Патент на изобретение №2331647

(54) ТИЕНОПИРИМИДИНДИОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МОДУЛИРОВАНИИ АУТОИММУННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к тиенопиримидиндионам формулы (I),

где R¹ и R², каждый независимо, представляют собой С_1-6алкил, С_3-5циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил; R³ представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом кислорода, соседний с атомом азота, причем это кольцо возможно замещено по меньшей мере одной группой, выбранной из С_1-4алкила и гидроксила; Q представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил, а R⁵ представляет собой водород; и Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одной или более чем одной группой; а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Описаны также способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии, в частности в иммуносупрессорной терапии. 8 н. и 9 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

где R¹ и R², каждый независимо, представляют собой C_1-6алкил, С_3-5циклоалкилилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил;

R³ представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, причем это кольцо возможно замещено по меньшей мере одной группой, выбранной из С_1-4алкила и гидроксила;

Q представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ представляет собой водород или C_1-6алкил, а R⁵ представляет собой водород;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, оксо, гидрокси,

дополнительно Ar возможно может быть замещен 5-или 6-членным ароматическим кольцом, содержащим вплоть до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, и которое возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, оксо, гидрокси;

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой этил, пропил, бутил или циклопропил.

3. Соединение по п.1, где R² представляет собой метил.

4. Соединение по п.1, где Q представляет собой СН₂.

5. Соединение по п.1, где Ar представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, возможно замещенное как определено в п.1, или Ar представляет собой 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома и возможно замещенное как определено в п.1, или фенил, возможно замещенный как определено в п.1.

6. Соединение по п.5, где Ar представляет собой тиенильное, пиразольное или тиазольное кольцо, каждое замещенное двумя или тремя алкильными, галогеновыми, трифторметильными заместителями и/или также замещено 2-пиримидинильной или 2-пиридильной группой.

7. Соединение по п.5, где Ar представляет собой группу подформулы (i)

где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из Н, С_1-6алкила или галогеноС_1-6алкила, а R¹² выбран из Н, C_1-6алкила или галогеноС_1-6алкила или 5-6-членной ароматической кольцевой системы, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из серы и азота, причем это кольцо возможно может быть замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, оксо, гидрокси.

8. Соединение по п.7, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метил.

9. Соединение по п.7, где R¹² выбран из Н, C_1-3алкила (такого как метил) или 5-6-членной ароматической кольцевой системы, где вплоть до 2 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из серы и азота, возможно замещенной оксо.

10. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из:

(S)-2-[[6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(S)-2-[[6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

1-циклопропил-6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(S)-2-[[6-[(4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-этил-3-метил-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(4S)-4-метил-2-[[1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[(2,4-дихлор-5-тиазолил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[(3-бром-2-тиенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона,

6-[[(3,5-диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(4S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(8-фторхинолин-4-ил)метил]-5-{[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил}-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-{[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил}-1-изопропил-3-метил-6-(4-пиримидин-2-илбензил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[(5-(2-пиридинил)-2-тиенил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(1,3-диметил-1Н-5-пиразолил)метил]-5-[[(45)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(3,5-диметил-4-изотиозолил)метил]-5-[[(48)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[1-(2-тиазолил)-1Н-пиразол-4ил]метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона,

6-[(4-фторфенил)метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(4S)-4-метил-2-[[1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[5-метил-1-(2-пиримидинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-этил-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[[1-(2,3-дигидро-2-оксо-4-пиримидинил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4R)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в ингибировании пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови.

12. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 совместно с фармацевтическим носителем.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарственного средства для осуществления иммуносупрессии.

14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарственного средства для лечения или снижения риска заболевания дыхательных путей.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором проводят следующую реакцию:

когда R³ представляет собой группу COG, взаимодействие соединения формулы (10):

c G-H;

где L_a является уходящей группой, a R¹, R², G, Q и Ar такие, как определено в п.1, или представляют собой их защищенные производные, и возможно затем превращение соединения формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором проводят следующую реакцию:

когда Q представляет собой метилен, взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением формулы Ar-Н;

где L является уходящей группой, a R¹, R², R³ и Ar такие, как определено в п.1, или представляют собой их защищенные производные, и возможно затем превращение соединения формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором проводят следующую реакцию:

реакцию соединения формулы (11) или (13)

с образованием Ar путем синтеза первичного кольца;

где L является уходящей группой, a R¹, R², R³ и Ar такие, как определено выше, или представляют собой их защищенные производные, и возможно затем превращение соединения формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

TK4A – Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях “Изобретения (заявки и патенты)” и “Изобретения. Полезные модели”

Напечатано: (57) 10. …6-[(1,3-диметил-1Н-5-пиразолил)метил]-5-[[(45)-…

Следует читать: (57) 10. …6-[(1,3-диметил-1Н-5-пиразолил)метил]-5-[[(4S)-…

Номер и год публикации бюллетеня: 23-2008

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 10.12.2008 БИ: 34/2008

TK4A – Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях “Изобретения (заявки и патенты)” и “Изобретения. Полезные модели”

Напечатано: 6-[3,5-диметил-4-изотиозолил)метил]-5-[[(48)-…

Следует читать: 6-[3,5-диметил-4-изотиозолил)метил]-5-[[(4S)-…

Номер и год публикации бюллетеня: 23-2008

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 10.12.2008 БИ: 34/2008

TK4A – Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях “Изобретения (заявки и патенты)” и “Изобретения. Полезные модели”

Напечатано: 16. …взаимодействие соединения (II):

Следует читать: 16. …взаимодействие соединения (11):

Номер и год публикации бюллетеня: 23-2008

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 10.12.2008 БИ: 34/2008