Патент на изобретение №2331646

(54) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к тиенопиридазинонам формулы

где R¹ представляет собой С_1-6алкил, или С_3-6циклоалкил, R² представляет собой С_1-6алкил; R³ представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С_1-4алкила; Q представляет собой CR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ – водород, и R⁴ представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Описаны также способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии, в частности в модулировании аутоиммунного заболевания. 5 н. и 7 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил;

R² представляет собой С_1-6алкил;

R³ представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С_1-4алкила;

Q представляет собой CR⁵R⁶, где R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена группами в количестве до 3, независимо выбранными из С_1-4алкила или 5-6-членной ароматической кольцевой системы, в которой вплоть до 2 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из серы и азота;

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, где R² представляет собой метил.

3. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, возможно замещенное как определено в п.1.

4. Соединение по п.3, где R⁴ представляет собой группу подформулы (i)

где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из Н или C_1-6алкила, а R¹² выбран из Н, C_1-6алкила или 5-6-членной ароматической кольцевой системы, в которой вплоть до 2 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из серы и азота.

5. Соединение по п.4, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой метил.

6. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из:

2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-7-этил-3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

7-циклопропил-2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

7-циклопропил-2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-этил-3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-[[(4S)-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(2-метилпропил)-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-7-этил-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

7-циклопропил-2-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

3-[[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(2-метилпропил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(2-метилпропил)-2-[(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)метил]-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[[3,5-диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-7-этил-3-[[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[[3,5-диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-7-этил-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

7-этил-3-{[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил}-5-метил-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[[3,5-диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(1 -метилэтил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[[3,5-диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(1 -метилэтил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она,

2-[[3,5-диметил-1-(2-тиазолил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-3-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-5-метил-7-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она и их фармацевтически приемлемых солей.

7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в ингибировании пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови.

8. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-6 совместно с фармацевтическим носителем.

9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для производства лекарственного средства для осуществления иммуносупрессии.

10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения или снижения риска заболевания дыхательных путей.

11. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором

(а) для соединений формулы (I), где R³ представляет собой COG: соединение формулы (II):

где R¹, R², R⁴ и Q являются такими, как определено в формуле (I), или представляют собой их защищенные производные, и L является уходящей группой, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

где G является таким, как определено в формуле (I), в присутствии агента сочетания, и возможно после процесса (а) в любом порядке

удаляют любые защитные группы,

образуют фармацевтически приемлемую соль.

12. Способ по п.11, который дополнительно включает стадию замены группы формулы R³ или R⁴ в соединении формулы (I) другой группой R³ или R⁴ соответственно.