Патент на изобретение №2332161

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ФОРМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и перинатологии. Проводят регистрацию кардиоритма плода. При этом дополнительно проводят кардиоинтервалографию с определением величины спектральной плотности мощности волн кардиоритма матери и плода с выделением очень низкочастотного VLF, низкочастотного LF и высокочастотного HF уровней, индекс напряжения регуляторных систем ИН, определяют уровень кортизола и адреналина в крови матери и при уровне адреналина 28 нг/моль, кортизола 360 нг/мл, показателях VLF=120 y.e., LF=40 y.e., HF=20 y.e., ИН=70 y.е., у матери и показателях VLF=25 y.e., LF=2 y.e., HF=1 y.e., ИН=250 y.е. у плода определяют физиологическое течение беременности, при уровне адреналина 46 нг/мл, кортизола 695 нг/мл, VLF=180 y.e., LF=50 y.e., HF=100 y.е., ИН=160 y.е., у матери, и при VLF=45 y.е., LF=5 y.e., HF=1 y.e., ИН=400 y.е у плода, определяют компенсированную, а при уровне адреналина 2 нг/мл, кортизола 1003 нг/мл, VLF=900 y.e., LF=25 y.e., HF=10 y.e., ИН=30 y.е. у матери и при VLF=3 y.e., LF=1 y.e., HF=10 y.е., ИН=700 у.е. у плода определяют декомпенсированную форму хронической фетоплацентарной недостаточности. Способ позволяет повысить точность и информативность диагностики физиологического течения беременности и формы хронической фетоплацентарной недостаточности. 1 ил., 9 табл.

(56) (продолжение):

Изобретение относится к области медицины, акушерству и перинатологии, и может быть использовано для диагностики физиологического течения беременности и формы хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН).

В основе хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) лежат циркуляторно-метаболические нарушения в зоне плацентарного барьера, которые сопровождаются относительной (компенсированной) или абсолютной (декомпенсированной) недостаточностью регуляторных и адаптационных механизмов в системе мать-плацента-плод [1, 2].

Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики ХФПН путем проведения кардиотокографического (КТГ) исследования плода, причем оценка КТГ в 8-10 баллов свидетельствовала о норме (отсутствии ХФПН), 6-7 баллов – о компенсированной форме ХФПН (по наличию начальных признаков нарушения внутриутробного состояния плода), 4-5 балла – субкомпенсированной форме ХФПН,3 балла и ниже – о декомпенсированной форме ФПН (по наличию серьезных изменений жизнедеятельности плода [3]. Однако данный способ имеет следующие недостатки:

1. Способ трудоемкий и опирается на большое количество показателей (по времени, по сложности, требует высокой квалификации врача). Интерпретация результатов представляет определенную сложность для врачей, не имеющих необходимой специализации.

2. Отсутствует возможность наиболее точного прогнозирования перинатальных осложнений и, как следствие, решения вопроса выборе- целесообразности дальнейшего пролонгирования беременности на фоне лечения, либо о досрочном родоразрешении в интересах плода.

3. При проведении КТГ сердечной деятельности плода осуществляется регистрация структурных сокращений кардиомиоцитов, определяющая структурную активность сердечной деятельности плода, поэтому известный способ только косвенно свидетельствует о характере патологических процессов, происходящих в фетоплацентарном комплексе и о степени сохранности компенсаторно-приспособительных механизмов данной системы.

4. Полностью отсутствует информация об уровне функциональной активности в организме матери, ее адаптационных резервах.

5. Показатели КТГ плода нельзя отождествлять с наличием той или иной степени внутриутробной гипоксии. Данные КТГ отражают лишь часть сложных патологических изменений, происходящих в системе “мать-плацента-плод”, вследствие чего известный способ является недостаточно точным и информативным в плане определения степени ФПН.

Новая техническая задача – повышение точности и информативности способа. Для решения поставленной задачи в способе диагностики физиологического течения беременности и формы хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) путем регистрации кардиоритма плода, дополнительно проводят кардиоинтервалографию (КИГ) с определением величины спектральной плотности мощности волн кардиоритма (СПМ) матери и плода с выделением очень низкочастотного VLF, низкочастотного LF и высокочастотного HF уровней, индекс напряжения регуляторных систем ИН и определяют уровень кортизола и адреналина в крови матери и при уровне адреналина 28 нг/моль, кортизола 360 нг/мл величине и VLF=120 у.е., LF=40 у.е., HF=20 у.е., ИН=70 у.е., у матери и VLF=25 у.е., LF=2 у.е., HF=1 у.е., ИН=250 у.е. у плода, определяют физиологическое течение беременности, при уровне адреналина 46 нг/мл, кортизола 695 нг/мл, VLF=180 у.е., LF=50 у.е., HF=100 у.е., ИН=160 у.е., у матери, и при VLF=45 у.е., LF=5 у.е., HF=1 у.е., ИН=400 у.е у плода, определяют компенсированную, а при уровне адреналина 2 нг/мл, кортизола 1003 нг/мл, VLF=900 у.е., LF=25 у.е., HF=10 у.е., ИН=30 у.е. у матери и при VLF=3 у.е., LF=1 у.е., HF=0 у.е., ИН=700 у.е. у плода определяют декомпенсированную форму хронической фетоплацентарной недостаточности.

Способ осуществляют следующим образом. Производят КИГ матери и плода и определяют гармоны кортизол и адреналин матери. Определяют гормоны в сыворотке материнской крови. Забор крови производят из локтевой вены в конце III-го триместра беременности.

Кровь центрифугируют в течение 5 минут при комнатной температуре в лабораторной центрифуге. Полученную сыворотку разливают в аликвоты, герметично закрывают, замораживают и хранят в морозильной камере при температуре – 18-20°С до времени проведения однократного гормонального исследования. Для определения функционального состояния вегетативной нервной системы и состояния надпочечников исследованы адреналин и кортизол.

Исследование вышеперечисленных гормонов производят методом иммуноферментного анализа с использованием тест систем фирмы ELISA (Германия).

Фонографические исследования проводят модифицированным методом кардиоинтервалографии (КИГ), основанным на анализе спектральной плотности мощности (СПМ) волновых процессов с выделением очень низкочастотного (Very Low Frequency – VLF), низкочастотного (Low Frequency – LF) и высокочастотного (High Frequency – HF) уровней, которые имеют определенную связь с механизмом гормонально-вегетативной регуляции кардиоритма [3, 4, 5, 6, 7, 10, 12]. У матери исследование проводят по методике Р.М.Баевского (1989) [8]; А.Н.Флейшмана (1994) [4, 1]. Для записи кардиоритма используют пакет программ “Spectr” (Цирельников Н.И., 2001) [9], для обработки записи кардиоритма плода использовали программу для ЭВМ «Fetal» [11], Св-во о регистрации №2005613111 от 29.11.2005. Данные программы позволяют осуществить ввод данных в реальном масштабе времени, вычислить спектр кардиоритма, определить значение пиков частотных диапазонов, вычислить статистические параметры и сохранить полученную информацию для дальнейшей обработки. В работе используют преобразование пульсовых волн в электрические импульсы, которые затем передают для обработки на персональный компьютер и при уровне адреналина 28нг/моль, кортизола 360 нг/мл величине и VLF=120 у.е., LF=40 у.е., HF=20 у.е., ИН=70 у.е., у матери и VLF=25 у.е., LF=2 у.е., HF=1 у.е., ИН=250 у.е. у плода, определяют физиологическое течение беременности, при уровне адреналина 46 нг/мл, кортизола 695 нг/мл, VLF=180 у.е., LF=50 у.е., HF=100 у.е., ИН=160 у.е., у матери, и при VLF=45 у.е., LF=5 у.е., HF=1 у.е., ИН=400 у.е у плода, определяют компенсированную, а при уровне адреналина 2 нг/мл, кортизола 1003 нг/мл, VLF=900 у.е., LF=25 у.е., HF=10 у.е., ИН=30 у.е. у матери и при VLF=3 у.е., LF=1 у.е., HF=0 у.е., ИН=700 у.е. у плода определяют декомпенсированную форму хронической фетоплацентарной недостаточности.

Для пояснения способа приводим примеры его осуществления и данные таблиц 1-6 (Приложения).

В табл.1

Пример 1 (физиологическая беременность):

Пациентка И., 23 года. Диагноз: Беременность 36 недель, первая. Из анамнеза: У матери в клиническом течении беременность протекала без осложнений.

По результатам проведенного обследования:

– по данным кардиотографического исследования (КТГ) состояние соответствует 8/8 баллов, т.е. «удовлетворительное»,

– при проведении кардиоинтервалографии (КИГ) у матери: в исходном состоянии и при проведении стресс-нагрузок – VLF=120 у.е., LF=40 у.е., HF=20 у.е., ИН=70 у.е., что интерпретировалось, как напряжения центрального компонента регуляции с активацией барорецептивного звена, свидетельствующее об усилении регуляторной активности в зоне микроциркуляции (при беременности этой зоной является маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток). Резерв адаптационных механизмов был достаточный (Табл.4)

При проведении кардиоинтервалографии (КИГ) у плода: в исходном состоянии и при проведении стресс-нагрузки (гипервентиляция у матери) – VLF=25 у.е., LF=2 у.е., HF=1 у.е., ИН=250 у.е. – состояния плода соответствовало удовлетворительному внутриутробному существования, т.е. организм матери полностью компенсировал состояние плода своим резервом адаптационных механизмов (Табл.4).

Гормональный профиль составил: у матери – адреналин 28 нг/мл, кортизол 360 нг/мл.

Срезу после перевязки пуповины у плода (пульсирующая кровь плода) – адреналин 27 нг/мл, кортизол – 95 нг/мл (Табл.6).

Медикаментозная терапия не требовалась. Роды произошли в 40 недель, масса плода 3500 г, длина 52 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. По данным КИГ новорожденного состояние оценивалось как удовлетворительное с достаточным резервом компенсаторных механизмов, которые сохранились из внутриутробного периода. Клинически ранний неонатальный период протекал без осложнений.

После родов оценивались качественные и количественные параметры плаценты. Морфологическая картина соответствовала инволюционным процессам, характерным для неосложненного течения третьего триместра беременности и родов.

Параметры кортико-катехоламиновых гормонов, в сопоставлении с морфометрическими показателями плацента, показателями вегетативной регуляции кардиоритма матери, плода и новорожденного по результатам КИГ – свидетельствовали о физиологическом течении беременности, что подтвердилось – неосложненным течением беременности, родов, послеродового периода, а также рождением здорового новорожденного.

Таким образом, в данном случае метод КИГ матери и плода, показатели адреналина и кортизола матери, а в последующем и у новорожденного, в сопоставлении с состоянием плаценты – подтвердили прогностическую значимость проведенного функционального и лабораторного методов исследования, что определило резерв адаптации организма матери и плода во время беременности, возможность благоприятно, в дальнейшем, перенести родовой стресс, что не позволяет прогнозировать один метод кардиотокографии (КТГ). Определение гормонального профиля в пределах нормальных параметров, проведенные корреляции позволили сказать о гормональной и регуляторной информативности метода КИГ матери и плода.

Пример 2 (компенсированная субкомпенсированная плацентарная недостаточность, определялась стадийность процесса)

Пациентка Ф, 30 лет, Беременность 36 недель, вторая.

Диагноз: Хроническая фетоплацентарная недостаточность, компенсированная субкомпенсированная форма. Хроническая гипоксия плода. Угроза преждевременных родов. Срочные роды.

Клинические проявления осложненной беременности проявлялись в наличии тянущих болей внизу живота, повышенной двигательной активности плода.

Данные кардиотокографии (КТГ) составили 6-7 баллов, что свидетельствовало о гипоксии плода. По данным ультразвукового исследования по фотометрическим показателям плод отставал в своем развитии на 1-2 недели и соответствовал 34-35 неделям гестации. Диагностировалось структурные изменения в плаценте. При допплерометрическом исследовании кровотока в сосудах матки и пуповине патологии выявлено не было.

По поводу данного осложнения получала лечение следующими препаратами: магнезиальная терапия, седативная (диазепам), спазмолитики (дроверин).

Было проведено обследование с помощью предлагаемого способа согласно формуле изобретения.

По данным КИТ у матери: VLF=180 у.е., LF=50 у.е., HF=100 у.е., ИН=160 у.е., что интерпретировалось, как энергодефицитное состояние, снижение активности симпатоадреналовой системы и имело еще более выраженное усугубление на фоне приема данной терапии, так как данные препараты сами по себе подавляют симпатическую регуляцию и уместны только в случае высокой активности симпатоадреналовой системы. В данном случае система мать-плацента-плод поддерживала свое существование за счет активности барорецептивного (периферического) компонента регуляции кардиоритма. Уровень компенсаторно-приспособительных механизмов был напряжен, что усугубляло течение фетоплацентарной недостаточности (Табл 4).

По данным КИГ плода: в исходном состоянии и при проведении стресс-нагрузки (гипервентиляция у матери) – VLF=45 у.е., LF=5 у.е., HF=1 у.е., ИН=400 у.е. – показатели свидетельствовали о выраженном напряжении симпатоадреналовой и барорецептивной систем регуляции кардиоритма внутриутробного организма, а также напряжении компенсаторно-приспособительных механизмов (Табл 4).

Значения гормонального профиля матери: адреналин – 46 нг/мл, кортизол 695 нг/мл (Табл.6).

В данном случае, основываясь на показателях КИГ, была отменена применявшаяся терапия. Дальнейшая коррекция регуляторных нарушений была направлена на усиление процессов энергообеспечения (концентрированный раствор глюкозы, витаминотерапия, метаболическая терапия), восстановление клеточных мембран (актовегин).

На фоне индивидуально подобранной терапии по данным КИГ матери и плода, в сочетании с показателями кортико-катехоламиновых гормонов матери, были купированы симптомы угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности, улучшен кровоток в маточно-плацентарном и фетоплацентарном звеньях кровообращения, лечения хронической гипоксии плода оказалось эффективным.

Для оценки проведенной коррекции были повторно проведены исследования КИГ у матери и плода в процессе лечения были получены следующие данные: мать – VLF=60 у.е., LF=23 у.е., HF=9 у.е., ИН=72 у.е.; плод – VLF=24 у.е., LF=6 у.е., HF=2 у.е., ИН=254 у.е.

Роды произошли в сроке 39-40 недель. Родился живой доношенный сын, массой 3150 г, длиной 53 см, с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов.

После перевязки пуповины определены гормоны плода: адреналин: повышение до 62 нг/мл, кортизол – 145 нг/мл (Табл.5).

Проведено качественное и количественное исследование последа, корреляционный анализ Спирмана между показателями кортико-катехоламиновых гормонов матери, плода с количественными параметрами плацента и показателями КИГ матери и плода.

Выявлена сильная взаимосвязь между повышением адреналина матери и повышением васкуляризации ворсин хориона – 15,06% (R=0,96). Уровень кортизола матери коррелирован с повышением синцитиальных узелков плаценты (R=0,96).

Выявлена сильная взаимосвязь между повышением адреналина плода и повышением васкуляризации ворсин хориона – 15,06% (R=0,98). Уровень кортизола плода коррелирован с повышением синцитиальных узелков плаценты (3,7%), которые являются показателем дыхательной функции плаценты и косвенно свидетельствуют о дыхательной функции плода (R=0,89). Показатели КИГ плода имели корреляцию с уровнем кортизола и повышением синцитиальных узелков.

Таким образом, повышение адреналина и кортизола матери имеет прогностическое значение для определения исхода беременности для плода и состояния плаценты (увеличение васкуляризации ворсин хориона и синцитиальных узелков, что говорит об увеличении функциональной и структурной нагрузке плаценты), что коррилировало с показателями КИГ и состоянием новорожденного, имеющего период дизадаптации в раннем неонатальном периоде, за счет перенесенного родового стресса, который купировался до 7 суток).

Полученные результаты подтверждают литературные данные. При любых патогенетических вариантах ХФПН, включая компенсированную-субкомпенсированную стадию, характерна высокая функциональная связь всего спектра КИГ с удельной площадью синцитиальных узлов, которые являются морфологическим эквивалентом интенсивности газообменных и метаболических процессов плацентарного барьера в третьем триместре беременности [9].

Показатели КИГ у матери и плода позволили определить состояние регуляторной активности в системе мать-плацента-плод, индивидуальную тактику ведения данной беременной женщины и оценить прогноз в течение беременности и исходе родов для матери и плода, что не позволяет сделать метод кардиотокографии (КТГ).

Пример 3 (декомпенсированная плацентарная недостаточность)

Пациентка С, 28 лет, первая беременность.

Отягощенный гинекологический анамнез.

Диагноз: Хроническая фетоплацентарная недостаточность. Хроническое маловодие. Хроническая гипоксия. Задержка внутриутробного развития плода. Преждевременные оперативные роды.

Данные кардиотокографии (КТГ) – составили 4-5 баллов, что свидетельствовало о выраженной гипоксии плода средней степени тяжести.

По данным ультразвукового исследования по фотометрическим показателям плод отставал в своем развитии на 3 недели и соответствовал 30 неделям гестации. Диагностировалось выраженное маловодие, структурные изменения в плаценте.

При допплерометрическом исследовании кровотока в сосудах матки и пуповине выявлено выраженное увеличение индекса резистентности, свидетельствующее о структурных изменениях в сосудах и их повышенной резистентности кровотоку.

Однако результаты проведенных исследований не позволяли определить функциональное состояние организма плода и уровень компенсаторно-приспособительных резервов матери и плода.

Было проведено исследование согласно предлагаемому способу:

Показатели КИГ у матери составили – VLF=900 у.е., LF=25 у.е., HF=10 у.е., ИН=30 у.е. – это свидетельствовало об относительно удовлетворительном состоянии регуляторных механизмов кардиоритма и среднем уровне компенсаторно-приспособительных механизмов беременной (Табл. 4).

Показатели КИГ плода составили (Табл.4): – VLF=3 у.е., LF=1 у.е., HF=0 у.е., ИН=700 у.е. – состояния выраженного энергодефицита и крайней степени напряжения центральных механизмов регуляции кардиоритма, что свидетельствовало о неблагоприятном исходе ввиду предстоящего возможного срыва компенсаторных механизмов. В интересах плода было проведено родоразрешение путем операции кесарева сечения в экстренном порядке.

Значения гормонального профиля матери: уровень адреналина 2 нг/мл, кортизол 1003 нг/мл (Табл.6).

После перевязки пуповины определены гормоны плода: адреналин 10 нг/мл, кортизол – 77 нг/мл (Табл.5).

Проведено качественное и количественное исследование последа, корреляционный анализ Спирмана между показателями кортико-катехоламиновых гормонов матери, плода с количественными параметрами плацента и показателями КИГ матери и плода.

Выявлена сильная взаимосвязь между снижением адреналина, кортизола матери и малокровием плаценты (R=0,96), склерозированием ее ворсин, отсутствием синцитиальных узелков (декомпенсированная плацентарная недостаточность) (R=0,84).

Такая же взаимосвязь определялась гормонами плода и состоянием плаценты.

Снижением регуляторных и метаболическим параметров по КИГ матери и плода имели сильную связь со снижением гормональной активности: у матери реагировали патологическим профилем все 3 контура; у плода – повышение активности автономной регуляции с истощением адреналина и энергодефицит всех контуров со снижением кортизола.

Родился живой недоношенный плод, женского пола, массой 950 г, длиной 46 см, с оценкой по Апгар 5/7 баллов. В отделении интенсивной терапии новорожденных был взят на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), где был в течение 2-х суток. На этапе выхаживания, ведение раннего неонатального периода было направлено на коррекцию недоношенности и незрелости, лечение легочной системы ребенка, и протекал относительно благоприятно.

Таким образом, истощение уровня адреналина и кортизола у матери, имело корреляция со снижением спектральной платности мощности КИГ матери и плода, в последующем подтвердилось декомпенсированной стадией плацентарной недостаточности. Данные показатели нашли отражение в клиническом исходе беременности для новорожденного и истощением его надпочечников – асфиксия в результате перенесенной внутриутробной гипоксии, развитие синдрома дизадаптации ЦНС, гиповозбудимости, и дизадаптации сердечно-сосудистой системы – синусовая тахикардия, систолический шум с праволевым шунтированием.

Таким образом, в данном примере метод кардиоинтервалографии (КИГ) плода позволил определить уровень функциональной активности внутриутробного организма, отсутствие резерва его компенсаторно-приспособительных механизмов, нецелесообразности дальнейшего ведения беременности и принять решение о досрочном оперативном родоразрешении в интересах плода. Течение данной беременности было диссоциировано между организмом матери, фетоплацентарной единицей и организмом плода. Информативным в плане прогноза исхода беременности при декомпенсации оказались параметры гормонального профиля матери, КИГ плода, что дало возможность убедиться в том, что приведенный только метод КТГ плода лишены такой точной прогностической возможности, особенно в функциональном отношении единой системы мать-плацента-плод.

Надпочечники плода имеют прямое отношение к развитию компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте, что может быть использовано для косвенной ретроспективной оценки уровня секреции кортикостероидных и катехоламиновых гормонов. В связи с этим при патоморфологической верификации декомпенсированной ХФПН, сочетающейся с клиническими признаками внутриутробной гипоксии плода, необходимо учитывать возможность надпочечниковой недостаточности новорожденного в плане прогноза его здоровья и адаптации к внеутробной жизни. Полученные данные о прямой функциональной связи сердечной деятельности новорожденного со структурными особенностями плаценты соответствуют современным представлениям о кардиоплацентарном круге кровообращения, каждый из компонентов которого в равной мере участвует в компенсаторных реакциях при хронической фетоплацентарной недостаточности [4].

Обоснованием способа являются данные изучения литературы, согласно которым существенное влияние на состояние гравидарного гомеостаза оказывают гормоны надпочечников плода. Во внутриутробном периоде в коре надпочечников активно функционирует особая эндокринная структура (внутренняя фетальная зона), которая составляет около 80% от общего объема надпочечников и полностью редуцируется в младенческом периоде. Остальная часть представлена наружной дефинитивной (взрослой) зоной, из которой формируется постоянная кора надпочечников взрослого человека. Установлено, что фетальная зона продуцирует андрогенный гормон – дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС), а в дефинитивной зоне образуется глюкокортикоидный гормон – кортизол. ДГЭАС является основным предшественником эстрогенов, вырабатываемых в плаценте с момента завершения процессов плацентации на 14-15 неделях беременности. В отличие от этого содержание кортизола в крови плода, обладающего разнообразными регуляторными свойствами, нарастает в последние недели беременности, документируя структурно-функциональную зрелость дефинитивной коры надпочечников.

Дополнительным гормональным компонентом надпочечников плода являются скопления хромаффинных клеток в центральном отделе, которые синтезируют норадреналин и адреналин. Одним из основных предназначений катехоламиновых гормонов во внутриутробном периоде заключается в обеспечении полноценной функциональной активности развивающегося сердца посредством экстренного увеличения содержания сахара в крови и непосредственной стимуляции сократительной деятельности кардиомиоцитов.

Наряду с гормональными факторами регуляции сердечная деятельность плода на протяжении всей беременности во многом зависит от состояния сосудистого русла плаценты. В условиях длительных циркуляторно-метаболических нарушений на уровне терминальных ворсин хориона кардиоплацентарный круг кровообращения подвергается определенным структурно-функциональным изменениям с исходом в хроническую недостаточность.

Отмеченные обстоятельства послужили основанием для сопоставления морфологических особенностей плаценты с содержанием кортизола и адреналина в крови новорожденных, а также с показателями фонометрического исследования сердечной деятельности плода с целью изучения механизмов патогенеза хронической кардиоплацентарной недостаточности (ХФПН).

Предлагаемые критерии подобраны на основании анализа данных клинико-лабораторных исследований.

Общий объем проведенных исследований составил 47 наблюдений доношенной беременности с естественным родоразрешением и рождением живого ребенка. В первую группу (группа сравнения) вошли 14 наблюдений нормально развивающейся беременности и неосложненных родов. В остальных 33 наблюдениях имелись клинико-морфологические признаки хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) в стадии компенсации (2 группа – 15 наблюдений), субкомпенсации (3 группа – 11 наблюдений) и декомпенсации (4-я группа – 7 наблюдений).

Всем пациентам во время беременности было проведено обследование: КИГ плода и матери, определение гармонов – кортизола и адреналина у матери и также, во время родов определяли те же гармоны в пуповинной крови плода, выполнялись, также гистологические исследования плаценты.

В основу классификации тяжести ХФПН было положено соотношение удельной площади терминальных ворсин с их размерами, степенью васкуляризации и кровенаполнения [9, 8]. Компенсированная стадия ХПН характеризовалась гиперплазией, гипертрофией, гиперваскуляризацией и гиперемией ТВХ. По мере нарушения компенсаторных реакций плаценты уменьшалось кровенаполнение терминальных ворсин (субкомпенсированная стадия) в сочетании с проявлениями апоптоза хориального эпителия и перивиллезными отложениями фибриноида (декомпенсированная стадия).

Клинически признаки ХФПН включали в себя различные проявления гестозов, степень тяжести которых, как правило, сочеталась с признаками внутриутробной гипоксии плода и соответствовала стадиям компенсаторных реакций плаценты.

В работе использована комплексная диагностическая программа, которая включала в себя гормональные, фонографические, морфометрические методики и благодаря этому позволяла осуществить системный анализ гемодинамической активности сердца плода, гормональных регуляторов и структурно-функционального состояния терминального сосудистого русла плаценты.

В соответствии с данными литературы, становление вегетативной и надпочечниковой системы морфологически и функционально происходит в период внутриутробного развития, можно предположить, что маркерами их функционального состояния могут быть гормоны адреналин и кортизол.

Учитывая возможную зависимость гормональных показателей новорожденных от эндокринной системы материнского организма и плаценты, возникают методические трудности, преодолеть которые можно лишь, проводя параллельные исследования аналогичных гормональных систем матери и новорожденного, определяя корреляции между ними, а также между гормонами новорожденного и плаценты.

Объектом исследования на гормоны была сыворотка материнской и пуповинной крови. Кровь у матери брали из локтевой вены в конце III-го триместра беременности, кровь новорожденного – после пересечения пуповины.

Кровь центрифугировалась в течение 5 минут при комнатной температуре в лабораторной центрифуге. Полученная сыворотка разливалась в аликвоты, герметично закрывалась, замораживалась и хранилась в морозильной камере при температуре – 18-20°С до времени проведения однократного гормонального исследования.

Для определения функционального состояния вегетативной нервной системы и состояния надпочечников исследованы адреналин и кортизол.

Всего взято 47 проб у новорожденных и 47 проб у матерей. Общее количество гормональных исследований 188.

Исследование вышеперечисленных гормонов проведено методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы ELISA (Германия).

Фонографические исследования были представлены модифицированным методом кардиоинтервалографии (КИГ), основанным на анализе спектральной плотности мощности (СПМ) волновых процессов с выделением очень низкочастотного (Very Low Frequency – VLF), низкочастотного (Low Frequency – LF) и высокочастотного (High Frequency – HF) уровней, которые имеют определенную связь с механизмом гормонально-вегетативной регуляции кардиоритма и рассчитывают индекс напряжения регуляторных систем ИН в условных единицах по формуле:

ИН=AM/»ДВ×М,

где М – мода, продолжительность наиболее встречаемого значения кардиоинтервала, сек,

AM – амплитуда моды, частота втречаемости интервала, равного по значению М (в процентах),

ДВ – диапазон возможных отклонений от случайного процесса в сек [3, 4, 5, 6, 7, 10, 12]. У матери исследование проводят по методике Р.М.Баевского (1989) [8]; А.Н.Флейшмана (1994) [4, 1]. Для записи кардиоритма используют пакет программ “Spectr” (Цирельников Н.И., 2001) [9]. Для обработки записи кардиоритма плода использовали программу для ЭВМ «Fetal» [11].

Морфометрические исследования плаценты осуществлялись на парафиновых срезах толщиной 4-5 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином, с использованием компьютерной программы «Видеотест». В каждом наблюдении определялись удельная площадь терминальных ворсин хориона и функционирующих (заполненных эритроцитами) капилляров в парабазальных отделах центральных котиледонов плаценты. Дополнительно определялась удельная площадь синцитиальных узелков, отражающих интенсивность формирования синцитиокапиллярных мембран (СКМ) [4].

Результаты гистиометрических, иммуноферментных и кардиофонографических исследований при различных стадиях ХФПН сопоставлены между собой посредством вычисления коэффициента корреляции (R) с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0».

Использованные гистиометрические показатели позволили получить объективную информацию о формообразовательных процессах в терминальных отделах виллезного дерева и степени их функциональной нагрузки в различные стадии ХФПН. В табл.7 приведена морфогистиограмма плаценты в наблюдениях ХПН (Р±р%), где УПВХ – удельная площадь терминальных ворсин хориона, ПКВХ – показатель кровенаполнения ворсин хориона, УПСУ – удельная площадь синцитиальных узелков, (к) – компенсированная, (с/к) – субкомпенсированная, (д/к) – декомпенсированная ХПН.

Полученные данные свидетельствуют о том, что компенсаторные изменения плаценты осуществляются главным образом за счет увеличения емкости терминального сосудистого русла и гиперплазии ТВХ в сочетании с формированием дополнительных синцитиокапиллярных мембран, о чем свидетельствует нарастание доли синцитиальных узелков. Истощение компенсаторных резервов документируется агрегацией и нарастающим малокровием терминальных ворсин с закономерным уменьшением количества синцитиальных узелков, что в совокупности может служить морфологическим эквивалентом необратимого угнетения циркуляторно-метаболических процессов в периферических отделах кардиоплацентарного круга кровообращения при декомпенсированной стадии ХФПН.

Статистическое сопоставление показателей гистиограммы плаценты с уровнем исследованных гормонов крови плода осуществлялось с подразделением наблюдений ХФПН на полностью или частично компенсированную [ХПН (к-с/к)] и декомпенсированную [ХПН(к-с/к-д/к)] подгруппы (табл.8), в которой представлена корреляционная связь (R) гистиограммы плаценты с содержанием адреналина и кортизола в крови новорожденных.

При этом выявлена высокая положительная корреляционная связь уровня адреналина с показателем кровенаполнения ворсин хориона (ПКВХ) как при компенсированных (R=0,97), так и декомпенсированных (R=0,98) вариантах ХПН. Отмечена также статистически значимая отрицательная корреляция (R=-0,67) концентрации адреналина с удельной площадью синцитиальных узлов (УПСУ).

Корреляционные связи кортизола с гистиограммой плаценты имели иную структурно-функциональную ориентацию, поскольку характеризовались высокими показателями коэффициента корреляции с удельной площадью синцитиальных узлов при всех формах ХФПН (R=0,82 и 0,89) и ворсин хориона при сохранении компенсаторных резервов плаценты (Р=0,87) (Табл.8).

Полученные результаты корреляционного анализа отражают определенные различия в регуляторном влиянии адреналина и кортизола плода на состояние плаценты. Адреналин в основном выполняет функции «гормона острого стресса», в связи с чем чутко реагирует на степень кровенаполнения терминальных капилляров ворсинчатого дерева. В отличие от этого, кортизол, являющийся «гормоном хронического стресса», главным образом способствует обеспечению формообразовательных процессов в виде гиперпластических изменений ТВХ и появления дополнительных синцитиокапиллярных мембран. Выявленные различия в механизме действия гормонов подтверждаются закономерным сдвигом графической ориентации их концентрации, пик которой для адреналина приходится на стадию компенсации, а для кортизола – на стадию субкомпенсации с последующим критическим снижением гормонального уровня в стадию декомпенсации ХФПН (см. чертеж, в котором приведено содержание адреналина (Ряд 1) и кортизола (Ряд 2) при хронической плацентарной недостаточности).

Таким образом, надпочечники плода имеют прямое отношение к развитию компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте, что может быть использовано для косвенной ретроспективной оценки уровня секреции кортикостероидных и катехоламиновых гормонов. В связи с этим при патоморфологичеекой верификации декомпенсированной ХФПН, сочетающейся с клиническими признаками внутриутробной гипоксии плода, необходимо учитывать возможность надпочечниковой недостаточности новорожденного.

Отмеченные структурно-функциональные изменения плаценты в наблюдениях ХФПН имеют отношение не только к гормональному профилю, они в значительной мере коррелируют с гемодинамическими возможностями плода, в частности с показателями КИГ. При любых патогенетических вариантах ХФПН, включая декомпенсированную стадию, характерна высокая функциональная связь всего спектра КИГ с удельной площадью синцитиальных узлов, которые являются морфологическим эквивалентом интенсивности газообменных и метаболических процессов плацентарного барьера в третьем триместре беременности [9]. Другие компоненты гистиограммы плаценты (УПВХ, ПКВХ) также коррелируют с определенными показателями КИГ, но только пределах компенсированной и субкомпенсированной стадий ХФПН (табл.9), где представлена корреляционная связь (R) гистиограммы плаценты с показателями КИГ.

Полученные данные о прямой функциональной связи сердечной деятельности новорожденного со структурными особенностями плаценты соответствуют современным представлениям о кардио-плацентарном круге кровообращения, каждый из компонентов которого в равной мере участвует в компенсаторных реакциях при хронической фетоплацентарной недостаточности [4].

Выводы

1. Морфологическими эквивалентами компенсированной стадии ХФПН являются гиперпластические изменения ТВХ, сочетающиеся с гиперемией капиллярного русла и увеличением площади синцитиальных узлов в связи с формированием дополнительных синцитиокапиллярных мембран.

2. Снижение компенсаторных реакций плаценты документируется нарастающим малокровием микрососудов, атрофическими изменениями хориального синцития и агрегацией ТВХ, максимально выраженных в декомпенсированную стадию ХФПН.

3. В механизме компенсаторных реакций плаценты принимают участие кортикоадреналовые гормоны надпочечников – кортизол и адреналин, которые обеспечивают определенные структурные изменения и кровенаполнение ТВХ. В связи с этим патогенез декомпенсированной стадии ХФПН включает в себя проявления хронической надпочечниковой недостаточности новорожденного.

4. Структурно-функциональное состояние терминальных ворсин хориона при различных стадиях ХФПН имеет высокую корреляционную связь с фонографическими ритмами сердечной деятельности плода, что в пределах кардиоплацентарного круга кровообращения играет ведущую роль в механизме физиологических и патологических реакций плаценты.

Таким образом предлагаемый способ позволяет с достаточной точностью диагностировать физиологическую беременность и определенную в каждом конкретном случае степень ХФПН, определить характер патологических процессов, происходящих в фетоплацентарном комплексе и степень сохранности компенсаторно-приспособительных механизмов данной системы, а также позволяет наиболее своевременно решить вопрос о выборе – целесообразности дальнейшего пролонгирования беременности на фоне лечения, либо о досрочном родоразрешении в интересах плода.

Источники информации

1. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность (клиника, диагностика, профилактика, течение) / Федорова М.В., Горячева В.В. – М., 1987.

5. Флейшман А.Н. Медленные колебания гемодинамики. Теория, практическое применение в клинической медицине и профилактике. – Новосибирск, 1999. – 224 с.

8. Глуховец Б.И. Патология последа. / Глуховец Н.Г. – СПб., 2002. – 447 с.

9. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. – М., 1999. – 447 с.

10. Шабалов, Н.П. Основы перинатологии/Цвелева Ю.В. – М., 2002. – 575 с.

11. Св-во о регистрации №2005613111 от 29.11.2005.

12. Патент РФ №2290861, БИ 10.01.2007.

Формула изобретения

Способ диагностики физиологического течения беременности и формы хронической фетоплацентарной недостаточности, путем регистрации кардиоритма плода, отличающийся тем, что дополнительно проводят кардиоинтервалографию с определением величины спектральной плотности мощности волн кардиоритма матери и плода с выделением очень низкочастотного VLF, низкочастотного LF и высокочастотного HF уровней, индекс напряжения регуляторных систем ИН, определяют уровень кортизола и адреналина в крови матери и при уровне адреналина 28 нг/моль, кортизола 360 нг/мл, показателях VLF=120 y.e., LF=40 y.e., HF=20 y.e., ИН=70 y.e., у матери и показателях VLF=25 y.e., LF=2 y.e., HF=1 y.e., ИН=250 y.e. у плода определяют физиологическое течение беременности, при уровне адреналина 46 нг/мл, кортизола 695 нг/мл, VLF=180 y.e., LF=50 y.e., HF=100 y.e., ИН=160 y.e. у матери, и при VLF=45 y.e., LF=5 y.e., HF=1 y.e., ИН=400 y.e. у плода, определяют компенсированную, а при уровне адреналина 2 нг/мл, кортизола 1003 нг/мл, VLF=900 y.e., LF=25 y.e., HF=10 y.e., ИН=30 y.e. у матери и при VLF=3 y.e., LF=1 y.e., HF=0 y.e., ИН=700 y.e. у плода определяют декомпенсированную форму хронической фетоплацентарной недостаточности.

РИСУНКИ