Патент на изобретение №2332400

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНЭТАНОЛАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении ₂-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний. В формуле (I)

m представляет собой целое число от 2 до 8, n представляет собой целое число от 3 до 11, при условии, что m+n составляет число от 5 до 19, R¹ представляет собой SOR⁶ или SO₂R⁶, где R⁶ представляет собой С_3-7циклоалкильную или С_3-7циклоалкенильную группу, R² и R³ независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила, каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой водород, Ar представляет собой группу, выбранную из (а) и (b), где R⁸ представляет собой водород, галоген, -(CH₂)_qOR¹¹, -NR¹¹C(O)R¹² или -NR¹¹SO₂R¹², и R⁷ представляет собой водород, или R⁸ представляет собой -NR¹¹C(O)R¹² и вместе с R⁷ образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, R⁹ представляет собой -OR¹¹, R¹⁰ представляет собой водород, каждый из R¹¹ и R¹² независимо представляет собой водород или С_1-4алкил, q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4. Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения и к их применению в производстве лекарства. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил.

и

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где m представляет собой целое число от 2 до 8; и n представляет собой целое число от 3 до 11;

при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;

R¹ представляет собой SOR⁶ или SO₂R⁶, где R⁶ представляет собой С_3-7циклоалкильную или С_3-7циклоалкенильную группу;

R² и R³ независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила;

каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой водород;

Ar представляет собой группу, выбранную из

и

где R⁸ представляет собой водород, галоген, -(CH₂)_qOR¹¹, -NR¹¹C(O)R¹² или -NR¹¹SO₂R¹²,

и R⁷ представляет собой водород;

или R⁸ представляет собой -NR¹¹C(O)R¹² и вместе с R⁷ образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;

R⁹ представляет собой -OR¹¹;

R¹⁰ представляет собой водород;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо представляет собой водород или С_1-4алкил; и q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (I) является такой, как определено в п.1, за исключением того, что R⁸ не представляет собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой -SO₂R⁶.

4. Соединение по п.1 или 2, где R⁶ представляет собой С_3-7циклоалкильную группу.

5. Соединение по п.1 или 2, где каждый из R² и R³ представляет собой водород.

6. Соединение формулы (1а)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где m представляет собой целое число от 2 до 8; и

n представляет собой целое число от 3 до 11;

при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;

R¹ представляет собой SOR⁶ или SO₂R⁶,

где R⁶ представляет собой С_3-7циклоалкильную или С_3-7циклоалкенильную группу;

R² и R³ независимо выбраны из водорода и C_1-6алкила; и

каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой водород.

7. Соединение по п.1 или 2, где m представляет собой 5 или 6, и n представляет собой 3 или 4.

8. Соединение формулы (I) или (1а), выбранное из

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 1);

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 2);

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-{(R)-2-[(6-{4-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;

4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклогексилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;

4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-циклопентен-1-илсульфонил)фенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;

4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пентил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;

4-((1R)-2-{(7-({3-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пропил}окси)гептил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;

4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)-5-метилфенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;

N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]метансульфонамида;

4-((1R)-2{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-фторфенола;

6-{2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ола;

5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она;

5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенилформамида;

и их солей.

9. Соединение формулы (I) или (1а), которое представляет собой

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол или его соль.

10. Соединение по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 в форме соли, образованной с арилсульфоновой кислотой.

11. Соединение по п.6, которое выбрано из

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-метилбензолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бромбензолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-хлорбензолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 3-толуолсульфоната;

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бифенилсульфоната; и

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)-фенола нафталин-2-сульфоната.

12. Соединение по п.11, где соль является кристаллической.

13. Соединение формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие свойствами агониста ₂-адренорецептора.

14. Применение соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист ₂-адренорецептора.

15. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий снятие защиты с защищенного промежуточного соединения, например формулы (II)

или его соли, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), R¹⁹ представляет собой возможно защищенный Ar, выбранный из

где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что один из R²² и R²³ является защитной группой, и пунктирная линия в (xvia) означает возможную двойную связь;

и каждый из R²⁰ и R²¹ независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что соединение формулы (II) содержит по меньшей мере одну защитную группу;

с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:

(1) возможное удаление любых защитных групп;

(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий алкилирование амина формулы (XIII)

где каждый из R¹⁹, R²⁰ и R²¹ является таким, как определено для формулы (II), с соединением формулы (XVII)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), и L¹ представляет собой уходящую группу;

с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:

(1) возможное удаление любых защитных групп;

(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 25.10.2009

Извещение опубликовано: 20.09.2010 БИ: 26/2010