Патент на изобретение №2331642

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2331642

(13)

(51) МПК

C07D487/04 (2006.01)
A61K31/53 (2006.01)
A61P13/08 (2006.01)
A61P29/00 (2006.01)
A61P37/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 19.10.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2005104422/04, 18.07.2003

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

18.07.2003

(30) Конвенционный приоритет:

19.07.2002 US 60/397,256

(43) Дата публикации заявки: 10.08.2005

(46) Опубликовано: 20.08.2008

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 00/71129 А1, 30.11.2000. US 6191131 B1, 20.02.2001. RU 2127274 C1, 10.03.1999.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

21.02.2005

(86) Заявка PCT:

US 03/022826 (18.07.2003)

(87) Публикация PCT:

WO 2004/009784 (29.01.2004)

Адрес для переписки:

119034, Москва, Пречистенский пер., 14, стр. 1, 4-й этаж, Гоулингз Интернэшнл Инк., пат.пов. Ю.В.Дементьевой, рег.№ 560

(72) Автор(ы):

БХАЙД Раджив (US),
КАЙ Жен-Вей (US),
КИАН Лиганг (US),
БАРБОСА Стефани (US),
ЛОМБАРДО Луис (US),
РОБЛ Джеффри (US)

(73) Патентообладатель(и):

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(54) НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ

(57) Реферат:

Описываются новые пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины общей формулы I

где Z означает О или N при условии, что когда Z означает О, R⁴¹ отсутствует, а когда Z означает N, R⁴¹ означает водород; Y отсутствует; Х означает О, NHCO₂или отсутствует; R¹ и R⁶ означают водород; R³ означает низший алкил; R⁴²означает радикал формулы

где R⁴³ означает водород или фтор; R⁴⁴ означает метил или водород; R² означает водород или низший алкил, возможно одно- или многократно замещенный; если Х отсутствует, R² означает 1,3,4-оксадиазолил, замещенный галоидалкилом, при условии, что R² не может означать водород, если Х означает -NHCO₂-, конкретные представители данного ряда, фармацевтические композиции, их содержащие, способы лечения пролиферативных заболеваний и рака. 10 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины общей формулы I

где Z означает О или N, при условии, что когда Z означает О, R⁴¹отсутствует, а когда Z означает N, R⁴¹ означает водород;

Y отсутствует;

Х означает О, NHCO₂ или отсутствует;

R¹ и R⁶ означают водород;

R³ означает низший алкил;

R⁴² означает радикал формулы

где R⁴³ означает водород или фтор;

R⁴⁴ означает метил или водород;

R² означает водород или низший алкил, возможно одно- или многократно замещенный гидрокси, низшим алкокси, галоидом, амино, ди(низший)алкиламино, моно(низший) алкиламино, (низший) алкокси (низший) алкокси, циклопропилом, оксиранилом, метансульфонилом, метансульфонамидом, метилсульфанилом, метансульфинилом, диэтиловым эфиром фосфоновой кислоты, оксо, пирролидин-2-оном, пиперидинилом, 1,2,3- или 1,2,4-триазолилом, морфолино, имидазолилом, который сам может быть замещен низшим алкилом, 1,1-диоксотиоморфолино, пиридинилокси, тиазолилом, который сам может быть замещен низшим алкилом, ди(низший)алкиламиносульфониламино,

моно(низший)алкиламиносульфониламино, формамидной группой, низшим алканоилом, в свою очередь, замещенным амино или ди(низший)алкиламиногруппой; причем если Х отсутствует, R² означает 1,3,4-оксадиазолил, замещенный галоген (низшим) алкилом, при условии, что R² не может обозначать водород, если Х обозначает NHCO₂, их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х обозначает кислород; R² обозначает замещенный алкил и R⁴³ обозначает фтор.

3. Соединение, выбранное из группы, включающей

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол,

1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-(аминосульфонил)аминобутан-2-ол,

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-2-гидроксипропил}-метансульфонамид,

(2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-этанол,

N-{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-этил}-метансульфонамид,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-метансульфонилбутан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-метансульфонилбутан-2-ол,

5-Метил-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(2-пиперидин-4-илэтокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(3-пиридин-4-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

{1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илоксиметил]-3-метансульфонилпропил}-диметиламин, 71

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиламин,

{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтил}-метиламин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(морфолин-2-илметокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-диметиламинопропионовой кислоты,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-амино-4-метилпентановой кислоты,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-аминопропионовой кислоты,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-метансульфонилпропокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин и

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропил}-метансульфонамид.

4. Соединение, выбранное из группы, включающей