Патент на изобретение №2332201

(54) КОМПОЗИЦИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО ПЛОМБИРОВОЧНОГО МАТЕРИАЛА ИЛИ МАТЕРИАЛА ИМПЛАНТАТА И ПОРОШКООБРАЗНЫЙ МАТЕРИАЛ, ЖИДКОСТЬ ДЛЯ ГИДРАТАЦИИ, МАТЕРИАЛ ИМПЛАНТАТА И СПОСОБ ДОСТИЖЕНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Описана композиция стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата, в альтернативном случае композиция для связывания зуба или кости со стоматологическим пломбировочным материалом или соответственно с материалом имплантата, включающая жидкость для гидратации на основе воды и порошкообразный материал, где связующая фаза этого порошкообразного материала состоит по существу из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала. В соответствии с изобретением указанный порошкообразный материал и/или указанная жидкость для гидратации включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего композиция приобретает способность к образованию апатита при гидратации. Изобретение также относится к порошкообразному материалу и жидкости для гидратации как таковым, к материалу имплантата и способу достижения связывания. Композиция приводит к более быстрому вылечиванию зуба или кости. 5 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 ил.

Область изобретения

Данное изобретение относится к композиции стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата, в альтернативном случае к композиции для связывания зуба или кости со стоматологическим пломбировочным материалом или соответственно с материалом имплантата, включающей жидкость для гидратации на основе воды и порошкообразный материал, где связующая фаза этого порошкообразного материала состоит по существу из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала. Изобретение также относится к порошкообразному материалу и жидкости для гидратации как таковым, а также к материалу имплантата и способу достижения связывания.

Далее термины «композиция», «цементная композиция», «композиция связующего вещества» и «связующая композиция» и им подобные, относятся к обоим указанным выше предпочтительным воплощениям изобретения, т.е. к композиции стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата и композиции для связывания зуба или кости со стоматологическим пломбировочным материалом или соответственно с материалом имплантата, если не указано ничего другого.

Термин «имплантат» или «материал имплантата» и им подобные также включают ортопедические материалы для заполнения пустот в костях.

Уровень техники

Данное изобретение относится к композициям связующего вещества типа гидратирующейся цементной композиции, в частности, к композициям на основе цемента, которые включают химически связанную керамику из группы, состоящей из алюминатов, силикатов, фосфатов, сульфатов и их сочетаний, включающих кальций в качестве главного катиона. Изобретение, в частности, разработано для биоматериалов, применяемых в стоматологических целях или в ортопедии, таких как имплантанты, включающие наполнители и покрытия, и связывающие композиции.

Для материалов, таких как стоматологические пломбировочные материалы и имплантаты, которые должны взаимодействовать с телом человека, предпочтительно, чтобы материалы были созданы настолько биологически активными или биосовместимыми, насколько это возможно. Что касается керамических материалов, то можно сказать, что апатит представляет собой керамику естественную для тела, поэтому апатит должен хорошо подходить в качестве стоматологического пломбировочного материала или имплантата. Апатитовые материалы, как таковые, однако, в общем случае не проявляют других свойств, требуемых для стоматологических пломбировочных материалов и имплантатов, таких как удобство при манипулировании и легкость закладывания в полость, формуемость, обеспечивающая хорошее исполнение по модели, отвердевание/затвердевание, достаточно быстрое для пломбировочных работ и обеспечивающее эксплуатационную пригодность непосредственно после визита к дантисту, высокая твердость, коррозионная стойкость, хорошая эстетика и хорошие свойства в отношении долговременного постоянства размеров. С целью предоставления материала, удовлетворяющего по меньшей мере большей части этих требований, был разработан материал в соответствии с тем, что представлено, например в SE 463493, SE 502987, WO 00/21489, WO 01/76534, WO 01/76535. В SE 463493 и SE 502987, также предложено возможное включение в такие материалы апатитового балласта.

Когда стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата применяют к зубу или кости, то, к тому же, чрезвычайно важно получить хорошее связывание между материалом и зубом/костью. Известные стоматологические пломбировочные материалы в соответствии с патентными заявками, упомянутыми выше, конечно, дадут приемлемое связывание, но, безусловно, имеется свободная область для усовершенствований. WO 00/21489, принадлежащая также заявителю, может быть указана в качестве наиболее близкого аналога заявленного изобретения. В целом, в данной заявке описано применение алюмината кальция в качестве биоматериала, например в качестве стоматологического пломбировочного материала для применения в стоматологии и ортопедии. Однако в данном известном документе ничего не сказано о том, как обеспечить непосредственное образование апатита в качестве активной фазы в зоне контакта ткани и пломбировочного материала/имплантата, что является целью предлагаемого изобретения.

Сущность изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение композиции для получения химически связанного керамического материала из порошкообразного материала, где связующая фаза этого порошкообразного материала состоит по существу из цементной композиции на основе кальция, причем композиция способна формировать апатит на месте. Под способностью формировать апатит на месте здесь имеется в виду, что композиция включает компоненты, необходимые для образования, например, апатита, гидрокси-апатита или фтор-апатита ((Са₅(PO₄)₃ОН и Са₅(PO₄)₃F соответственно) и, возможно, некоторых других фаз, предпочтительных с биологической точки зрения, и что композиция позволяет таким фазам формироваться во время и/или после реакции гидратации. Таким образом, преимущество заключается, по меньшей мере, в том, что апатит не нужно добавлять в виде отдельной добавки. Можно сказать, что полученный материал представляет собой химически связанный керамический композит, имеющий много преимуществ в качестве стоматологического пломбировочного материала, материала имплантата (включающего наполнители) или в качестве покровного слоя на материале имплантата или в качестве связывающего материала. Образование апатита в материале является признаком того, что материал является биологически активным и взаимодействует с телом. Кроме того, распределение апатита будет однородным как в материале, так и в зонах контакта с биологическим материалом, костью или зубной тканью. Образование апатита в таких зонах контакта особенно предпочтительно для связывания или, альтернативно, для образования связи. Другим преимуществом образования апатита является то, что окружающая среда является основной. Так как апатит является эндогенным веществом, то связующая композиция приведет к отличным связующим свойствам с очень плотным соединением стоматологического пломбировочного материала/материала имплантата с зубом/костью. Объединение с окружающей средой, содержащей апатит, очень важно, особенно для стоматологических пломбировочных материалов, ортопедических паст и материалов, наносимых как покрытия на имплантаты. Последние относятся к получаемым на месте поверхностным покрытиям химически связанного керамического композита на основе апатита, имеющего большое влияние на объединение с костью.

Неожиданно было обнаружено, что включающая фосфат цементная композиция на основе кальция, находящаяся на границе или в зазоре между зубом и стоматологическим пломбировочным материалом или костью и материалом имплантата соответственно, не только позволяет сформировать химически связанный керамический композит, включающий апатит, но также приводит к более быстрому вылечиванию зуба или кости. Было обнаружено, что происходит химическое и биологическое объединение, которое приводит к дополнительному росту поверхности, что химически уменьшает зазор между зубом/костью и стоматологическим пломбировочным материалом/материалом имплантата, и благодаря присутствию апатита приводит также к более быстрому биологическому заполнению зазора. Вылечиванию или процессу роста кости или зуба способствует поступление кальция и фосфора из цементной композиции.

Соответственно, кальций берется из цементной композиции на основе кальция, например, из композиции алюмината кальция. Ниже поверхностного слоя сформированного апатита содержание Са будет, таким образом, отчасти уменьшено, что приведет к повышенному образованию гиббситовой фазы в полученном керамическом материале. Распространение этой гиббситовой фазы можно регулировать содержанием Са и добавлением фосфата в зону контакта.

Другим аспектом образования гидрокси-апатита (образование ГА) в связи с общим механизмом отвердевания, включающим растворение и осаждение, является то, что композиция может действовать так, чтобы способствовать вылечиванию зуба или костной ткани. Таким образом, биологический материал, который потерял свой твердый материал (свой биологически сформированный апатит) реминерализуется с помощью Са-алюмината с источником фосфора, реагируя с водой из жидкостей тела. Этот материал растворяется, то есть становится раствором, и ионы, такие как кальций, алюминат, фосфат, гидроксил и возможные добавки, такие как фторид, откладываются во всех пустотах, включая те, которые произошли при предыдущем разложении кости. Это означает, что реминерализован может быть также кариес, непреднамеренно оставленный после обработки. Также соответствующим образом можно способствовать лечению других костных материалов, например, при остеопорозе и так далее.

В случае кариеса или другого разложения кости поверхность, таким образом, можно предварительно обработать цементной композицией, содержащей много кальция и фосфора для того, чтобы способствовать быстрому и эффективному образованию материалов, содержащих ГА. Идея заключается в том, что жидкость для гидратации содержит фосфорную кислоту с трехкальциевым фосфатом, а связующая фаза цемента по существу состоит из мелкозернистого (размер зерна <5 мкм, предпочтительно <1 мкм) С₃А (то есть 3СаО·Al₂O₃), и/или С₃S (то есть 2CaO·SiO₂), и/или С₃S (то есть 2CaO·SiO₂).

Что касается покрытия имплантатов, то объединение с костью можно улучшить и ускорить следующим образом:

1. Внесением ГА как составной части покрытия САК-ГА на имплантате из металла, керамики или полимера. Покрытие производят и гидратируют до имплантации.

2. Ускоренным/усиленным образованием ГА после имплантации с помощью наружного слоя, нанесенного на покрытие путем дополнительного добавления непрореагировавшего СА+фосфата. Поверхностный слой может содержать источник фосфора или поверхность может быть пропитана в водном растворе, содержащем фосфат.

Результат: дополнительный рост поверхности химически уменьшает зазор и благодаря присутствию ГА происходит более быстрое биологическое заполнение. Смотри также описание чертежей.

Другим способом получения непрореагировавшего материала в наружной части покрытия является:

3. Применение скручивания (torque) поверхности непосредственно перед имплантацией или одновременно с ней. Поверхностный слой может содержать источник фосфора или поверхность может быть пропитана в водном растворе, содержащем фосфат.

Результат: Высвобождение непрореагировавшего материала.

САК=кальций-алюминатная композиция;

СА=алюминат кальция, сырьевой материал без воды/жидкости для гидратации;

ГА=гидрокси-апатит.

Ниже приведено объяснение, рассматривающее влияние основной композиции на спонтанное образование ГА на границах между костной тканью и добавленным СА. (Конечно, технический процесс также применяют в общем случае в присутствии фосфата.) При изменении рН в среде гидрофосфат и дигидрофосфат (включенные в буферную композицию тела) захотят внести вклад в нейтрализацию. Основную систему получают, если присутствует СА материал. Буферная композиция старается присматривать за избыточными гидроксильными ионами, чтобы образовать воду путем сдвига в буферной композиции от дигидрофосфата в сторону иона гидрофосфата или фосфатного иона (ион без водорода, т.к. один ион водорода высвобождается и формирует воду с ионом гидроксила). Когда равновесие сдвигается в сторону фосфата, содержание фосфата в растворе возрастает и апатит-гидроксифосфат кальция -Са₅(PO₄)₃(ОН) – образуется одновременно с ионами Са и гидроксил-ионами. Апатит имеет низкое произведение растворимости, что способствует осаждению апатита в окружающую среду с избытком Са, гидроксил-ионов, и стремится сдвинуть буферную композицию в сторону фосфата.

В соответствии с изобретением представлена, соответственно, композиция стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата, композиция для связывания стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата, порошкообразный материал, жидкость для гидратации и материал имплантата, и способ достижения связывания в соответствии с прилагаемой формулой.

Порошкообразный материал

Порошкообразный материал состоит из порошка основной керамики на основе кальция – из алюминатов, силикатов, фосфатов, сульфатов или их сочетаний, предпочтительно алюминатов. В соответствии с изобретением порошкообразный материал включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего цементная композиция приобретает способность к образованию апатита при гидратации.

Дополнительно:

а. Указанный водорастворимый фосфат может состоять из водорастворимой фазы, содержащей фосфат, например фосфат щелочного металла. В особенности для связывающей композиции содержание фосфата соответственно высокое, предпочтительно от 1 до 90%, более предпочтительно от 5 до 60% и еще более предпочтительно от 10 до 30%.

Результат: повышение содержания фосфата в материале приведет к увеличенному содержанию апатита (не ограничивается только содержанием фосфата в растворе).

б. Материал может включать зерна содержащей фосфат фазы, предпочтительно гидрокси-апатита и фтор-апатита.

Результат: регулирование осаждения апатита.

в. Материал может включать добавки коллагена, эластина или других высокомолекулярных белков, покрытых на месте или предварительно покрытых апатитом из насыщенного раствора.

Результат: регулирование осаждения апатита.

г. Материал может включать добавку легко растворимой содержащей фторид фазы, например, легко растворимого содержащего фторид стекла (стекло-иономерного стекла /glass ionomer glass/) в количестве менее 10%. Другими примерами содержащей фторид фазы являются фторид кальция (CaF₂) или фторид натрия (NaF).

Результат: способ введения фторида в материал, в результате чего может быть образован фтор-апатит.

д. В связывающей композиции связующая фаза, соответственно, имеет большее мольное содержание кальция, чем алюминия; в данном случае связующая фаза предпочтительно включает или по существу состоит из 3СаО·Al₂О₃ (С₃А). Соответственно, керамический порошок предпочтительно модифицирован в сторону увеличения содержания Са в алюминате (композиция С₃А-САК). При использовании С₃А или некоторых других фаз, богатых кальцием, получают больше кальция, чем может вступить в реакцию с фосфором с образованием апатита. Кроме того, С₃А отвердевает быстро, что хорошо в тонком слое, который следует наносить на зуб/кость перед пломбированием.

е. Материал может включать ионы карбоната или биологически существующие ионы, которые могут образовывать оксалаты, лактаты, кальцит, арагонит. Ионы карбоната могут, например, образовывать кальцит, а кальций может образовывать труднорастворимые биологические соли с анионом молочной кислоты, лактат и так далее.

Результат: путем регулирования концентрации и состава ионов могут быть осаждены различные биологические фазы, содержащие Са. Это также относится к водорастворимым добавкам в порошкообразном сырьевом материале.

ж. Ввведение водорастворимого фосфата можно достигнуть добавлением фазы, образующей ионы фосфата при гидратации (P₂O₅, активное стекло, содержащее фосфор, биостекло, например, апатит-волластонитное стекло). Добавки элементов, доставляющих фосфат в воду, такие как трехкальциевый фосфат, соли щелочных металлов, также включены в понятие «добавление водорастворимого фосфата».

з. Также можно предоставить фосфор посредством предварительно покрытых фосфатом или фосфором частиц (наполнитель или цемент). Такое предварительное покрытие можно легко осуществить путем растворения кристаллов, например, фосфорной кислоты в инертном растворителе, например, изопропаноле. Частицы наполнителя и цемента затем смешивают в изопропаноле, после чего изопропанол удаляют и фосфат/фосфор остается на частицах.

и. Также можно образовывать твердые растворы цементной фазы (силикаты кальция или алюминаты кальция) и фосфора в соответствии с принципами, описанными в SE-AO-0103189-7. Концентрация фосфора, который может быть растворен в цементе, составляет <10% ат., предпочтительно <5% ат.

к. Другие апатиты помимо гидрокси-апатита, которые хорошо функционируют в теле, также могут быть включены в понятие «апатита» и могут в данном контексте быть также включены в понятие «гидрокси-апатита», например хлор-апатит, карбонат-апатит, фтор-апатит и магнезиальный апатит. Хлор-апатит можно легко формировать путем растворения хлорида в жидкости для гидратации или, в альтернативном случае, путем включения легко растворимой соли в материал. Карбонат-апатит можно образовывать путем гидратации в карбонизированной фосфорной кислоте. Фтор-апатит можно образовывать путем добавления фторида, например, в форме LiF в качестве ускорителя, и магнезиальный апатит может быть образован путем реакции осаждения при формировании апатита с Mg в водном растворе.

л. Для стоматологических пломбировочных материалов или материалов имплантата порошкообразный материал может принимать форму сырьевого брикета со степенью уплотнения твердой фазы предпочтительно по меньшей мере 55% от объема твердой фазы, более предпочтительно по меньшей мере 60 об.%, еще более предпочтительно 65 об.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 70 об.%.

м. В альтернативном случае порошкообразный материал может существовать в форме рыхлого порошка, в этом случае его смешивают с жидкостью для гидратации с целью образования суспензии, которую затем осушают и уплотняют.

Особенно предпочтительно, чтобы основная связующая фаза цементной композиции состояла из алюмината кальция (Са-алюмината), так как:

1. Са-алюминаты создают основную среду для апатита, что сделает эту фазу стабильной (отсутствие растворения, что предохраняет от образования зубного камня и молочной кислоты).

2. Са-алюминат присутствует в избытке и образуется во всех порах в материале – способствует заполнению материалом, т.к. при использовании только апатита слишком мало воды будет трансформировано, чтобы заполненные водой поры наполнить гидратом.

3. Са-алюминат осаждается путем кислотно-основной реакции, при которой вода взаимодействует с порошкообразным материалом, который начинает растворяться. В растворе присутствуют все составные части, необходимые для образования, как гидроалюмината кальция, так и гиббсита и апатита (если в каком-либо виде имеется фосфор) и, возможно, какой-нибудь другой биологически благоприятной фазы (кальцит, арагонит, лактат и так далее). При достижении произведения растворимости каждого вещества начинается осаждение. Осаждение происходит везде, также и в микропустотах между пломбировочным материалом и стенкой зуба. Небольшие кристаллы осаждаются на поверхности стенки зуба или другой поверхности биологического контакта и вносят вклад в полное исчезновение зоны контакта пломбировочный материал-зуб/кость, приводя к микроструктурному объединению. При увеличении в 20000 раз не обнаружено зазоров.

Вывод: Са-алюминат полезен в присутствии апатита для того, чтобы:

а. защитить апатит от химического растворения при низком рН;

б. гарантировать существование/образование плотного продукта. (Действующей силой в композиции являются ионы Са, ионы алюмината и ионы ОН). Дополнительно привнесенные ионы, такие как фосфаты, фториды, карбонаты и так далее, создают вторичную, дополняющую, чисто биологическую фазу;

в. вносить вклад в образование полностью плотной компактной зоны контакта (микроструктурное объединение).

Жидкость для гидратации

Жидкость для гидратации состоит из жидкости на водной основе, которая по изобретению включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего цементная композиция приобретает способность к образованию апатита при гидратации.

Дополнительно:

а) Указанный водорастворимый фосфат образует ионы фосфата в жидкости, предпочтительно PO₄ ^3-, HPO₄ ^2-, Н₂PO₄ ^– или некоторые другие фосфорсодержащие ионы.

б) Жидкость может также быть связывающей жидкостью, которую наносят на кость или зуб перед применением стоматологического пломбировочного материала/материала имплантата с дополнительной (без фосфата и фосфатсодержащего компонента) жидкостью для гидратации, при этом водорастворимый фосфат в связывающей жидкости образует апатит со стоматологическим пломбировочным материалом/материалом имплантата.

в) Жидкость может включать карбонат или биологически существующие ионы, которые могут образовывать оксалаты, лактаты, кальцит, арагонит. Ионы карбоната могут, например, образовывать кальцит, а кальций может образовывать слаборастворимые биологические соли с анионом молочной кислоты, лактат и так далее.

Результат: регулированием концентрации и состава ионов можно осаждать различные биологические фазы, содержащие кальций.

г) Концентрация ионов фосфата должна быть от 0,01 до 5 М, предпочтительно от 0,1 до 2 М, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5 М. В частности, для связывающих композиций предпочтительны более высокие концентрации, а именно от 0,01 до 5 М, предпочтительно от 0,5 до 4 М, наиболее предпочтительно от 1 до 3 М. Соответственно, ионы фосфата существуют в концентрациях, близких к насыщению в связывающей жидкости или жидкости для связывающей композиции. Путем использования очень высоких концентраций можно достигнуть повышенного осаждения апатита в зоне между зубом/костью и материалом.

Результат: высокая концентрация даст больше фазы апатита.

д) рН должен быть приведен, по меньшей мере, к 7, предпочтительно от 7 до 12,5 и более предпочтительно от 7 до 11.

Результат: рН регулирует равновесие для осаждения апатита и катоита (основная фаза в композиции гидроалюминат кальция).

е) Жидкость может включать добавление ионов фторида до концентрации ионов фторида в интервале от 0,01 до 5 М, предпочтительно от 0,1 до 2 М, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1 М.

Результат: приводит к формированию фтор-апатита вместе с катоитом (фтор-апатит более устойчив, чем гидрокси-апатит).

ж) Жидкость может включать суспендированный или эмульгированный, негидратированный, или частично гидратированный глиноземистый цемент для формирования основной среды для апатита.

з) Жидкость может включать ускоритель и/или пластификатор.

и) Хлор-апатит может быть образован путем растворения хлора в жидкости для гидратации. Карбонат-апатит может быть образован путем гидратации в карбонизированной фосфорной кислоте. Фтор-апатит может быть образован путем добавления фторида в форме, например, LiF в качестве ускорителя, а магнезиальный апатит может быть сформирован путем реакции осаждения при формировании апатита с Mg в водном растворе.

Способ применения связывающих композиций

До нанесения связывающей композиции на стенку зуба/кость, стенка зуба/кость должна быть подготовлена путем так называемой методики придания шероховатости, которую обычно производят путем травления и/или методикой придания шероховатости механическим путем, например микроструйной очисткой. Можно использовать различные соответствующие высококонцентрированные агенты для травления, но наиболее предпочтительно использовать агенты для травления, содержащие фосфор; предпочтителен агент для травления, выбранный из группы, состоящей из фосфорной кислоты, гидрофосфорной кислоты (hydrophosphoric acid), фосфатного буфера и цитратов, которые отдадут оставшиеся фосфатные вещества поверхности, которую обрабатывают. После придания шероховатости жидкость для гидратации и порошкообразный материал связывающей композиции смешивают и полученную таким образом связывающую композицию наносят тонким слоем на зуб/кость предпочтительно путем распыления или смазывания. После этого зуб готов для пломбирования стоматологическим пломбировочным материалом или материал имплантата готов к тому, чтобы его применили/присоединили к кости.

Однако в соответствии с вышеописанным также можно вместо связывающей композиции или в сочетании с ней подготовить стенку зуба/кость (например, путем распыления или смазывания) посредством связывающей жидкости, которая в этом случае составляет предпочтительное воплощение жидкости для гидратации по изобретению и которая также может представлять собой агент для травления. Такая связывающая жидкость/жидкость для гидратации может, соответственно, иметь признаки, описанные выше в связи с жидкостью для гидратации, и может одна предоставить композиции достаточное количество водорастворимого фосфата для значительно более интенсивного связывания. Конечно, дополнительный фосфат для образования или для апатита может быть предоставлен стоматологическим пломбировочным материалом/материалом имплантата/связывающим материалом, если это потребуется. Следует также понимать, что такой связывающей жидкости можно позволить частично или полностью высохнуть, после чего ее растворенное содержимое (включающее фосфатные вещества) полностью или частично осядет на зубе/кости, чтобы затем заново раствориться в качестве стоматологического пломбировочного материала/материала имплантата в дополнительной (свободной от фосфата или фосфатсодержащего компонента) жидкости для гидратации, нанесенной на него.

О связи стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата со связывающими композициями

Для особенно хорошего связывания с зубом/костью предпочтительно, чтобы стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата состоял из химически связанного керамического материала, совместимого со связывающей композицией. Соответственно, стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата предпочтительно также включает порошкообразный материал, связующая фаза которого состоит по существу из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью для гидратации, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала, причем указанный порошкообразный материал и/или указанная жидкость для гидратации включают водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата приобретает способность к образованию апатита при гидратации. Таким образом, достигают отличного объединения и связывания между настоящей связывающей композицией и стоматологическим пломбировочным материалом/материалом имплантата. Следует понимать, что также другие аспекты, описанные здесь для связывающей композиции, могут быть применимы к стоматологическому пломбировочному материалу/материалу имплантата. Однако стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата приспособлен, соответственно, к образованию более низкого количества апатита; от 0,01 до 30 об.% апатита предпочтительно образуется в цементной композиции при гидратации.

Описание чертежей

Ниже более подробно изложен способ имплантации применительно к предпочтительному воплощению изобретения. Также показана фотография микроструктурного объединения при использовании связывающей композиции по изобретению.

Фиг.1. показывает в разрезе внешнюю часть имплантата с покрытием;

Фиг.2. показывает в разрезе деталь в соответствии с Фиг.1, снабженную дополнительным внешним слоем;

Фиг.3. показывает в разрезе деталь в соответствии с Фиг.2 непосредственно после того, как ее имплантировали на биологическую стенку;

Фиг.4. показывает композицию в соответствии с Фиг.3 через приблизительно один час;

Фиг.5 показывает композицию в соответствии с Фиг.3-4 после лечения;

Фиг.6 показывает фотографию с увеличением в 20000 раз переходной области между стенкой зуба и стоматологическим пломбировочным материалом, где к переходной области была применена связывающая композиция по изобретению.

На чертежах деталь 1 обозначает имплантат с металлической, керамической или полимерной подложкой. Фиг.1. показывает, как нанесен и гидратирован покровный слой 2 САК-ГА. Фиг.2 показывает, как дополнительный, внешний слой 3 нанесен на покровный слой 2 непосредственно перед началом имплантации. Покровный слой 2, соответственно, имеет толщину от 0,5 до 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, более предпочтительно от 0,5 до 3 мкм. Внешний слой 3 предпочтительно имеет толщину от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм и более предпочтительно от 0,5 до 3 мкм. Внешний слой 3 состоит из непрореагировавшего СА (без какой-либо жидкости для гидратации), включающего фосфат. Размер кристаллов в фазах в слое 2 и/или 3 составляет максимально 3 мкм, предпочтительно менее 1 мкм.

Фиг.3 показывает, как имплантат 1 с покровным слоем 2 и внешним слоем 3 имплантирован на биологическую стенку в существующую твердую ткань, обычно костную ткань 4 пациента. Непосредственно после имплантации существует зазор х величиной 10 мкм между внешней поверхностью имплантата и твердой тканью, причем такой зазор всегда возникает, даже если имплантат установлен прямо на границе с твердой тканью.

Фиг.4 показывает, как зазор через приблизительно один час уменьшился до зазора х’ приблизительно 7 мкм. Это зависит от внешнего, непрореагировавшего слоя 3, гидратирующего до гидратированного слоя 3′, причем рост поверхности на 1-3 мкм обычно происходит благодаря росту реагирующей массы на внешнем слое 3, 3′. Этот рост массы зависит от поглощения воды, жидкости тела или жидкости для гидратации в непрореагировавшем слое 3.

Фиг.5 показывает, как имплантат 1 был объединен с твердой тканью 4; после лечения – 4′. Лечение и объединение будут очень быстрыми, так как ионы Са и фосфат/апатит доставляются к области посредством покрытия 2 и внешнего слоя 3. Биологически индуцированный рост новой костной ткани 4′ соединяется с внешним выросшим слоем 3′. На связанный с биологией рост положительно влияет присутствие ГА. Размер зазора в соответствии с вышеуказанным был уменьшен путем химического роста слоя 3′, который сам по себе будет ускорять биологическое заполенение новой костной тканью 4′ в зазоре.

Фиг.6 показывает фотографию с увеличением в 20000 раз переходной области между стенкой зуба и стоматологическим пломбировочным материалом, где к переходной области была применена связывающая композиция по изобретению. Фотография показывает образование плотного объединения пломбировочного материала и стенки зуба путем осаждения/применения химически связанного керамического композита в связывающей композиции. Это осаждение происходит везде внутри в поровой системе связывающей композиции, а также и в микрозазорах между пломбировочным материалом и стенкой зуба. Мелкие кристаллы осаждаются на поверхности и будут посредством микроструктурного объединения вносить вклад в полное исчезновение зоны контакта пломбировочный материал-зуб.

Ниже приведены сопровождаемые микрофотографиями примеры воплощения изобретения, касающиеся in vivo образования апатита на границе раздела биоматериал-ткань.

Пример 1

Использовали композицию материала, пригодного для применения в стоматологии. Материал состоял из CaOAl₂О₃ со стоматологическим стеклом в качестве наполнителя (35 мас.%), чтобы получить рентгеноконстрасность, полупрозрачность. В эксперименте фосфатный буфер (0,5 М) получали путем смешивания NaH₂PO₄ и Na₂HPO₄ с раствором LiCl (0,1%) до достижения рН 7. Перед установкой пломбы полость также промывали этим раствором.

Окклюзионные пломбы класса 1 устанавливали в зубе мудрости и извлекали через четыре недели. Шлифованные поперечные сечения зуба исследовали с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ), сфокусированного ионного луча (ФИЛ) и трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ). Чтобы исследовать распределение элементов на границе раздела была составлена схема распределения элементов с использованием сканирующей трансмиссионной микроскопии (СТЭМ) и дифракции электронов (EDX-энергодисперсионная рентгеновская спектроскопия).

Образцы поперечного сечения поверхности раздела между эмалью и пломбировочным материалом для ТЭМ получали с помощью ФИЛ. Система сканировала пучок из положительно заряженных ионов галия по образцам аналогично электронному пучку в СЭМ. Ионы создавали распыленные нейтральные атомы, вторичные электроны и вторичные ионы. Электроны или положительно заряженные ионы можно использовать для формирования изображения (оптимальное разрешение 5 нм).

С помощью ФИЛ можно увеличить ток пучка первичных ионов и использовать ФИЛ в качестве инструмента микромеханической обработки, например для нарезки образцов для ТЭМ с очень высокой точностью. В этом исследовании, чтобы получить образцы для ТЭМ, использовали так называемый метод «удаления» (liftout). Толщина образцов для ТЭМ в этом исследовании составляла приблизительно 150 нм.

Результаты показали, что между пломбировочным материалом и зубом образуется прочная связь, и не было обнаружено никакого зазора даже при высоком увеличении. В эмали, граничащей с пломбой, была обнаружена зона шириной 100-200 нм с увеличенным содержанием кислорода. Изображение в темном поле и схема распределения, составленная с помощью EDX, показали, что система алюмината кальция образовывала апатит in situ через выпадение осадка во время затвердевания.

Краткие выводы

Поверхность раздела между зубом и пломбировочным материалом на основе алюмината кальция была очень однородной, и на изображениях СЭМ (Фиг.7а и 7b) не было обнаружено никаких зазоров. Яркие области на этом изображении относятся к стоматологическому стеклу, содержащему тяжелые атомы. Граница между биокерамическим материалом и эмалью была однородной.

При исследовании поверхности раздела с помощью ТЭМ гидраты, образующиеся во время гидратации, были обнаружены непосредственно на стенке зуба (см. Фиг.8). Изображения, полученные с помощью СТЭМ и подтвержденные EDX, показали особенности поверхности раздела и области пломбы, ближайшей к поверхности раздела (см. Фиг.9). Апатит образовался в этой зоне и также в биоматериале. Апатит представляет собой маленькие белые пятна на Фиг.9.

Пример 2

Ранняя фиксация металлических имплантатов в костной ткани является выгодной как благодаря возможности раннего нагружения (что представляет особенный интерес для зубных имплантатов), так и снижению риска продолжительного ослабления из-за пониженных микродвижений. Покрытия из химически связанной керамики потенциально обеспечивают системы для быстрого прикрепления имплантатов к костной ткани, характеризующиеся высокой прочностью связи между покрытием и поверхностью имплантата, в результате укрепления пломбы, заполняющей зазор, по мере отверждения покрытия. Механизмы расстворения-осаждения химически связанной керамики также вносят вклад в раннее прикрепление керамики к биологической ткани.

В этом примере представлены результаты прикрепления имплантатов, покрытых пленками из алюмината кальция в опытах на кроликах. Представлено доказательство, что механизмы прикрепления покрытия реализуются путем осаждения гидратов.

Использовали имплантаты в виде винтов с резьбой из чистого титана (сорт 2). Длина резьбовой части составляла 4 мм и диаметр составлял 3,75 мм. Оценивали имплантаты, полученные только механической обработкой или с нанесенным покрытием из алюмината кальция двух типов. Имплантаты также прикрепляли с помощью пасты из алюмината кальция. Титановые винты без покрытия использовали в качестве сравнения.

На резьбовой части титановых имплантатов получали покрытия толщиной приблизительно 50 мкм с помощью пламенного напыления порошка алюмината кальция в фазе (СаО)(Al₂О₃). Перед напылением образцы обрабатывали струей алюмоксидного абразива до шероховатости приблизительно 2 мкм. Во время нанесения покрытия температура подложки достигала приблизительно 70°С. Порошок алюмината кальция получали совместным спеканием оксида алюминия и гидроксида кальция при температуре 1400°С в корундовых сосудах, образуя пористый сырьевой материал. Этот материал измельчали и просеивали с получением порошка, имеющего размер зерен от 50 до 90 мкм.

Покрытия также наносили путем распыления, используя систему UHV (сверхвысокого вакуума) с фоновым давлением 1,33·10^-6 Па (10^-8 Торр) и с применением радиочастотного источника энергии и подачей энергии приблизительно 100 Вт. Использовали плоскую мишень из алюмината кальция 3(CaO)(Al₂O₃). Мишень спекали из измельченного и просеянного порошка с размером зерен приблизительно 10 мкм. На титановых имплантатах выращивали пленки, располагая подложки непосредственно напротив мишени на расстоянии 7 см. Давление распыления составляло 1 Па (8 мТорр), и температура поверхности подложек при нанесении покрытия составляла 460°С.

Перед нанесением покрытий все подложки очищали стандартным способом в течение 10 мин в ультразвуковой ванне в Decon, затем в течение 10 минут в ацетоне и в течение 10 минут в изопропаноле и затем немедленно переносили в загрузочный шлюз системы нанесения покрытий. Образцы сушили в потоке сухого азота и устанавливали в держателе для образцов.

Имплантаты также прикрепляли с помощью пасты из алюмината кальция, состоящей из смеси порошков CaO·Al₂O₃ и 3CaO·Al₂O₃ (массовое соотношение 9:1). В этом случае порошки алюмината кальция измельчали в струйной мельнице с получением частиц размером приблизительно 4 мкм. Пасту наносили тонким слоем на резьбовую часть имплантата непосредственно перед имплантацией. Имплантаты с покрытием и без него стерилизовали сухим горячим воздухом при 180°С в течение 2 часов.

Использовали взрослые женские особи кроликов-альбиносов породы «новозеландский белый» с массой тела приблизительно 2,5 кг. Каждому животному вставляли по четыре имплантата по два в каждую заднюю лапу. Имплантаты помещали в дистальный бедренный метафиз, так же как и в проксимальный большеберцовый метафиз. Имплантаты ввинчивали в предварительно высверленные полости с нарезанной резьбой.

Вскрытие производили через 24 часа, 2 и 6 недель. Выборку имплантатов вывинчивали с применением измеряющего крутящий момент инструмента, регистрирующего максимальный крутящий момент в Нсм, и выборку образцов подготавливали для микроскопических исследований. Участки, включающие кость и имплантат, стабилизировали в формальдегиде, внедряли в акрилатный полимер, резали и шлифовали. С помощью оптического микроскопа исследовали качество поверхности раздела и микроструктуру материалов.

Покрытия из алюмината кальция обеспечивали улучшенную фиксацию имплантата в костной ткани после гидратации в живом организме по сравнению с имплантатами из чистого металла. Имплантаты на бедренной и большеберцовой стороне колена имели похожие крутящие моменты при вывинчивании. В таблице представлены средние значения для бедренной и большеберцовой сторон.

Через 24 часа после имплантации алюминат кальция улучшал крутящий момент при вывинчивании примерно в два раза по сравнению с непокрытым сравнительным образцом независимо от способа его нанесения (покрытия или паста). Спустя 2 недели после имплантации имплантаты, соединенные с нанесением пасты, обеспечивали самый высокий крутящий момент. Через шесть недель после имплантации все системы были относительно похожими (учитывая разброс и статистические данные). Это показано в таблице.

Процесс восстановления кости вокруг имплантата развивался благоприятно, и после шести недель было видно естественное зарастание, включающее уплотнение губчатой кости вокруг имплантата (Фиг.10). Полученные данные относятся как к ортопедическим, так и стоматологическим имплантатам.

Пример 3

Использовали материал на основе алюмината кальция (CaOAl₂О₃) с частицами оксида циркония в качестве наполнителя (20% об.) и внедряли его в бедро новозеландских белых кроликов. Приготовление конечных порошкообразных композиций включало смешивание составляющих с использованием шаров из нитрида кремния в полиэтиленовом контейнере с изопропанолом. Спирт испаряли и удаляли полимерный остаток. В качестве реакционной жидкости использовали воду. Смесь порошков стерилизовали с помощью излучения электронного пучка. Водные растворы стерилизовали паром. В качестве растворов для хранения применяли воду и фосфатный буферный раствор (ФБР). Все испытания проводили при 37°С.

В этом случае было трудно экспериментально показать/зарегистрировать точное время заполнения зазора. Однако зона контакта после окончательного прорастания исследовали подробно, и дополнительное изображение, полученное с помощью СЭМ (опыты на овцах), показывает отличное соединение с тканью благодаря прорастанию кости внутрь биоматериала, который имел зону, обогащенную апатитом на внешней части материала из гидратированного алюмината кальция. Присутствие апатита подтверждено с помощью рентгеновской дифракции. Положение точки регистрации рентгеновского излучения отмечено буквой X на Фиг.11.

Изобретение не ограничено предпочтительными воплощениями и может варьироваться в пределах сущности и объема формулы изобретения. В частности, нужно понимать, что другие аспекты композиции/порошкового материала/жидкости для гидратации могут соответствовать тому, что указано в SE 463493, SE 502987, WO 00/21489, WO 01/76534, WO 01/76535, SE-A0-0103189-7 или SE-A0-0103190-5, чьи аспекты здесь включены в качестве ссылки. Следует также понимать, что порошкообразный материал и жидкость для гидратации можно использовать, соответственно, в сочетании, а также отдельно; и в этом случае вместе с обычными жидкостями для гидратации и порошкообразными материалами, например, такими как описано в только что указанных более старых патентных заявках.

Формула изобретения

1. Композиция для получения стоматологического пломбировочного материала или материала имплантата, или для связывания зуба или кости со стоматологическим пломбировочным материалом или соответственно с материалом имплантата, включающая жидкость для гидратации на основе воды и порошкообразный материал, где связующая фаза этого порошкообразного материала состоит, по существу, из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала, отличающаяся тем, что указанный порошкообразный материал и/или указанная жидкость для гидратации включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего композиция приобретает способность к образованию апатита при гидратации.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она способна при гидратации образовать от 0,01 до 30 об.% апатита в композиции.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой связывающую композицию, которая способна при гидратации образовать от 0,01 до 60 об.% апатита в композиции.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что рН композиции составляет по меньшей мере 7, предпочтительно от 7 до 12,5, более предпочтительно от 7 до 11, предпочтительно при использовании буферной композиции, например фосфатной или карбонатной.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что связующая фаза, по существу, состоит из мелкозернистого 3СаО·Al₂О₃ и/или 3CaO·SiO₂ и/или 2CaO·SiO₂, предпочтительно со средним размером частиц максимум 5 мкм, более предпочтительно максимум 1 мкм, а жидкость для гидратации включает фосфорную кислоту с трехкальциевым фосфатом.

6. Порошкообразный материал, связующая фаза которого, по существу, состоит из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала, отличающийся тем, что порошкообразный материал включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего цементная композиция приобретает способность к образованию апатита при гидратации.

7. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что указанная цементная композиция на основе кальция представляет собой цементную композицию, выбранную из группы, состоящей из алюминатов, силикатов, фосфатов, сульфатов и их сочетаний, предпочтительно из алюминатов.

8. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что указанным водорастворимым фосфатом является фосфат щелочного металла.

9. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что он также включает зерна содержащей фосфат фазы, предпочтительно гидрокси- или фтор-апатита.

10. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что он также включает высокомолекулярные белки, предпочтительно коллаген или эластин.

11. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что также включает легко растворимую, содержащую фторид фазу, предпочтительно в количестве от 0,5 до 10%.

12. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что он включает ионы карбоната или биологически существующие ионы, способные образовывать кальцит и/или арагонит, оксалаты, лактаты, цитраты.

13. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что фосфатная или образующая фосфат фаза присутствует в виде частиц, предварительно покрытых материалом, включающим фосфатную фазу или фазу, образующую фосфат.

14. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что фосфатная или образующая фосфат фаза присутствует в виде цементной композиции, включающей содержащую фосфат фазу, находящуюся в цементной композиции в твердом растворе.

15. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что цементная композиция представляет собой связывающую композицию, способную при гидратации образовывать в этой композиции от 0,01 до 60 об.% апатита.

16. Порошкообразный материал по п.7, отличающийся тем, что указанная цементная композиция на основе кальция представляет собой связывающую композицию, где мольное содержание кальция больше, чем алюминия, при этом цементная композиция предпочтительно включает 3СаО·Al₂O₃.

17. Порошкообразный материал по п.6, отличающийся тем, что цементная композиция способна при гидратации образовывать в этой композиции от 0,01 до 30 об.% апатита.

18. Порошкообразный материал по любому из пп.6-14 или 17, отличающийся тем, что он имеет вид сырьевого брикета со степенью уплотнения твердой фазы предпочтительно по меньшей мере 55 об.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 об.%, еще более предпочтительно 65 об.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 70 об.%.

19. Водная жидкость для гидратации порошкообразного материала, связующая фаза которого, по существу, состоит из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала, отличающаяся тем, что жидкость для гидратации включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего цементная композиция приобретает способность к образованию апатита при гидратации.

20. Жидкость для гидратации по п.19, отличающаяся тем, что в ней присутствует указанный водорастворимый фосфат или он способен там образоваться в количестве по меньшей мере от 0,01 до 5 М, предпочтительно от 0,1 до 2 М, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 М.

21. Жидкость для гидратации по п.19, отличающаяся тем, что она подходит для связывающей композиции, причем указанный водорастворимый фосфат присутствует или способен образоваться в ней в количестве по меньшей мере от 0,01 до 5 М, предпочтительно от 0,5 до 4 М, более предпочтительно от 1 до 3 М, соответственно близком к насыщению.

22. Жидкость для гидратации по п.19, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый фосфат включает фосфатные ионы, выбранные из группы, состоящей из PO₄ ^3-, HPO₄ ^2-, Н₂PO₄ ^–, гидрофосфата аммония и других содержащих фосфор ионов.

23. Жидкость для гидратации по п.19, отличающаяся тем, что рН жидкости составляет по меньшей мере 7, предпочтительно от 7 до 12,5, более предпочтительно от 7 до 11, предпочтительно при использовании буферной композиции, например фосфатной или карбонатной.

24. Жидкость для гидратации по п.19, отличающаяся тем, что она включает суспендированный или эмульгированный, негидратированный, или частично гидратированный глиноземистый цемент для формирования основной среды для апатита.

25. Жидкость для гидратации по п.19, отличающаяся тем, что она включает ионы карбоната или биологически существующие ионы, способные образовывать кальцит и/или арагонит, оксалаты, лактаты, цитраты.

26. Жидкость для гидратации по любому из пп.19-25, отличающаяся тем, что она включает ионы фторида, предпочтительно в концентрации от 0,01 до 5 М, более предпочтительно от 0,1 до 2 м, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1 М.

27. Жидкость для гидратации по любому из пп.19-25, отличающаяся тем, что она включает ускоритель и/или пластификатор.

28. Материал имплантата, включающий композицию по п.1 и подложку, отличающийся тем, что указанная подложка включает гидратированный покровный слой (2) из композиции по любому из пп.1-5.

29. Материал имплантата по п.28, отличающийся тем, что покровный слой (2) имеет толщину от 0,5 до 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, более предпочтительно от 0,5 до 3 мкм.

30. Материал имплантата по п.28, отличающийся тем, что на покровном слое (2) сверху имеется наружный слой (3) из порошкообразного материала по любому из пп.6-18.

31. Материал имплантата по п.30, отличающийся тем, что наружный слой (3) имеет толщину от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм, более предпочтительно от 0,5 до 3 мкм.

32. Материал имплантата по любому из пп.28-31, отличающийся тем, что размер кристаллов в слое (2, 3) составляет максимум 5 мкм, предпочтительно менее 1 мкм.

33. Способ достижения связывания зуба или кости со стоматологическим пломбировочным материалом или соответственно с материалом имплантата, где стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата включает химически связанный керамический материал, отличающийся тем, что используют связывающую композицию по любому из пп.1-5.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что в связывающей композиции используют порошкообразный материал по любому из пп.6-17 и/или жидкость для гидратации по любому из пп.19-27.

35. Способ по п.33, отличающийся тем, что зуб или кость предварительно обрабатывают травлением при помощи агента для травления и/или методики придания шероховатости механическим путем, например микроструйной очисткой.

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанный агент для травления включает содержащий фосфат агент для травления, предпочтительно агент для травления, выбранный из группы, состоящей из фосфорной кислоты, гидрофосфорной кислоты, фосфатного буфера и цитратов.

37. Способ по любому из пп.33-36, отличающийся тем, что связывающую композицию наносят на зуб или на кость, предпочтительно смазыванием или распылением, причем после указанной связывающей композиции сверху наносят указанный стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата.

38. Способ по п.37, отличающийся тем, что указанный стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата выбирают с обеспечением совместимости со связывающей композицией, причем указанный стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата предпочтительно включает порошкообразный материал, связующая фаза которого состоит, по существу, из цементной композиции на основе кальция, при этом порошкообразный материал способен после насыщения жидкостью, реагирующей со связующей фазой, гидратироваться с образованием химически связанного керамического материала, причем указанный керамический материал и/или указанная жидкость для гидратации включает водорастворимый фосфат или фазу, способную образовывать водорастворимый фосфат, в результате чего стоматологический пломбировочный материал/материал имплантата приобретает способность к образованию апатита при гидратации.

Приоритет по пп.1, 2, 4, 6-12, 17-20, 22, 23, 25-27, 33, 34: 20.06.2002.

Приоритет по пп.3, 15, 16, 21, 24, 35-37: 20.06.2002.

Приоритет по пп.5 13, 14, 28-32, 38: 09.10.2002.

РИСУНКИ