

Циклогексиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 532,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 116

Бутиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 506,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 117

трет-Бутиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 510,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензо[1,3]диоксол-5-илметиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 118

Циклогексиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 536,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензо[1,3]диоксол-5-илметиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 119

Бутиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 510,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензо[1,3]диоксол-5-илметиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 120

трет-Бутиламид 8-диэтиламино-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 519,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 121

Бутиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 549,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 122

Бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 468,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 123

трет-Бутиламид 4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 477,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 124

Циклогексиламид 4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 503,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 125

Бутиламид 4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 477,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 126

Циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 529,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)пропионовой кислоты и изоцианоциклогексан.

Пример 127

трет-Бутиловый эфир {[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 536,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 128

трет-Бутиловый эфир ({7-хлор-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил}амино)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 592,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 129

трет-Бутиловый эфир ({7-хлор-2-изопропил-4-[2-(4-нитрофенил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил}амино)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 546,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-нитрофенилэтиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 130

трет-Бутиламид 4-(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-9-этокси-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 479,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензоимидазол-2-илметиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 131

Циклогексиламид 4-(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-9-этокси-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 505,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензоимидазол-2-илметиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 132

Бензиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 499,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 133

Бензиламид 7-хлор-4-циклогексил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 455,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 134

трет-Бутиловый эфир {[7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 577,18 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-трифторметилбензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 135

Бензиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 512,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 136

Бензиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7-хлор-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 546,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 137

трет-Бутиловый эфир {[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7-хлор-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 570,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 138

трет-Бутиловый эфир {[4-(1-карбамоил-2-фенилэтил)-7-хлор-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 566,21 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-амино-3-фенилпропионамида, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 139

Бензиламид 7-хлор-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 516,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 140

Бензиламид 7-хлор-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 528,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 141

трет-Бутиловый эфир {[4-(2-бензилсульфанилэтил)-7-хлор-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 569,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-бензилсульфанилэтиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 142

трет-Бутиловый эфир {[7-хлор-2-изопропил-4-(2-метилсульфанилэтил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 493,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-метилсульфанилэтиламина, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 143

трет-Бутиловый эфир {[7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(4-сульфамоилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 588,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-аминометилбензолсульфонамида, 2-(4-хлор-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 144

трет-Бутиловый эфир ({2-изопропил-4-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил}амино)уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 528,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-нитропиридин-2-иламино)этиламина, 2-(2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 145

Циклогексиламид 4-(2,6-дифторбензил)-9-этокси-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 501,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 146

трет-Бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-9-этокси-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 482,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 147

Циклогексиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-9-этокси-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 548,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 148

Циклогексиламид 4-(4-диметиламинобензил)-9-этокси-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 529,4 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 149

Циклогексиламид 9-этокси-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 518,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 150

трет-Бутиламид 9-этокси-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 522,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 151

Циклогексиламид 9-этокси-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 548,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 152

(2,6-Диметилфенил)амид 7-бром-4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 555,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 153

(2,6-Диметилфенил)амид 7-бром-4-циклогексил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 513,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из циклогексиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 154

(2,6-Диметилфенил)амид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-(2-тиофен-2-илэтил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 541,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-тиофен-2-илэтиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 155

(2,6-Диметилфенил)амид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7-бром-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 604,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 156

(2,6-Диметилфенил)амид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 522,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 157

трет-Бутиламид 7-бром-4-карбамоилметил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 440,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-аминоацетамида, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 158

трет-Бутиламид 7-бром-4-фуран-2-илметил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f)[1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 485,1 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из С-фуран-2-илметиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 159

7-Бром-2-изопропил-3-оксо-4-(2-фенилциклопропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты циклогексиламид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 525,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-фенилциклопропиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 160

трет-Бутиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 538,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 161

Бутиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 516,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 162

Циклогексиламид 4-(2-бензилсульфанилэтил)-7-бром-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 559,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-бензилсульфанилэтиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 163

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-4-(2-метилсульфанилэтил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 483,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-метилсульфанилэтиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 164

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-4-[2-(4-нитрофенил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 558,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-нитрофенилэтиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 165

Циклогексиламид 7-бром-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 551,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 166

Циклогексиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 564,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 167

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-3-оксо-4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 493,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3-аминодигидрофуран-2-она, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 168

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-4-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 574,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-нитропиридин-2-иламино)этиламина, 2-(4-бром-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 169

трет-Бутиловый эфир {[7-бром-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 635,1 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-хлор-2-фторбензиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 170

(2,6-Диметилфенил)амид 7-бром-2-изопропил-9-метокси-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 634,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 171

(2,6-Диметилфенил)амид 7-бром-2-изопропил-9-метокси-4-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 626,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-нитропиридин-2-иламино)этиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 172

Бензиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 502,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-формил-4-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 173

(2,6-Диметилфенил)амид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 515,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(2-формил-4-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 174

Циклогексиламид 2-трет-бутоксиметил-7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 557,21 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 3-трет-бутокси-2-(4-хлор-2-формилфенокси)пропионовой кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 175

Циклогексиламид 2-трет-бутоксиметил-7-хлор-4-фуран-2-илметил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 511,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из фуран-2-илметиламина, 3-трет-бутокси-2-(4-хлор-2-формилфенокси)пропионовой кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 176

Циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 565,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2,6-дифторбензиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 177

трет-Бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 586,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 178

Циклогексиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 594,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 179

Бутиламид 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 586,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-бензилпиперидин-4-иламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 180

Бутиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 568,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 4-диметиламинобензиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 1-изоцианобутана.

Пример 181

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 530,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 182

трет-Бутиламид 7-бром-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 556,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 183

трет-Бутиламид 7-бром-2-изопропил-9-метокси-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 586,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-2-метилпропана.

Пример 184

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-9-метокси-4-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 612,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 185

Циклогексиламид 7-бром-2-изопропил-9-метокси-4-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 604,3 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(5-нитропиридин-2-иламино)этиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианоциклогексана.

Пример 186

трет-Бутиловый эфир {[7-бром-4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 617,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-хлорбензиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 187

трет-Бутиловый эфир [(7-бром-4-карбамоилметил-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил)амино]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 550,2 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-аминоацетамид, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 188

трет-Бутиловый эфир {[7-бром-4-(3,5-дихлорбензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино} уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 651,07 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 3,5-дихлорбензиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 189

трет-Бутиловый эфир {[7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-4-(2-фенилциклопропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 587,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-фенилциклопропиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 190

трет-Бутиловый эфир {[7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 623,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 191

трет-Бутиловый эфир [(7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил)амино]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 562,2 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из пиридин-3-илметиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 192

трет-Бутиловый эфир [(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7-бром-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил)амино]уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 627,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из бензо[1,3]диоксол-5-илметиламина, 2-(4-бром-2-формил-6-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира изоцианоуксусной кислоты.

Пример 193

(2,6-Диметилфенил)амид 9-этокси-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 540,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 2-(1Н-индол-3-ил)этиламина, 2-(2-этокси-6-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Пример 194

Бензиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-4-(1-нафталин-1-илэтил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 564,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-нафталин-1-илэтиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 195

Бензиламид 8-диэтиламино-4-фуран-2-илметил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр, m/e: 490,4 (М+1), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из С-фуран-2-илметиламина, 2-(5-диэтиламино-2-формилфенокси)-3-метилмасляной кислоты и изоцианометилбензола.

Пример 196

(2,6-Диметилфенил)амид 2-изопропил-8-метокси-4-(1-нафталин-1-илэтил)-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр: m/e: 559,3 (М+23), получают по методике, аналогичной описанной в примере 3, из 1-нафталин-1-илэтиламина, 2-(2-формил-5-метоксифенокси)-3-метилмасляной кислоты и 2-изоциано-1,3-диметилбензола.

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы

где R¹ представляет собой водород, C₁-С₆алкокси, галоген или -NR’R”;

n означает 1 или 2;

R’, R” независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆алкил;

R² представляет собой водород, C₁-С₆алкил, -(СН₂)_m-С₃-С₇-циклоалкил, -(CH₂)_m-фенил или -(CH₂)_m-O-C₁-С₆алкил;

m означает 0, 1 или 2;

R³ представляет собой C₁-С₆алкил, -(CH₂)_m-C(O)O-C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил или -(СН₂)_m-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C₁-С₆алкила;

R⁴ представляет собой -(CH₂)_o-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, трифторметила, -NR’R”, нитро или -SO₂NH₂, или представляет собой -С₃-С₇циклоалкил, незамещенный или замещенный фенилом, или представляет собой -(CR’R”)_о-гетероциклил, который выбирают из группы, состоящей из тетрагидропиран-4-ила, пиридин-3-ила, индол-3-ила, необязательно замещенного галогеном или группой C₁-С₆алкокси, или тиофен-2-ил, фуран-2-ил, -NH-пиридин-2-ил, необязательно замещенный группой нитро, или бензоимидазол-2-ил, 2-оксотетрагидрофуран, 1-бензил-пиперидин-4-ил, или бензо[1,3]диоксол-5-ил, или представляет собой тетрагидронафталин-1-ил, CHR’-нафталин-2-ил, флуорен-9-ил, (CH₂)_о-S-низший алкил, (СН₂)_о-S-бензил, (CH₂)_o-C(O)NH₂, (CH₂)_oNR’R”, СН[С(O)NH₂]-(СН₂)_о-фенил, (СН₂)_о-CF₃, (CH₂)_o-CR’R”-CH₂-NR’R”; о означает 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, за исключением следующих соединений:

фенэтиламид 4-бензил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-бензил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

фенэтиламид 4-циклогексил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]-оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-циклогексил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]-оксазепин-5-карбоновой кислоты.

2. Соединения по п.1, где R² представляет собой C₁-С₆алкил.

3. Соединения по п.2, где R³ представляет собой С₃-С₇циклоалкил, и R⁴ представляет собой -(CH₂)_о-фенил, замещенный группой дигалоген или NR’R”.

4. Соединения по п.3, которые представляют собой следующие соединения:

циклогексиламид 7-бром-4-(2,6-дифторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, циклогексиламид 7-хлор-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-3 -оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f|[1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты, циклогексиламид 7-бром-4-(4-хлор-2-фторбензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты или циклогексиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

5. Соединения по п.2, где R³ представляет собой С₃-С₇циклоалкил и R⁴ представляет собой тетрагидропиран-4-ил.

6. Соединение по п.5, которое представляет собой циклогексиламид 7-хлор-2-этил-3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

7. Соединения по п.2, где R³ представляет собой циклоалкил, и R⁴ представляет собой тетрагидронафталин-1-ил.

8. Соединения по п.7, которые представляют собой следующие соединения:

циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты или

циклогексиламид 8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

9. Соединения по п.2, где R³ представляет собой С₃-С₇циклоалкил и R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-пиридин-3-ил.

10. Соединение по п.9, которое представляет собой

циклогексиламид 7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-пиридин-3-илметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

11. Соединения по п.2, где R³ представляет собой низший алкил и R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-фенил, замещенный группой дигалоген или NR’R”.

12. Соединения по п.11, которые представляют собой следующие соединения:

трет-бутиламид 7-хлор-4-(2,6-дифторбензил)-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 7-хлор-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты,

бутиламид 4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-8-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты или

трет-бутиламид 7-бром-4-(4-диметиламинобензил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

13. Соединения по п.2, где R³ представляет собой C₁-С₆алкил, и R⁴ представляет собой -(CR’R”)оиндол-3-ил, замещенный C₁-С₆алкокси.

14. Соединение по п.13, которое представляет собой трет-бутиламид 9-этокси-2-изопропил-4-[2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)этил]-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

15. Соединения по п.2, где R³ представляет собой C₁-С₆алкил и R⁴ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил.

16. Соединение по п.13, которое представляет собой

трет-бутиламид 7-хлор-4-циклопентил-2-этил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

17. Соединения по п.2, где R³ представляет собой C₁-С₆алкил и R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-бензо[1,3]диоксол-5-ил.

18. Соединение по п.17, которое представляет собой

трет-бутиламид 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-диэтиламино-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

19. Соединения по п.2, где R³ представляет собой C₁-С₆алкил и R⁴ представляет собой 1-бензил-пиперидин-4-ил.

20. Соединение по п.19, которое представляет собой

трет-бутиламид, 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

21. Соединения по п.2, где R³ представляет собой -(СН₂)_m-феиил, и R⁴ представляет собой С₃-С₇циклоалкил.

22. Соединение по п.21, которое представляет собой

бензиламид 7-хлор-4-циклогексил-2-изопропил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбоновой кислоты.

23. Соединения по п.2, где R³ представляет собой группу -(CH₂)_m-C(O)O-(C₁-С₆алкил), и R⁴ представляет собой -(СН₂)_о-фенил, замещенный группой CF₃ или галогеном.

24. Соединения по п.23, которые представляют собой следующие соединения:

трет-бутиловый эфир {[7-хлор-2-изопропил-3-оксо-4-(3-трифторметилбензил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино} уксусной кислоты или

трет-бутиловый эфир {[7-бром-4-(2-хлорбензил)-2-изопропил-9-метокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-5-карбонил]амино}уксусной кислоты.

25. Лекарственное средство, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемые наполнители.

26. Лекарственное средство по п.25 для лечения болезни Альцгеймера.

Приоритет по пунктам:

19.05.2003 – пп.1-26.